Efeito do cloridrato de oxibutinina na hiperatividade vesical conseqüente a cistite hemorrágica

Effects of oxybutynin in bladder hyperactivity caused by hemorrhagic cystitis

ARTIGO ORIGINAL

Efeito do cloridrato de oxibutinina na hiperatividade vesical conseqüente a cistite hemorrágica¹

Effects of oxybutynin in bladder hyperactivity caused by hemorrhagic cystitis

Mizuma, EK ^I; Takeshita, MS^II; Haylton Jorge Suaid^III; Antonio Carlos Pereira Martins^IV; Silvio Tucci Jr^V; Adaulto José Cologna^V; Gonçalves, MA^VI

^IAluno de Iniciação Científica do Depto de Cirurgia e Anatomia da FMRP-USP - CAPES

^IIAluno de Graduação do Curso de Medicina da FMRP-USP

^IIIProf. Associado do Depto de Cirurgia e Anatomia – Disciplina de Urologia da FMRP - USP

^IVProf. Titular do Depto de Cirurgia e Anatomia – Disciplina de Urologia da FMRP - USP

^VProf. Doutor do Depto de cirurgia e Anatomia – Disciplina de Urologia da FMRP - USP

^VIPós-Graduando do Depto de Cirurgia e Anatomia da FMRP - USP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A oxibutinina atua como agente anticolinérgico que tem ação anti-muscarínica e, principalmente, ação antiespasmódica na musculatura lisa vesical. Assim, ela causa aumento da capacidade vesical e diminui a frequência miccional e bloqueia o estímulo inicial da micção. OBJETIVO: Verificar se a oxibutinina atua sobre a hiperatividade vesical causada pela cistite hemorrágica, dependente do óxido nítrico.

MÉTODOS: Foram estudados dois grupos de animais. O controle com 5 ratas e o experimental com 10 ratas, cujos pesos variaram entre 200g a 250g. A cistite hemorrágica foi provocada pela injeção intraperitoneal de ciclofosfamida 200mg/kg, na véspera do experimento. Após 24 horas, as ratas foram anestesiadas com uretana 1,25mg/kg. A seguir, foi feita cistostomia com cateter P-50. Esse cateter foi conectado em Y a uma bomba de infusão contínua com fluxo de água de 0,3ml/min e a um polígrafo para o registro da cistometria. O registro cistométrico foi feito com a velocidade do papel de 0,05cm/seg, com sensibilidade de 20 e calibração para um curso de 60mm para uma pressão de 100mmHg. Os parâmetros estudados foram: freqüência de contração (Fc), intensidade das contrações (Ic), tempo de enchimento vesical (Te), tempo de contração vesical (Tc) e capacidade vesical (Cv), que foi determinado pelo Te x Fluxo. Esses parâmetros foram determinados por suas médias durante o período de observação de 10 min. Após o registro, foi infundido por gavagem 71 mg/kg de cloridato de oxibutinina. Uma hora depois foi feita nova cistometria. A análise estatística foi feita pelo método de Kruskal-Wallis que comparou os valores do grupo controle com o experimental. O p foi considerado significante quando menor que 0,05.

RESULTADOS: A comparação entre os dois grupos dos parâmetros estudados antes da infusão do cloridrato de oxibutinina mostrou: Fc – p=0,007; Ic – p=0,0002; Te – p=0,768; Tc – p=0,492; Cv – p=0,056 A comparação dos parâmetros estudados depois da droga mostrou: Fc – p= 0,055; Ic – p=0,0002; Te – p=0,957; Tc – p=0,181; Cv – p=0,206.

CONCLUSÕES: O cloridrato de oxibutinina nesse modelo experimental atuou de forma a alterar somente a freqüência das miccções, controlando a hiperatividade e não promovendo alterações nos demais parâmetros estudados.

Descritores: Cistite. Polaquiúria. Oxibutinina. Ciclofosfamida

ABSTRACT

BACKGROUND: The oxybutynin is an anticholinergic agent that binds to muscarinic receptors of bladder muscle promoting an antispasmodic effect. As a consequence there is an increase in bladder capacity, reduction in frequency and a blockade in the initial stimuli of miction.

