Como a dexmedetomidina e a clonidina devem ser prescritas no ambiente de terapia intensiva?

RESUMO

O manejo cardíaco, ventilatório e renal no ambiente de terapia intensiva tem melhorado nas últimas décadas. Cognição e sedação representam dois dos últimos desafios a vencer. Como a sedação convencional não é ideal, e a sedação evocada por agonistas adrenérgicos alfa-2 (sedação “cooperativa” com dexmedetomidina, clonidina ou guanfacina) representa uma alternativa valiosa, este artigo abrange três tópicos práticos para os quais há lacunas na medicina baseada em evidência. O primeiro deles é a mudança de sedação convencional para sedação cooperativa (“mudança”): a resposta curta consiste em retirada abrupta de sedação convencional, implantação imediata de infusão de um agonista alfa-2 e uso de “sedação de resgate” (bolos de midazolam) ou “sedação agressiva” (haloperidol em bolos) para estabilizar a sedação cooperativa. O segundo tópico é a mudança de sedação convencional para sedação cooperativa em pacientes instáveis (por exemplo: delirium tremens refratário, choque séptico, síndrome do desconforto respiratório agudo etc.), pois, para evitar a hipotensão e a bradicardia provocadas por desativadores simpáticos, a resposta curta é manter o volume sistólico por administração de volume, vasopressores e inotrópicos. Por fim, para evitar essas mudanças e dificuldades associadas, os agonistas alfa-2 podem ser sedativos de primeira linha. A resposta curta é administrar agonistas alfa-2 lentamente desde a admissão ou intubação endotraqueal, até estabilização da sedação cooperativa. Dessa forma, conclui-se que os agonistas alfa-2 são, ao mesmo tempo, agentes desativadores simpáticos e sedativos, bem como a desativação simpática implica na manutenção do volume sistólico e na avaliação persistente da volemia. A medicina baseada em evidência deve documentar esta proposta.

Descritores: Cuidados críticos; Sedação; Anestesia geral; Agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2; Clonidina; Dexmedetomidina; Guanfacina

ABSTRACT

Cardiac, ventilatory and kidney management in the critical care setting has been optimized over the past decades. Cognition and sedation represent one of the last remaning challenges. As conventional sedation is suboptimal and as the sedation evoked by alpha-2 adrenergic agonists (“cooperative” sedation with dexmedetomidine, clonidine or guanfacine) represents a valuable alternative, this manuscript covers three practical topics for which evidence-based medicine is lacking: a) Switching from conventional to cooperative sedation (“switching”): the short answer is the abrupt withdrawal of conventional sedation, immediate implementation of alpha-2 agonist infusion and the use of “rescue sedation” (midazolam bolus[es]) or “breakthrough sedation” (haloperidol bolus[es]) to stabilize cooperative sedation. b) Switching from conventional to cooperative sedation in unstable patients (e.g., refractory delirium tremens, septic shock, acute respiratory distress syndrome, etc.): to avoid hypotension and bradycardia evoked by sympathetic deactivation, the short answer is to maintain the stroke volume through volume loading, vasopressors and inotropes. c) To avoid these switches and associated difficulties, alpha-2 agonists may be considered first-line sedatives. The short answer is to administer alpha-2 agonists slowly from admission or endotracheal intubation up to stabilized cooperative sedation. The “take home” message is as follows: a) alpha-2 agonists are jointly sympathetic deactivators and sedative agents; b) sympathetic deactivation implies maintaining the stroke volume and iterative assessment of volemia. Evidence-based medicine should document our propositions.

Keywords: Critical care; Sedation; General anesthesia; Alpha-2 adrenergic agonists; Clonidine; Dexmedetomidine; Guanfacine

INTRODUÇÃO

O manejo circulatório, ventilatório, renal e metabólico tem progredido nas últimas décadas, mas, no que se refere à cognição e à sedação, ainda há um longo caminho. Nesse intervalo, ocorreram várias mudanças: de nenhuma sedação até anestesia geral (AG)/sedação convencional profunda,(¹) sedação interrompida e volta(²) para sedação mínima.(³) É possível uma sedação mínima, dadas a tranquilização repetida pela enfermagem e uma provisão para sedação mais profunda.(³,⁴)

Agonistas adrenérgicos alfa-2 (“agonistas alfa-2”: clonidina, dexmedetomidina e guanfacina) evocam sedação “cooperativa” e despertável#(⁵-⁷) e oferecem uma alternativa entre a AG e nenhuma sedação. A sedação cooperativa reduz o componente afetivo-motivacional da dor (indiferença à dor, “analgognosia”)(⁸) e evoca indiferença ao ambiente (“ataraxia”) sem depressão respiratória.(⁹-¹¹) A mesma faixa posológica(¹²-¹⁴) de ativação parassimpática (ativação “vagal cardíaca”) e atenuação de uma atividade simpática cardíaca e vasomotora excessiva, observada na unidade de terapia intensiva (UTI), de volta ao nível basal (normalização para o basal: “desativação simpática”; supressão do fluxo excessivo de noradrenalina: “supressão de fluxo excessivo”). Dadas as desvantagens em pacientes hipovolêmicos, apenas nichos de indicação devem ser considerados (medicina “personalizada”), o que contradiz a abordagem do “tamanho único”. A circulação é uma preocupação importante. Em condições de insuficiência sistólica(¹⁵,¹⁶) ou diastólica,(¹⁷) ou edema pulmonar cardiogênico e baixa fração de ejeção ventricular esquerda (VE),(¹⁸) a desativação simpática de vasos de capacitância (veias) e resistência (artérias)(¹⁹,²⁰) é benéfica. O retorno venoso é reduzido, e a ejeção melhora. No cenário de hipovolemia, agonistas alfa-2 reduzem ainda mais o retorno venoso (Figura 1(²¹)) e o volume sistólico (VS), piorando o desequilíbrio circulatório (bradicardia e hipotensão, até parada cardíaca).

Os benefícios incluem melhoras cognitivas(⁶,²²-²⁵) ou do sono,(²⁶) da respiração espontânea,(⁹,¹¹,²⁷) da circulação,(¹⁵,²⁸) da função renal(²⁹,³⁰) e da ação anti-inflamatória,$(³¹-³⁵) além de um encurtamento da permanência na UTI.(³⁶) Há melhora dos desfechos,(³⁷-⁴⁵) embora a qualidade dos dados sugira aguardar por melhor evidência.

Como os agonistas alfa-2 interferem no sistema nervoso autônomo e a cognição (propofol etc.), surgem problemas: como mudar de uma sedação convencional para agonistas alfa-2 (“mudança”), por exemplo, em pacientes agitados ou instáveis, com delirium tremens (DT) refratário, desconforto circulatório/ventilatório etc.; e como podem ser prescritos agonistas alfa-2 quando da admissão? Este artigo aborda os sistemas parassimpático e simpático, circulação e ventilação.

A medicina baseada em evidência tem escassez de dados com relação à prescrição de agonistas alfa-2. Deve ser reunido um grupo equilibrado de pessoas com abordagem rigorosa para o desenvolvimento de diretrizes de consenso, o que está além do alcance deste grupo de profissionais leigos. Apesar dos vieses, este artigo foi preparado para ajudar os médicos que não têm familiaridade com agonistas alfa-2. Presumivelmente, nunca será estabelecida uma diretriz formal e detalhada com relação a DT refratário, desconforto cardioventilatório etc. A literatura foi revisada (termos de busca no PubMed®: “alpha-2 agonist”, “cooperative sedation”, “critical care”, “clonidine”, dexmedetomidine” e “guanfacine”). Esta experiência clínica, que engloba o período de 1980 a 2020 em diversos países (Estados Unidos, Québec, Bélgica e França), é resumida na tabela 1. Antes, foram delineadas questões fisiológicas, farmacológicas e clínicas.(⁴⁶-⁴⁸)

Figura 1
Relação entre atividade da musculatura lisa e frequência do estímulo nervoso simpático nos vasos de capacitância e resistência: a curva de frequência-resposta é deduzida para resistência (linha interrompida) e capacitância (linha contínua) em músculos da pele de gato.

MUDANÇA DE SEDAÇÃO CONVENCIONAL PARA SEDAÇÃO COOPERATIVA

A sedação convencional combina benzodiazepínicos ou agentes de AG de curta duração com analgésicos opioides. Os relaxantes musculares são usados predominantemente em condições de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), traumatismo craniencefálico(⁴⁹) etc. Contudo, observa-se o surgimento de delirium após sedação profunda. Entretanto, este delirium é relacionado à própria doença, ao ambiente da UTI, ou à sedação convencional? Mais ainda, a sedação profunda, próxima de AG,(¹) é utilizada na prática clínica para SDRA ou aumento da pressão intracraniana(⁴⁹) sem evidências.(⁵⁰) Na verdade, ocorre redução da mortalidade com o uso de ventilação mecânica controlada (VMC), paralisação e posição pronada.(⁵¹,⁵²) No entanto, não há uma comparação entre sedação profunda + VMC + paralisação com ventilação espontânea adequada.(⁵⁰,⁵³-⁵⁶). Logo, esses avanços(⁵¹,⁵²) ficam aquém, em termos de metodologia, considerando a ausência de um grupo controle sob respiração espontânea adequada(⁵⁰) e a tendência a abreviar(⁵⁷,⁵⁸) a AG + VMC + paralisação. Uma prática estabelecida(⁵¹,⁵²) desprovida de evidência forte(⁵⁰) enfrenta uma prática não ortodoxa(⁵⁹,⁶⁰) ou uma prova de conceito recente.(⁵³,⁶¹)