OBJECTIVE: To verify the action of oxybutynin on bladder overactivity due to hemorrhagic cystitis.

METHODS: Hemorrhagic cystitis was provoked through an intraperitoneal injection of 200mg/kg of cyclophosphamide in 10 female rats, weighting 200-250g, 24h before the experiment. The control group of 5 female rats received an intraperitoneal injection of 0.5ml of saline. In the experiment the animals were anesthetized with 1.25mg/kg of urethane followed by a cystostomy with a P-50 catheter connected in Y to an infusion pump (rate of infusion – 0.3ml/min) and to a polygraph to register bladder pressure. The parameters studied were: frequency of bladder contraction (Fc), contraction intensity (Ci), time of bladder filling (Tf) and contraction (Tc), and vesical capacity (Vc) (Tf x flow). We determined the mean value for each parameter following of 10min of observation. After these determinations all rats received 71mg/kg of oxybutynin chloride through nasogastric tubing and 1h afterward the measures were repeated. The data were compared with the Kruskal-Wallis test considering significant a p<0.05.

RESULTS: A comparison both groups (control versus experimental) before the use of oxybutynin showed the following values of p: Fc – 0.007; Ci – 0.0002; Tf – 0.768; Tc – 0.492; Vc – 0.055. After the use of oxybutynin the corresponding values were: Fc – p=0.055; Ci – p=0.0002; Tf – 0.957; Tc – p=0.181; Vc – p=0.206.

CONCLUSION: The oxybutynin chloride was able to control bladder overactivity expressed by a significant reduction in frequency, but no changes in other parameters.

Key words: Cystitis, frequency. Oxybutynin. Cyclophosphamide.

INTRODUÇÃO

Os antagonistas muscarínicos são considerados agentes parassimpatolíticos por reduzirem ou abolirem seletivamente os efeitos da estimulação parassimpática. A forma de ação dos antagonistas é por competição com a acetilcolina nos receptores muscarínicos. O Cloridrato de Oxibutinina atua como agente anticolinérgico e é uma amina terciária que tem ação anti-muscarínica e, principalmente, ação antiespasmódica na musculatura lisa vesical. Não se sabe especificamente em qual receptor muscarínico ela age. Entretanto, acredita-se que tenha maior afinidade pelos receptores M3¹. No músculo detrusor os receptores parassimpáticos presentes são do tipo M2-M3, embora a mioria sejja M2^1,2. Assim, o cloridrato de oxibutinina atua de forma a aumentar a capacidade vesical, diminuir a frequência miccional e atrasar o estímulo inicial da micção. A indicação de uso é para os pacientes com hiperratividade vesical de origem motora ou sensorial, como também na hiperatividade vesical hiperreflexa, cujo objetivo é promover o bloqueio do detrusor e consequentemente tratar a urgência miccional, bem como a incontinência urinária de urgência miccional³.

OBJETIVO

Verificar a atuação do cloridrato de oxibutinina sobre a hiperatividade vesical causada pela cistite hemorrágica dependente do óxido nítrico.

MÉTODOS

1 ) ANIMAIS

Foram utilizadas 16 ratas Wistar com peso aproximado de 200 g, que foram divididas em 2 grupos.

– Grupo I (GI controle): constituído por 6 ratas normais, que receberam 2,5 ml de NaCl a 0,9% (mesmo volume de ciclofosfamida administrada no grupo experimental) por via intra-peritoneal. Depois da cistometria controle, injetou-se, via orogástrica, aproximadamente, 1,0 ml de solução salina a 0,9% (mesmo volume do cloridrato de oxibutinina).

– Grupo II (GII): 10 ratas receberam o cloridrato de oxibutinina na concentração de 71microgr/kg diluídos em 1,0 ml de solução fisiológica através de sonda orogástrica.

2) INDUÇÃO DA CISTITE HEMORRÁGICA

Ratas normais receberam uma injeção intraperitoneal de ciclofosfamida numa dose de 200 mg/kg diluída em soro fisiológico na concentração de 20 mg/ml que foi dada 24h antes da determinação da função vesical⁴.

3) ANESTESIA

As ratas foram anestesiadas com uretana na dosagem de 1,250 mg por kilo de peso, via intraperitonial.