Tabela 1
Como prescrever agonistas alfa-2 em terapia intensiva

A: Mudança de sedação convencional para sedação cooperativa
Indicações	Não usar abordagem tamanho único: apenas indicações positivas (efeitos cognitivos, ventilatórios, circulatórios, renais, metabólicos, ausência de imunoparalisia inata etc.)
Contraindicações	Síndrome do seio sinusal, bradicardia espontânea ou induzida por fármacos, bloqueio AV II/III, hipovolemia descompensada, insuficiência hepática (considerar clonidina), insuficiência renal (considerar dexmedetomidina, a menos que haja terapia de substituição renal em curso ou considerada)
Seleção de fármacos	A dexmedetomidina é mais fácil de utilizar (meia-vida mais curta); a clonidina é mais fácil de usar por via oral em pacientes não intubados com delirium tremens; transição de agonistas alfa-2 com clonidina ou guanfacina por via oral
	Nunca utilizar agonista alfa-2 em bolo: colocar um aviso “não administrar bolo no equipo de infusão do agonista alfa-2”(65)
1 Paciente estável
Mudança de sedação convencional para cooperativa	Retirada abrupta de sedação convencional imediatamente seguida por infusão por via intravenosa de agonista alfa-2 (dexmedetomidina 1,5μg.kg-1.h-1 ou clonidina 2μg.kg-1.h-1 e, então, titulação até o efeito): aguardar 1 - 3 horas (dexmedetomidina) a 2 - 6 horas (clonidina) até alcançar o estado-estável de sedação cooperativa
Sedação de resgate	Sugere-se que a administração de alta dose de agonista alfa-2 alcance o estado-estável de sedação cooperativa o mais cedo possível com mínimo uso de sedação de resgate. Contudo, a dose de agonista alfa-2 tem de ser diminuída para obter um efeito (-2 < RASS < 0) o mais cedo possível
	Sedação de resgate ao alcance da mão em pacientes jovens combativos: bolo de midazolam 3 - 5mg (escolher a dose mais baixa; apenas bolo) para repetir a cada 5 - 15 minutos se necessário, até atingir o estado-estável de sedação cooperativa
	Titular dexmedetomidina/clonidina até o efeito:-2 < RASS < 0; terapia de suporte: fisioterapia precoce, preservação do ciclo sono-vigília etc.
	Antes de atividades da enfermagem, se necessário considerar um bolo de midazolam 3mg com tranquilização
2 Paciente instável
Delirium tremens refratário
Objetivo	Terapia de suporte como usual (hidratação, potássio, magnésio, vitaminas etc.)
	Sedação mais profunda transitória (RASS =-3) durante cessação de agitação com agonistas alfa-2 combinados se necessário com neurolépticos
	Então: paciente tranquilo (-2 < RASS < 0), sem movimentos bruscos, agitação, alucinação, tremor fino por > 24 horas; tão logo cessem por > 24 horas agitação, alucinação, tremor, considerar diminuir o tratamento farmacológicos nas próximas 48 - 96 horas
Seleção de fármacos	Agonista alfa-2 ± neurolépticos (se necessário muito raramente: ± benzodiazepínico em baixa dose: midazolam 0,5 - 1mg.h-1 ± baclofeno)
	Descontinuar o uso de benzodiazepínicos, analgésicos opioides etc. imediatamente quando da admissão; utilizar benzodiazepínicos ou analgésicos opioides apenas como sedação ou analgesia de resgate
	Paciente não intubado: clonidina p.o. 300 - 600μg em pequena quantidade de água a cada 4 horas e, então, a cada 6 horas, depois a cada 8 horas etc. até 2 - 3μg.kg-1.h-1 por 72 - 96 horas
	Paciente intubado:
	Cuidar iterativamente da volemia
	Dexmedetomidina 1,5μg.kg-1.h-1 ou clonidina 2μg.kg-1.h-1
	Colocar uma etiqueta “não fazer bolo” no equipo de infusão(65)
	Quando agonistas alfa-2 não são suficientes para levar a-2 < RASS < 0 com ausência de movimentos bruscos, agitação ou tremor, suplementar com neurolépticos
	a) Alucinações: bolo de haloperidol 5 - 10 mgx4 ou 50mg/48mL/24 horas: 2mg.h-1 a ser reduzido logo que RASS <-2
	Nota: considerar a dose máxima de haloperidol: 30mg.d-1;(93) alguns autores utilizam doses significantemente mais altas
	b) Agitação: loxapina 100mgx4 por tubo nasogástrico a ser diminuído para 75mgx4, então 50mgx4 etc., e cessado logo que possível
	Administrar neurolépticos como fármaco de primeira linha (por exemplo haloperidol 5mg por via intravenosa ou loxapina 100mg por tubo nasogástrico) para evitar agitação abrupta quando da retirada de sedação convencional e antes de obter o estado-estável de sedação cooperativa: suprimir neurolépticos para tornar o tratamento o mais simples possível logo que for possível
	Nota: monitorar o QT durante a administração de neurolépticos
Extubação traqueal	Os agonistas alfa-2 não suprimem os reflexos das vias aéreas: (a) avaliar a condição clínica (ventilação, circulação, infecção, inflamação etc.); (b) primeiro diminuir os neurolépticos; (c) titular os agonistas alfa-2 até-2 < RASS < 0, então extubar sob administração contínua de agonistas alfa-2 para mante r-2 < RASS < 0
Retirada gradual de agonistas alfa-2	Abstinência de agonista alfa-2 é de ocorrência rara: contudo, reduzir gradualmente o agonista alfa-2 por via intravenosa ou p.o. em 48 - 96 horas; clonidina p.o. ou guanfacina p.o. são úteis para isso
Alta da UTI	Não dar alta ao paciente muito cedo para a enfermaria (alucinações ou tremor podem ser suprimidas por > 24 horas): os agonistas alfa-2 são geralmente retirados na enfermaria, com reintrodução de benzodiazepínicos, levando à readmissão à UTI
Choque/desconforto circulatório
Lidar persistentemente com hipovolemia	Elevação passiva das pernas iterativa (Figura 1)(121) e ecocardiografia (colapsibilidade da veia cava etc.) para permitir a ausência de aumento da pressão sistêmica ou do débito cardíaco após carga hídrica (por exemplo: cristaloides em bolo de 1.000mL/70kg)
	Carga de volume (bolo de 1.000mL/70kg) enquanto perdurar a hipovolemia (uma resposta pressórica melhor ou melhora do débito cardíaco em resposta à elevação passiva das pernas não necessariamente significa que o paciente está hipovolêmico; Figura 1).(122) Os pulmões devem ser mantidos secos
	Objetivo: manutenção do volume sistólico,(109) diurese, supressão de livedo, normalização do tempo de reenchimento capilar, lactato, gap de CO2 e SsvcO2
	"Começar lento, seguir devagar ": dexmedetomidina 0,125μg.kg-1.h-1 por 1 hora, então incrementos de 0,125 a 0,375μg.kg-1.h-1 por hora até 1,5μg.kg-1.h-1, segundo uso iterativo de elevação passiva das pernas, ecocardiografia e resposta circulatória; sedação de resgate apenas em caso de agitação
	Ou clonidina 0,125μg.kg-1.h-1 por 1 hora, então incrementos de 0,125 a 0,375μg.kg-1.h-1 por hora, até 2μg.kg-1.h-1, segundo uso iterativo de elevação passiva das pernas, ecocardiografia e resposta circulatória; sedação de resgate em caso de agitação
	Vasopressores e inotrópicos segundo as usuais indicações clínicas e ecocardiográficas; não se observa aumento na necessidade de vasopressores ou inotrópicos exceto em caso de hipovolemia ou insuficiência ventricular não tratadas antes e durante o início da sedação cooperativa
	Antiarrítmicos (amiodarona, verapamil, betabloqueadores etc.) utilizados conforme indicado se a doses e velocidade de administração forem reduzidas em 50-75%
Desconforto ventilatório sem distúrbio circulatório
	Cessar abruptamente a sedação convencional; caso necessário, sedação de resgate disponível imediatamente para manter-2 < RASS < 0
	Cuidar de todas as causas de taquipneia/hiperpneia: controle da febre, agitação, inflamação, água pulmonar, acidose sistêmica, microcirculação comprometida, hipercapnia e hipoxemia
	Cuidar insistentemente da volemia e da função circulatória: ver desconforto circulatório
	Dexmedetomidina 1,5μg.kg-1.h-1 ou clonidina 2μg.kg-1.h-1 então titulada até-2 < RASS < 0
Desconforto cardioventilatório agudo
	Além do objetivo do aviso destinado aos membros juniores da equipe: estabilizar antes a circulação ou a ventilação, dependendo da condição clínica, e, a seguir, mudar de sedação convencional para cooperativa de forma discriminada: “começar lento, seguir devagar”, de forma claramente cautelosa
Antinocicepção
	Após atingir o estado-estável de sedação cooperativa, avaliar a dor: Escala Visual Analógica (pacientes não intubados) ou Escala Comportamental de Dor (pacientes intubados); pacientes clínicos precisam de pouca antinocicepção; pacientes cirúrgicos precisam de mais antinocicepção
Analgesia não opioide	Como os agonistas alfa-2 proporcionam analgognosia e analgesia sem depressão respiratória, o uso de opioides com um efeito depressor respiratório parece ser contraproducente
	a) Quetamina 50 - 100mg.dia-1, tramadol 400mg.dia-1, nefopam 100mg.dia-1/48mL: 2mL.h-1. Essas doses devem ser reduzidas em 50 - 75% após 1 - 3 dias de impregnação completa com um agonista alfa-2
	Nota: em pacientes idosos, administrar nefopam 20mg/dia por 1 - 2 dias, e, então, se necessário, aumentar a dose de nefopam até 100mg se não ocorrerem efeitos colaterais cognitivos; atenção a possível retenção urinária, se não for realizada cateterização com Foley
	Nota: tramadol é um analgésico opiode fraco que atua nos receptores μ e é contraindicado na presença de insuficiência renal aguda
	Evitar totalmente analgésicos opioides ou cessar cedo a administração de tramadol-nefopam em pacientes idosos, considerar
	b) Amitriptilina (Laroxyl®) 25mg por via intravenosa x 4 ou lidocaína 0,5mg/kg/hora (dose de ataque: 1mg. kg-1.h-1) ou quetamina (0,25mg kg-1.h-1) infusão
	c) Ou pregabalina (Lyrica®) 150 - 600mg/dia: começar com 25mg x 2 por n/g (Dia 0), então 50 x 2 (Dia 2), 75 x 2 (Dia 3) etc.; em caso de pancreatite ou neuromiopatia da UTI, considerar 150 x 2 até uma dose diária total de 600mg
	c) Gabapentina (Neurontin® 100 - 900mg/dia) ou carbamazepina (Tegretol® 200 - 400mg/dia)
Opioides de resgate	Apenas se necessário, após avaliação da dor, analgésicos opioides de resgate introduzidos parcimoniosamente com alvo de ventilação espontânea precoce, mobilidade intestinal e ausência de hiperalgesia
B: Sedação cooperativa de novo
Indicações	Evitar abordagem tamanho único: apenas indicações positivas (efeitos cognitivos, ventilatórios, circulatórios, renais, metabólicos; ausência de imunoparalisia inata etc.)
Contraindicações	Síndrome do seio sinusal, bradicardia (espontânea ou induzida por medicamentos), bloqueio AV II/III, hipovolemia não compensada, insuficiência hepática (considerar clonidina), insuficiência renal (considerar dexmedetomidina a menos que haja terapia de substituição renal em curso ou considerada)
Seleção de fármacos	Dexmedetomidina é mais fácil de usar (meia-vida mais curta); clonidina é mais fácil de usar quando a via oral é possível (pacientes com delirium tremens não intubados); transição de agonista alfa-2 por via intravenosa com clonidina ou guanfacina para sem tratamento
	Colocar um aviso “não fazer bolo” no equipo de infusão: nunca usar bolo de agonista alfa-2
Desconforto circulatório
	Cuidar insistentemente da volemia e circulação: A
	Começar lento e seguir devagar na administração de agonista alfa-2: A
	Ter sedação de resgate e intensa imediatamente disponível: A
	Cuidar da volemia antes da anestesia geral, intubação traqueal e ventilação com pressão positiva + PEEP: considerar volume (1.000mL/70kg)(163)
	Considerar fluxo muito alto de oxigênio ou ventilação não invasiva: oxigenação e supressão do trabalho respiratório (lesão pulmonar autoinflingida pelo paciente) antes de intubação
	Dexmedetomidina 1.5μg.kg-1.h-1 ou clonidina 2μg.kg-1.h-1 então titulado até-2 < RASS < 0, imediatamente após ventilação não invasiva ou ventilação invasiva
Antinocicepção
	Avaliar a dor: Escala Visual Analógica em paciente não intubado ou escala comportamental de dor em paciente intubado
	Fármacos: prioridade para analgésicos não opioides; uso de analgésicos opioides apenas para resgate; tabela A

₂

Como a maior parte dos grupos utiliza sedação cooperativa após sedação convencional, isto é, quando o paciente está se recuperando e pronto para a extubação traqueal (“extubação”), a mudança de sedação convencional para cooperativa é analisada antes.

Contraindicações

A dexmedetomidina e a clonidina são inibidores simpáticos em voluntários saudáveis em repouso. Na UTI, considerando-se o aumento da atividade simpática, esses agentes levam a hiperatividade simpática de volta os níveis basais, ou seja, são desativadores simpáticos, com as seguintes contraindicações:

• - Hipovolemia.

• - Bradicardia (espontânea ou induzida por fármacos, por exemplo, bletabloqueadores),^& síndrome do nó sinusal e bloqueio atrioventricular II ou III sem marca-passo.

• - Insuficiência hepática (Child-Pugh C): a clonidina e a dexmedetomidina são, respectivamente, excretadas pelos rins e fígado. Mais ainda, a clonidina e a dexmedetomidina são úteis nos cenários de insuficiência hepática e renal, respectivamente. Porém, a clonidina pode ser administrada em situações de insuficiência renal se sob utilização de terapia de substituição renal (TSR), e a dexmedetomidina pode ser utilizada em condições de cirrose hepática.(⁶²)

Clonidina versus dexmedetomidina

A maior seletividade alfa-2/alfa-1 da dexmedetomidina não tem relevância clínica, mas é unicamente um achado in vitro.(⁶³) A dexmedetomidina está também disponível por via oral,(⁶⁴) o que torna sua utilização pela enfermagem mais fácil do que a da clonidina (Simonet e de Kock, comunicação pessoal). Contrastantemente, a clonidina por via oral permite administração oral conveniente (pacientes com DT não intubados), possibilitando a transição do agonista alfa-2 da administração endovenosa de dexmedetomidina para administração oral de clonidina, para evitar abstinência de agonista alfa-2. Em voluntários saudáveis, após administração de clonidina 300μg por via oral, a sedação é obtida dentro de 30 a 60 minutos.(⁵,¹²)

Mudança progressiva versus abrupta

Retirada abrupta: A retirada abrupta da sedação convencional para obter escala de agitação e sedação de Richmond (RASS - Richmond Agitation Sedation Scale) entre-2 e +1 ocorre imediatamente após iniciar a infusão de dexmedetomidina(²³) (0,8μg.kg-1.h-1; bolo de ataque de 1μg.kg-1 se necessário; faixa de infusão: 0,15 - 1,5μg.kg-1.h-1).(²²) Utiliza-se sedação de resgate para obter RASS-2 a +1(²³) utilizando infusão de fentanila, seguida por um bolo de propofol (25 - 50mg),(²²) ou midazolam (0,01 - 0,05mg.kg-1 por intervalos de 10 minutos até um total de 4mg/8 horas) e fentanila.(²³)

Mudança progressiva: A retirada da sedação convencional é estabelecida para ocorrer em 2 horas. Enquanto isso, a introdução da sedação cooperativa é implantada no mesmo período (dexmedetomidina: 0,4μg.kg-1.h-1, aumentando progressivamente até obter o efeito, conforme figura 2(⁶⁵); foi colocado um aviso “não aplicar em bolo” no injetor elétrico e no equipo de infusão).(⁶⁵) Foi relatado um “teto” de efeito com dexmedetomidina >1,5μg.kg-1.h-1.(⁷) A dose alta de clonidina é 2μg.kg-1.h-1;(⁶⁶) não há relato de teto de efeito. Durante a mudança, antes de obter o estado estável da sedação cooperativa, administra-se sedação de resgate em bolos de midazolam (1mg) ou propofol (25mg), repetidos conforme necessário.(⁶⁵) A mudança progressiva exige intensivistas experientes e enfermagem treinada em terapia intensiva.(⁶⁵) As desvantagens da mudança progressiva ou da administração combinada de dexmedetomidina e sedação convencional são:

1. Mudança progressiva e circulação: a administração simultânea de sedação convencional e cooperativa combina a desativação simpática provocada pelos agonistas alfa-2,(⁶⁷) a inibição simpática evocada pelo propofol(⁶⁸) e a ativação parassimpática evocada pelos opioides. Isso leva a uma baixa frequência cardíaca (FC), pressão arterial (PA) e baixo débito cardíaco (DC).(⁶⁹) Se o pacientes em uso de infusão de agonista alfa-2 se tornar agitado ou inquieto, pode receber inadequadamente um bolo adicional de propofol em alta dose (50 - 100mg), ou um bolo de clonidina/dexmedetomidina. Consequentemente, podem ocorrer bradicardia e hipotensão grave. Para evitar esses efeitos colaterais, utiliza-se a retirada abrupta, realizada unicamente durante o turno diurno, com início logo de manhã. A prescrição especifica o alvo (RAAS-2 a 0), a faixa posológica de dexmedetomidina (≤ 1,5μg.kg-1.h-1), o resgate versus sedação de rompimento (resgate: midazolam 3 - 5mg repetido a cada 5 - 10 minutos até obter RASS-2 a 0; sem propofol ou tiopentona, exceto em caso de agitação com agudização rápida e uma ordem expressa do intensivista junto ao leito; sedação de rompimento: bolo de haloperidol 5-10mg) e suplementação (neurolépticos: vide DT refratário).

2. Sedação cooperativa e convencional combinadas: foi delineado um efeito aditivo entre opioides e agonistas alfa-2, com bradicardia e DC reduzido.(⁶⁹) A administração de clonidina no pré- e pós-operatório de pacientes que receberam a mesma dose de AG convencional levou à bradicardia, hipotensão e parada cardíaca(⁷⁰) sem sequelas.(⁷¹) Na UTI, a dexmedetomidina (1 - 1,5µg.kg-1.h-1, até obter-2 < RASS < 1), não levou à modificação da mortalidade (SPICE III).(⁷²) Observaram-se mais bradicardia e hipotensão com a combinação de sedação cooperativa e convencional do que com a sedação convencional isoladamente.(⁷²) Contudo, a sedação profunda foi utilizada em cerca de 60% dos pacientes com sedação convencional (Dia 1), enquanto cerca de 75% dos pacientes tratados com dexmedetomidina receberam propofol, midazolam ou ambos.(⁷²,⁷³) Assim, qualquer diferença fica obscurecida, e este ensaio(⁷²) é inútil.(⁷³) É necessária uma análise post hoc comparando dexmedetomidina isoladamente com sedação convencional isoladamente(⁷³,⁷⁴) para reavaliar os desfechos e tornar útil essa grande série.(⁷²)

Figura 2
Repetida elevação passiva das pernas para lidar com a hipovolemia antes da administração de um agonista alfa-2 em pacientes com instabilidade circulatória.

Em resumo, mesclar sedação convencional com sedação cooperativa na sala cirúrgica(⁶⁹,⁷⁰,⁷⁵) ou na UTI(⁷²) leva a graves efeitos colaterais circulatórios.