4) CIRURGIA

Cistostomia: Inicialmente foi feita tricotomia abdominal. Depois a laparotomia com exposição, reparo e abertura do fundo vesical, local onde se introduziu e fixou um cateter de polietileno PE-50. Esse cateter foi exteriorizado por contra abertura na região dorso lateral direita onde também foi fixado. Serviu para se fazer as medidas das pressões vesicais.

5) REGISTRO DAS PRESSÕES VESICAIS

O sistema para se fazer o registro das pressões veisicais foi composto por uma bomba de infusão continua regulada para um fluxo de 0,3 ml/minuto, conectada em Y ao cateter de cistostomia e a um polígrafo Narco-Biosystem. Determinou-se assim, o comportamento vesical durante 10 minutos, registrando-se o ciclo miccional de enchimento e esvaziamento vesical⁵. Os registros foram feitos após a cistostomia e uma hora após a infusão gátrica do cloridrato de oxibutinina.

6 ) ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os resultados dos parâmetros estudados nos registros miccionais das 16 ratas nos dois períodos estudados foram analisados e comparados através do método de Wilcoxon dentro do mesmo grupo e de Kruskal-Wallis entre os dois grupos. Considerou-se significante a relação para p<0,05.

RESULTADOS

1. Avaliação estatística (Wilcoxon) das cistometrias de cada grupo

2. Análise estatística comparando os 2 grupos (Kruskal-Wallis).

DISCUSSÃO

Na tabela 1 estão agrupadas as médias dos valores dos parâmetros estudados nas cistometrias de 6 ratas do grupo controle, bem como o desvio padrão, o valor de "p" e o nível de significância do teste de Wilcoxon, que não identificou diferenças estatísticas na comparação dos resultados antes e após a infusão gástrica de solução salina a 0,9%.

A avaliação cistométrica do grupo experimental (GII), com uso do cloridrato de oxibutinina, em 10 ratas com cistite hemorrágica estão agrupadas na tabela 2. Observa-se que o teste de Wilcoxon identificou diferenças muito significantes em 2 parâmetros, significantes em 1, e sem alterações significantes em 2 parâmetros.

A cistite provocada pela injeção de ciclofosfamida alterou no grupo experimental a Fc e Ic, não alterando os demais parâmetros quando comparamos com o Grupo Controle (tabela 3). Portanto, ao analisar o resultado após a administração do cloridrato de oxibutinina (tabela 4), percebemos que a droga atuou de forma a alterar a freqüência de micções, não promovendo alterações nos demais parâmetros estudados.

CONCLUSÕES

O cloridrato de oxibutinina atuou de forma a diminuir a hiperatividade vesical, aumentar a capacidade vesical e aumentar o tempo de enchimento vesical.

Houve diminuição acentuada da força de contração do músculo detrusor em relação ao controle normal.

• 1. Yamanishi T; Chapple CR; Chess-Willians R: With muscarinic receptor is important in the bladder? World J Urol 2001; 19(5):299-306.
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• 3. O'Leary,M; Erickson, JR;Smith, CP; McDermott, C; Horton, J; Chancellor, MB. Effect of controlled-release oxybutynin in neurogenic bladder function in spinal cord injury. J Spinal Cord Med 2003; 26(2): 159-62.
• 4. Souza-Filho, MB; Lima, MV; Pompeu, MM; Balljo, G; Cunha, FQ; Ribeiro, RA. Involvemente of nitric oxide in the pathogenesis of cyclophosphamide-cuced hemorragic cystitis. Am J Pathol 1997; 150: 1247-56.
• 5. Suaid, HJ; Martins, ACP; Nina-Rocha, J; Cologna, AJ; Tucci Jr, S. Comparação da função uretral após cistectomia simples em ratas e cistoprostatectomia em ratos. Acta Cir Bras 1998; 13: 25.

Endereço para correspondência

Haylton Jorge Suaid

Hospital das Clínicas – Departamento de Cirurgia

Av. Bandeirantes, 3900 – 9º Andar

Ribeirão Preto

CEP: 14048-900

1

. Trabalho realizado no setor de Cirurgia Experimental do Departamento de Cirurgia e Anatomia - HCFMRP-USP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Abr 2004
• Data do Fascículo
  2003