Mudança no ambiente pré-operatório, intraoperatório e pós-operatório da administração de agonistas alfa-2

Podem ser consideradas duas situações:

1. Foi administrada anestesia intraoperatória sem opioides:(⁷⁶) o agonista alfa-2 é administrado até o efeito.

2. AG convencional intraoperatória foi administrada: foi dada pré-medicação com um agonista alfa-2(¹³) ou administração intraoperatória de um agonista alfa-2,(⁷⁶) se a administração intraoperatória de opioides e anestésicos gerais tiver sido reduzida em 50-75%,(¹³,⁷⁷-⁷⁹) de modo que a sedação cooperativa seja administrada ao se chegar à UTI, se for previsto um tempo de permanência na UTI maior que 2 dias. A dose do agonista alfa-2 (por exemplo: clonidina 900µg pré- e intraoperatoriamente para cirurgia aórtica,(⁸⁰) 4µg.kg-1/15 minutos durante a indução de anestesia para transplante de fígado(²⁸)) é, em geral, suficiente para cobrir o primeiro dia pós-operatório, com provisão de analgossedação sem opioides e nicardipina (0,5mg repetida se necessário). A tecnologia cuida do volume (índice de variabilidade do enchimento, elevação passiva dos membros inferiores e ecocardiografia) ou perfusão (monitoramento do segmento ST e oxigenação cerebral). Se, após ajuste do volume, a pressão de perfusão for uma preocupação, tratamento auxiliar (dose muito baixa de noradrenalina 0,01 - 0,03µg.kg-1.min-1,(⁸¹) meias de compressão e elevação de membros inferiores) é utilizado para contrabalançar a desativação simpática. Deve ser eliminado um efeito aditivo entre o alfa-2 agonista iniciando e o opioide.(⁶⁹) Se foi administrada AG, baixas doses de agonistas alfa-2 são introduzidas lentamente (por exemplo: dexmedetomidina 0,4 - 0,7µg.kg-1.h-1) até o efeito.

Titulação até o efeito

O nível-2 < RASS < 0 escolhido merece comentários.

1. Não usamos-2 < RASS < +1.(²³) Exige-se rigorosa ausência de inquietação sem qualquer movimento subido de membro regular ou repetido. Em nossa prática, um paciente apresentando rara ocorrência de movimentos súbitos dos membros pode ter agitação súbita, assumir a posição ereta e remover cateteres e acessos no meio da noite. Primeiro, para obter rigorosa inquietação, os agonistas alfa-2 são administrados até o teto de efeito(⁷) (dexmedetomidina: 1,5μg.kg-1.h-1 por ≥ 3 horas; clonidina: 2μg.kg-1.h-1 por ≥ 6 horas). Segundo, caso necessário, após esse intervalo, são administrados neurolépticos. Isso evita os efeitos colaterais cognitivos dos benzodiazepínicos (abaixo: DT refratário). Só se utiliza midazolam como sedação de resgate durante a mudança, por exemplo, para facilitar o trabalho da enfermagem.

2. Pacientes idosos parecem ser menos sensíveis à sedação causada pelos agonistas alfa-2 do que pacientes jovens, musculosos, combativos e viciados.(⁸²) De fato, o sono é induzido em indivíduos jovens por massagem carotídea,(⁸³) ou seja, possivelmente por ativação colinérgica. Em contraste, o envelhecimento e a perda de receptores colinérgicos do cérebro anterior são compatíveis com a redução dos efeitos sedativos em pacientes idosos. A sedação adequada em pacientes idosos demanda ou doses muito altas de agonistas alfa-2 (clonidina: 4μg.kg-1.h-1; dexmedetomidina: 2,5μg.kg-1.h-1) ou adição aos agonistas alfa-2 de neurolépticos em baixa dose (clonidina: 2μg.kg-1.h-1; dexmedetomidina: 1,5μg.kg-1.h-1).

Antinocicepção

Uma vez alcançado o estado estável de sedação cooperativa, é considerada antinocicepção. Pacientes com condições clínicas exigem pouca antinocicepção(⁷) apenas analgognosia(⁸) e ataraxia, abordados pelo agonista alfa-2. Em contraste, pacientes cirúrgicos apresentam maiores necessidades antinociceptivas.(⁷) Após avaliação do escore de dor pela Escala Visual Analógica (EVA) ou pela Escala Comportamental de Dor (BPS - Behavioral Pain Scale), opioides(²²,²³) (fentanila: 0,5 - 1μg.kg-1 a cada 15 minutos) ou analgésicos não opioides podem ser escolhidos. Contudo, os agonistas alfa-2 evocam analgognosia(⁸) e preservam a gênese respiratória.(⁹-¹¹) Analgésicos não opioides fornecem antinocicepção e preservam a respiração espontânea. Assim, nosso protocolo é o seguinte:

1. Nefopam (100mg.d-1), quetamina em baixa dose (50mg.d-1) e tramadol (opioide fraco: 400mg.d-1). Essas doses são reduzidas em 50 - 75% após 24 a 72 horas. Isso pode ser uma consequência do acúmulo ou da indiferença à dor evocadas pelo agonista alfa-2 após se atingir o estado estável de sedação cooperativa OU

2. ou lidocaína 0.5mg.kg-1.h-1 em infusão (dose de ataque: 1mg.kg-1.h-1) ou quetamina (0,25mgkg-1.h-1) em infusão ou gabapentina (Neurontin®, 100 - 900mg.dia-1 [d-1]) ou pregabalina (Lyrica®, 150 - 600mg.d-1) ou carbamazepina (Tegretol®, 200 - 400mg.d-1) ou amitriptilina (Laroxyl®, 12.5 - 25mg por via intravenosa, especialmente em condições de pós-operatório). Empregam-se opioides em baixa dose como analgésico de resgate, quando necessário.

Overdose de agonistas alfa-2

Nas condições ambulatoriais de cardiologia, doses muito altas de agonistas alfa-2 levam à hipertensão resistente (clonidina: 5.400 - 6.000µg.d-1).(⁸⁴,⁸⁵) Dexmedetomidina em alta dose (4µg.kg-1.h-1 por várias horas) leva à hipertensão e à baixa FC (60 - 70 batimentos por minuto em uma criança com 2 anos de idade) sem sequelas com diminuição da administração de dexmedetomidina.(⁸⁶) Uma overdose intencional ou acidental leva a mínimos efeitos colaterais: sedação, hipotensão e bradicardia, sem depressão respiratória.(⁸⁷-⁸⁹) Naloxona não reverte a sedação.(⁸⁹) Essa margem de segurança não deve nos permitir esquecer de considerar as contraindicações.

MUDANÇA EM PACIENTES INSTÁVEIS

Delirium tremens refratário

Agonistas alfa-2 têm sido bem utilizados em condições de DT refratário para suplementar a sedação convencional.(⁹⁰-⁹²) Recentemente,(⁹³) dexmedetomidina em baixa dose (0,7μg.kg-1.h-1) foi suplementada com sucesso com haloperidol em pacientes não intubados (objetivo: RASS = 0; dose máxima de haloperidol: 30mg.dia-1 [d-1]). A dexmedetomidina alcança cerca de 93% de níveis satisfatórios de sedação (haloperidol cerca de 60%) e diminui pela metade o tempo de permanência na UTI.(⁹³)

As justificativas para utilizar agonistas alfa-2 como agentes de primeira linha até o efeito teto,(⁷) com neurolépticos como agentes de segunda linha, em uma base ad hoc, são:

1. O DT envolve hiperatividade ou hipoatividade de diversas vias centrais (noradrenalina via receptores alfa-2, dopamina, glutamato versus GABA). Assim, uma combinação de fármacos trata de um padrão neuroquímico complexo.

2. Os agonistas alfa-2 diminuem a atividade basal dos neurônios noradrenérgicos, porém aumentam sua reatividade(⁹⁴) (atividade “tônica” de fundo diminuída, ou seja, supressão do fluxo excessivo versus aumento da atividade “fásica”). A proporção sinal-ruído(⁹⁵) e do ganho do sistema noradrenérgico central dorsal aumentam.(⁹⁶) Clinicamente, o paciente se encontra calmo e sedado (estágio 2 do sono;(²⁶,⁹⁷)-2 ≤ RASS ≤ 0) porém razoavelmente alerta(⁵) ou com melhora cognitiva(²⁴) sob estímulo.

3. O tremor muscular é diminuído,(⁹⁸,⁹⁹) e a temperatura(¹⁰⁰) e consumo de oxigênio (VO₂)(¹⁰¹-¹⁰³) são reduzidos.

Quando doses altas de agonistas alfa-2 (dexmedetomidina: 1,5μg.kg-1.h-1; clonidina: 2μg.kg-1.h-1) são insuficientes para obter-2 ≤ RASS ≤ 0 (rigorosa ausência de inquietação) sem tremor, empregam-se neurolépticos como agentes de segunda linha. Quando as alucinações são proeminentes, administra-se haloperidol (bolo de 5 mg quatro vezes ao dia; 5mg x 4 por via intravenosa ou infusão: 50mg/48mL/24 horas: 2mL.h-1, a ser reduzido logo que possível). Em contraste, quando há agitação proeminente, escolhe-se loxapina (100mg x 4 p.o. ou via tubo nasogástrico). Os neurolépticos e, depois, os agonistas alfa-2 são gradualmente reduzidos logo que se determine a ausência por 24 horas de inquietação e tremor.

Pacientes de DT refratária com doença de Gayet-Wernicke necessitaram uma dose de clonidina de 4μg.kg-1.h-1 + loxapina 400mg x 4 para obter RASS entre-2 e 0 e ausência de tremor. Para suplementar uma combinação de alta dose de agonista alfa-2 com neuroléptico (dexmedetomidina: 1,5μg.kg-1.h-1 + haloperidol até 50mg.d-1; clonidina: 2μg.kg-1.h-1 + loxapina 100mg x 4) e evitar a administração de doses mais altas de agonista alfa-2 mais neurolépticos, pode ser considerado utilizar baclofeno (50 - 150mg segundo a função renal)(¹⁰⁴) ou midazolam em baixa dose (0,5mg.h-1).

O DT refratário em pacientes não intubados(⁹³) é um problema. Eles requerem intubação + AG? Tais pacientes apresentam curtos episódios sem agitação ou inquietação. Assim, pacientes jovens, combativos e viciados conseguem ingerir clonidina (7,5 - 10μg.kg-1.h-1; comprimidos triturados ou ampolas com mínima quantidade de água) e obter tranquilidade dentro de 30 a 60 minutos. Um regime semelhante pode ser utilizado na transição de dexmedetomidina por via endovenosa para clonidina por via oral (300μg a cada 6 horas, então a cada 9 horas, e depois a cada 12 horas etc.),(¹⁰⁵) até a descontinuação.(¹⁰⁵) A esse respeito, guanfacina (Estulic®; meia-vida: 10 a 30 horas, ou guanfacina de liberação prolongada: Intuniv®) pode ser considerada para iniciar o tratamento oral ou para a transição a partir de dexmedetomidina para um agonista alfa-2 oral.

Desconforto circulatório

Considerando-se as contraindicações, a administração de agonistas alfa-2 é desaconselhável em condições de hemorragia não controlada e choque séptico ou cardiogênico etc. Na verdade, por um curto período, a ativação simpática é um salva-vidas com relação ao controle da patologia e os vasopressores exógenos e/ou inotrópicos são necessários para manter a pressão de perfusão e/ou contratilidade VE, além de ativação do sistema nervoso simpático endógeno. APÓS o controle da crise cardioventilatória aguda, agonistas alfa-2 desativam a prolongada hiperatividade simpática observada na UTI. Após otimização circulatória, a hiperatividade simpática normalizada de volta às condições basais pode beneficiar a síndrome metabólica, a imunoparalisia etc., por exemplo, nas seguintes condições: insuficiência circulatória após cirurgia cardíaca(¹⁰⁶,¹⁰⁷) ou baixa fração de ejeção no ambiente clínico;(¹⁸) Sepse;(³⁹) choque séptico leve,(¹⁰⁸) grave(¹⁰⁹,¹¹⁰) ou refratário;(¹¹¹) ou abertura do clamp de um transplante hepático,(²⁸) com necessidade diminuída de noradrenalina.

A hiperatividade simpática é normalizada, retornando aos níveis basais, com uso de agonistas alfa-2; a atividade de fundo é reduzida. Um overflow reduzido de noradrenalina na fenda sináptica leva à reativação dos receptores alfa-1: os receptores dessensibilizados retornam aos níveis basais de atividade (“subregulação”;(¹⁰⁸-¹¹⁰,¹¹²-¹¹⁴) “hipersensibilidade de desnervação”(¹¹²,¹¹⁵)). Segue-se volta aos níveis basais do aumento de responsividade pressórica à noradrenalina.(¹¹³,¹¹⁴) Presumivelmente, a melhora da microcirculação(²⁸,¹¹⁶) estende essa suprarregulação aos capilares periféricos. A progressiva desativação motora simpática nos vasos de capacitância (veias)(²¹,¹¹⁷) se combina com a carga de volume, o que mantém o retorno venoso.(¹⁰⁹) O aumento da complacência VE(¹⁷) e a desativação vasomotora simpática nos vasos de resistência (artérias)(¹⁵,¹⁶,¹¹⁸) e redução da impedância VE(¹⁹,²⁰) mantêm o volume sistólico. Qualquer hipotensão, bradicardia ou arritmia supraventricular é relacionada ao retorno venoso diminuído, pressão de perfusão coronária ou complacência.

Fármacos que combinam sedação e desativação simpática modificam a circulação e demandam:

1. Retirada abrupta da sedação convencional com sedação de resgate segundo necessário, até o estado estável da sedação cooperativa. Entretanto, em condições de baixo fluxo ou pressão, as necessidades de sedação de resgate, convencional ou cooperativa, são geralmente mínimas.

2. Não ter hipovolemia: após a administração de agonistas alfa-2, é necessário a manter o VS:(¹⁰⁹) aumento da carga de volume não evocará qualquer aumento adicional do DC ou da PA após elevação passiva dos membros inferiores. Para obter a manutenção do VS, utilizaram-se diferentes protocolos: 1500mL de fluido;(¹⁰⁹) 10mL.kg-1(⁶⁵) e uma combinação dos seguintes:

   • - Primeiro, após cada bolo (1.000mL/70kg) ou cada incremento do agonista alfa-2, ausência ou mínima colapsabilidade da veia cava(¹¹⁹,¹²⁰) e/ou amento do DC ou PA após adequada elevação passiva de membros inferiores (Figura 3(¹²¹,¹²²)): a elevação passiva do membros inferiores distingue entre os pacientes responsivos e os não responsivos a volume; os pacientes não responsivos a volume não estão necessariamente em um estado hipovolêmico e não necessariamente precisam de mais volume. A administração de volume é minimizada para prevenir aumento de água nos pulmões.(¹²²,¹²³) Entretanto, após administração de dexmedetomidina, cinco em cada 20 pacientes com choque séptico tiveram mudança de independência e pré-carga para dependência de pré-carga.(¹²⁴) Isso pode levar à hipotensão dentro das primeiras 3 horas após a administração(¹²⁵) e sugere uma otimização circulatória iterativa.

   • - Segundo, a adequação do DC e da microcirculação é atendida: diurese, reenchimento capilar, livedo (mottling), lactato,(²⁸,¹¹⁶,¹²⁶) diferença arteriovenosa de oxigênio(¹²⁷) ou saturação de oxigênio na veia cava superior (SsvcO₂) e gap de dióxido de carbono.

3. A administração lenta de um agonista alfa-2 em baixa dose dexmedetomidina 0,125μg.kg-1.h-1 por via intravenosa com aumento progressivo até 1,5μg.kg-1.h-1 em 3 - 12 horas). Propõe-se essa abordagem claramente precavida, a qual é chamada de “começar lento, prosseguir devagar”, termo emprestado da administração de betabloqueadores na insuficiência cardíaca(¹²⁸) (Figura 3). Não se administra qualquer bolo de agonista alfa-2. Na verdade, uma dose alta de um agonista alfa-2 (bolo) primeiramente estimulará os receptores alfa-2 vasculares, levando à hipertensão paradoxal. Após a diluição do bolo, os receptores alfa-2 no tronco cerebral são estimulados, desativando a hiperatividade simpática vasomotora, aumentando a capacitância venosa e reduzindo o retorno venoso(¹²⁴) (Figura 1(²¹)).

Em resumo, a administração de bolos de agonista alfa-2 com administração simultânea de sedação convencional, ou sem avaliação iterativa da volemia, leva à bradicardia e à hipertensão graves.

Figura 3
“Começar lento, prosseguir devagar” com a administração de agonistas alfa-2 em pacientes com instabilidade circulatória.

Desconforto ventilatório

A prática estabelecida(⁵¹,⁵²) apresenta deficiências.(⁵⁰) As práticas alternativas(⁵³,⁵⁹,⁶¹) ainda estão na infância.

A mudança de sedação convencional para cooperativa em condições de hipovolemia e administração de vasopressores só cuida da questão circulatória. Nas condições de desconforto ventilatório, este é mesclado com o desconforto ventilatório:(¹²⁹) a parada respiratória geralmente ocorre antes da parada cardíaca e demanda cuidar antes do desconforto ventilatório; a ventilação com pressão positiva com pressão expiratória positiva final (PEEP) imposta sobre hipovolemia piora o desconforto circulatório.

Mudança em um paciente estável

A mudança é considerada para um paciente que se recuperou do desconforto respiratório agudo, ou seja, antes de mudar para respiração espontânea. A sedação convencional é abruptamente retirada. Introduz-se dexmedetomidina (até 1,5μg.kg-1.h-1 aumentando em 2 - 3 horas ou, melhor, até um efeito de-2 ≤ RASS ≤ 0). Administra-se sedação de resgate, se necessário. Os relaxantes musculares são retirados imediatamente antes de se estabelecer o estado estável de sedação cooperativa, com tranquilização. A respiração espontânea é estabelecida logo que(¹³⁰) se controlam os fatores que evocam atividade respiratória aumentada (“drive respiratório”, taquipneia e hiperpneia): controle da febre,(¹³¹-¹³³) agitação,(¹⁰³,¹³⁴) inflamação,(¹³⁵,¹³⁶) água pulmonar,(¹²³) acidose sistêmica(¹³⁶-¹³⁸) e microcirculação, leve hipercapnia permissiva (40 < PaCO₂ ≤ 50mmHg)(¹⁰,⁶¹) e posição ereta.(¹³⁹) Isso foi delineado(⁵³,⁵⁴,⁵⁶,⁶¹,¹³⁷) na tabela 1 da referência.(⁵⁵) O drive respiratório não deve ser farmacologicamente suprimido com AG, opioides ou relaxantes musculares, mas é usado fisiologicamente. O centro respiratório não é afetado pelos agonistas alfa-2.(¹¹) Em contraste, anestésicos gerais, benzodiazepínicos ou opioides suprimem a atividade do centro respiratório. Cada um dos fatores enumerados gera taquipneia e hiperpneia, sendo tratado separadamente - uma diferenciação impossível sob AG. O controle fisiológico do aumento da atividade inspiratória leva à ausência de lesão pulmonar autoinflingida pelo paciente (P-SILI).(¹⁴⁰,¹⁴¹) Então, o paciente lida apenas com o último fator de aumento da atividade respiratória, ou seja, apenas hipoxemia sob baixa PS e alta PEEP,(⁵³-⁵⁶,¹⁴²) além de sedação cooperativa. Observaram-se baixas pressão driving,(¹⁴³-¹⁴⁷) pressão platô, mínima atividade dos músculos acessórios inspiratórios e sem retração de esterno.

Quando aceitável, dado-2 ≤ RASS ≤ 0, a extubação traqueal é obtida sem retirada dos agonistas alfa-2: como os agonistas alfa-2 não deprimem os reflexos das vias aéreas mesmo em uso de altas doses,(⁸⁴,¹⁴⁸) a questão não se refere à dose de agonista alfa-2 administrada, mas ao grau de alerta em comparação com a sedação profunda para permitir extubação. Mantêm-se ventilação não invasiva (VNI) + PEEP contínua sob administração contínua de agonista alfa-2 titulado para obter-2 ≤ RASS ≤ 0 até o desmame.

Em resumo, o manejo se torna analítico: a administração de um agonista alfa-2 nos permite distinguir os fatores fisiológicos dos farmacológicos que envolvem o manejo do desconforto ventilatório (aumento da atividade inspiratória versus centro respiratório deprimido ou preservado; ataraxia(⁸,¹⁴⁹) versus sedação profunda).

Mudança em um paciente instável

Mudar um paciente com desconforto cardioventilatório agudo sob sedação convencional na UTI envolve a priorização entre questões simultâneas além do escopo deste artigo, como circulação estabilizada, desconforto ventilatório estabilizado (fluxo de oxigênio muito alto, VNI versus ventilação controlada mandatória(¹⁵⁰)), e mudança de sedação convencional para sedação cooperativa.

INÍCIO DE NOVA SEDAÇÃO COOPERATIVA

A administração antecipada de sedação cooperativa é mais simples do que mudar: a respiração espontânea(⁹-¹¹) e a cognição(²⁴,²⁵) não são deterioradas com o uso de agonistas alfa-2 como primeira linha.

Desconforto ventilatório isolado

Dexmedetomidina (infusão: 0,7μg.kg-1.h-1) trata da agitação em pacientes com VNI apresentando quadro de insuficiência ventilatória.(¹⁵¹) A RASS se normaliza em-3 < RASS < 0 em 3 horas.(¹⁵¹) Simultaneamente, a frequência respiratória (FR), a relação entre pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio (PaO₂/FiO₂), a FC e a PA sistólica se normalizam. O paciente recebe alta sem intubação.(¹⁵¹) Coerentemente, dexmedetomidina 0,7μg.kg-1.h-1 facilita a adaptação à VNI em situações de traumatismo torácico.(¹⁵²) Esses relatos precisam ser replicados.

Um desfecho positivo similar foi observado em condições de broncoespasmo grave (dexmedetomidina: 0,25 - 0,8μg.kg-1.h-1)(¹⁵³-¹⁵⁵) ou estado de mal asmático (dexmedetomidina: 0,2 - 0,7μg.kg-1.h-1).(¹⁵⁶) A clonidina (4μg.kg-1 p.o.) obtém o mesmo efeito.(¹⁵⁷) A dose de agonistas alfa-2 deve ser aumentada, por exemplo, até uma dose elevada (dexmedetomidina: 1,5μg.kg-1.h-1, ou clonidina: 2μg.kg-1.h-1), e titulada até obtenção do efeito. Rigorosa ataraxia é necessária quando estão presentes estímulos psicogênicos.

Desconforto cardioventilatório agudo

Choque séptico(¹⁵⁸) ou SDRA difusa precoce(¹⁵⁰) se encontram além da abrangência desta seção. A SDRA do coronavírus da síndrome respiratória agida grave 2 (SARS-CoV-2) é uma doença inflamatória que leva a alto drive respiratório, além de doença vascular inflamatória dos capilares pulmonares. É necessária PEEP baixa ou média, com estrito controle da temperatura, agitação e inflamação.

Ventilação não invasiva (baixa PS,(¹⁴³,¹⁵⁹-¹⁶¹) alta FiO₂ e alta PEEP) ou fluxo de oxigênio muito alto nos permitem ganhar tempo, acelerar a pré-oxigenação(¹⁶²) e minimizar o trabalho respiratório. Simultaneamente, a carga de volume (por exemplo: bolo de 1.000mL antes da intubação endotraqueal: intubação) previne o colapso circulatório observado imediatamente intubação + ventilação com pressão positiva + PEEP em pacientes hipovolêmicos.(¹⁶³)

Se parte dos pacientes com VNI necessitam de VMC versus VNI(¹⁴⁰) por mais de 30 a 60 minutos, a infusão de agonistas alfa-2 pode ser iniciada antes de se instalar a VNI ou durante ela. Por outro lado, os agonistas alfa-2 são infundidos imediatamente após a intubação. Sedação de resgate ou nova sedação é utilizada até que se obtenha sedação cooperativa estável.

A dose de dexmedetomidina é uma função da circulação (0,125μg.kg-1.h-1 aumentando gradualmente até 1,5μg.kg-1.h-1,-2 ≤ RASS ≤ 0 em 3 - 12 horas: começar lento, prosseguir devagar). Como é provável uma permanência longa na UTI, não é necessária imediatamente uma sedação cooperativa estável. Primeiro deve ser obtida a estabilização da circulação (volume versus vasopressores quando a pressão diastólica é baixa(¹⁶⁴)). Em segundo lugar, sedação iterativa de resgate nos permitirá estabilizar adicionalmente a sedação cooperativa. Finalmente, trata-se da P-SILI e da hipoxemia (Tabela 1(⁵⁵)).

Duas questões merecem comentário:

1. A tolerância aos efeitos sedativos de agonistas alfa-2 se desenvolve em semanas(¹⁴⁸) ou dias. Além disso, a confusão séptica ou obnubilação por baixo fluxo melhoram com o tempo. Assim, a sedação obtida com agonistas alfa-2 pode se tornar insuficiente. Podem ser utilizadas doses mais altas de agonistas alfa-2. Por outro lado, a suplementação com neurolépticos (ver acima) alcança-2 < RASS < 0.

2. O relaxamento muscular suprime P-SILI e dissincronia paciente-ventilador(¹⁶⁵) por 12-48 horas.(⁵¹,⁵⁷,⁵⁸) Agonistas alfa-2 administrados até o teto de efeito deveriam ser suplementados com relaxamento muscular? O estado de vigília será minimizado com exame clínico persistente, eletroencefalografia (BIS), titulação ou uso de agonistas alfa-2 até o efeito, tranquilização e neurolépticos adicionais.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Na unidade de terapia intensiva, os agonistas alfa-2 apresentam efeitos terapêuticos e colaterais intrinsicamente entrelaçados,(¹³) ou seja, sedação cooperativa e desativação simpática. A desativação simpática é benéfica nas condições de insuficiência sistólica ou diastólica e prejudicial em condições de hipovolemia. Para obter efeitos benéficos, só devem ser selecionadas indicações de nicho, em desacordo com uma abordagem “tamanho único”. A curva de aprendizado se estende da circulação estável (delirium tremens) ao desconforto ventilatório isolado e, em seguida, ao desconforto cardioventilatório agudo. Sugere-se uma abordagem “começar lento, prosseguir devagar”. Deve ser feita suplementação dos agonistas alfa-2 com neurolépticos se necessária, sem benzodiazepínicos ou propofol. É recomendada analgesia sem opioides. Para evitar a mudança de sedação convencional para cooperativa, os agonistas alfa-2 devem ser utilizados como sedativos de primeira linha.(⁴⁶) O manejo é expresso em itens como segue: cognição (ataraxia,(⁵) analgognosia(⁸)), nocicepção, circulação (elevação passiva das pernas,(¹²²) ecocardiografia,(¹¹⁹,¹²⁰) ventilação (controle da febre,(¹³¹,¹³²) agitação,(¹⁰³) inflamação,(³¹,³³,³⁵,¹¹⁰,¹⁶⁶) água pulmonar,(¹²³) pH, PaCO₂, hipoxemia). A evidência obtida de um estudo randomizado com utilização de um delineamento nítido(⁷³,⁷⁴) pode ampliar os dados preliminares de desfecho(³⁷-⁴⁵) e implantar as presentes sugestões.

AGRADECIMENTOS

A Cividjian, MEng, PhD, Alpha-2 Ltd, Lyon, criou a figura 3. Figura adicionais disponíveis em Research Gate.

• #
  Após administração de clonidina 300μg por via oral, voluntários mudavam facilmente entre sono e vigília (“bastante alerta”) e vice-versa. Uma baixa dose de clonidina (10μg.kg-1) melhora a memória em primatas idosos. Na unidade de terapia intensiva, sob uso de dexmedetomidina, a) uma criança intubada brinca com sua enfermeira com um jogo de cavalinhos (P Delaire, RN, comunicação pessoal), e b) um paciente intubado relatou dor torácica isquêmica, o que permitiu seu tratamento.
• $
  O sistema imune inato não é considerado.
• &
  Não há motivo para acrescentar agonistas alfa-2 a betabloqueadores nas situações da unidade de terapia intensiva (exceto no raro caso de hipertensão resistente em pacientes jovens para controlar a frequência cardíaca entre 55 e 65 batimentos por minuto). Se for escolhido utilizar agonistas alfa-2, os betabloqueadores devem ser retirados logo que se atingir o estado estável da sedação cooperativa, para não provocar mais bradicardia, sendo, então, reintroduzidos, se for o caso. Doses elevadas de amiodarona devem ser reduzidas em 24 a 72 horas para evitar bradicardia excessiva. Caso necessário, por conta de arritmias supraventriculares, deve ser administrada metade das doses de ataque de verapamil ou amiodarona em intervalo mais longo (por exemplo: amiodarona 300mg em 20 minutos administrada como 150mg em 40 minutos, repetida se necessário).
• £
  A mudança pode ser realizada no turno da noite apenas se o intensivista responsável tiver experiência com agonistas alfa-2, com tempo para supervisionar a mudança realizada por enfermeiros treinados e sem sobrecarga de trabalho.

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Editado por

• Editor responsável: Antonio Paulo Nassar Jr.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jan 2022
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  22 Maio 2020
• Aceito
  20 Out 2020