Lesões de isquemia e reperfusão no intestino de eqüinos: fisiopatologia e terapêutica

Intestinal ischemia-reperfusion injury in horses: pathophysiology and therapeutics

LESÕES DE ISQUEMIA E REPERFUSÃO NO INTESTINO DE EQÜINOS: FISIOPATOLOGIA E TERAPÊUTICA

INTESTINAL ISCHEMIA-REPERFUSION INJURY IN HORSES: PATHOPHYSIOLOGY AND THERAPEUTICS

Jorge José Rio Tinto de Matos¹ Geraldo Eleno Silveira Alves² Rafael Resende Faleiros³Antônio de Pinho Marques Júnior ⁴

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

RESUMO

O abdome agudo constitui a principal causa de óbito em eqüinos, sendo que dentre as suas etiologias são freqüentes as afecções acompanhadas de isquemia e reperfusão (IR) no intestino. A IR tem sido intensamente estudada no âmbito da gastrenterologia nas últimas décadas e a presente revisão de literatura aborda os principais aspectos da fisiopatologia e da terapêutica das lesões de IR no intestino, destacando as particularidades concernentes aos eqüinos.

Palavras-chave: eqüino, isquemia, reperfusão, gastrenterologia.

SUMMARY

Acute abdomen is the major cause of mortality in horses and is frequently associated with intestinal ischemia and reperfusion (IR). In the last decades, the effects of IR in the gastrointestinal tract were extensively studied and this paper reviews the main aspects related to the pathophysiology and therapeutics of IR injury in the intestine, with special concern to the equine gastroenterology.

Key words: equine, ischemia, reperfusion, gastroenterology.

INTRODUÇÃO

A síndrome do abdome agudo é responsável por 20% dos internamentos hospitalares em eqüinos, sendo considerada a maior causa de óbito nessa espécie. Dentre as suas etiologias, os distúrbios associados à isquemia e reperfusão (IR) têm grande importância, devido a elevadas incidências e taxas de óbito (WHITE, 1990; EDWARDS et al., 1998). As enfermidades intestinais primariamente associadas à isquemia compreendem os enfartos não estrangulatórios e as obstruções estrangulatórias (SULLINS et al., 1985). Os enfartos intestinais não estrangulatórios resultam de obstrução vascular e, nos eqüinos, sua causa é o trombo-embolismo nas artérias mesentéricas devido à infestação por Strongylus vulgaris. Taxa de óbito de 84% já foi reportada em eqüinos acometidos, mas como resultado do aperfeiçoamento dos programas de controle parasitário nas últimas décadas, atualmente os enfartos intestinais não estrangulatórios representam apenas 2,8% do total dos casos de abdome agudo (WHITE, 1990). Por outro lado, as obstruções estrangulatórias, representadas por vólvulos, intussuscepções, torções e hérnias estranguladas compreendem 46% dos casos de abdome agudo (DUCHARME et al., 1983) e apresentam taxas de óbito entre 66 e 75% (WHITE, 1990; LACERDA NETO et al., 1994). Por muito tempo, considerou-se que a terapêutica das patologias intestinais isquêmicas era apenas cirúrgica, sendo suficiente a correção da causa da isquemia e o restabelecimento circulatório, ou a ressecção das alças desvitalizadas, quando necessário (SHIRES, 1984).

Com a evolução da gastrenterologia, percebeu-se que, algumas vezes, alças intestinais consideradas viáveis durante a intervenção cirúrgica evoluíam para a necrose no período pós-operatório e, de início, acreditou-se que esses insucessos fossem devido a falhas de interpretação da intensidade da lesão presente no tecido durante a cirurgia. Contudo, na década de 80, através de estudos em tecidos transplantados e em animais submetidos a modelos de isquemia e reperfusão experimental, constatou-se que, em determinadas situações, as lesões produzidas durante o período isquêmico evoluíam com o retorno da perfusão (PARKS & GRANGER, 1986), levando a crer que, na verdade, parte dos resultados negativos pudesse ser atribuída ao agravamento das lesões em tecidos corretamente considerados viáveis durante o procedimento cirúrgico. Com o acúmulo de informações sobre a fisiopatologia das lesões isquêmicas, difundiu-se o conceito de que a reperfusão em tecidos isquêmicos, apesar de essencial para prevenir a morte celular por anóxia, produz um efeito paradoxal de agravamento das lesões preexistentes, o que se convencionou chamar de lesão de reperfusão (FLAHERTY & WEISFELDT, 1988). Essa descoberta possibilitou vislumbrar novos horizontes no tratamento dos processos patológicos de origem isquêmica, ressaltando a necessidade de se associar à terapêutica cirúrgica clássica, procedimentos visando a prevenir ou atenuar o agravamento das lesões devido à reperfusão.

Nos eqüinos, apesar de haver alguma controvérsia em relação à relevância da lesão de reperfusão no trato gastrintestinal, a ocorrência do agravamento das lesões durante o período de reperfusão já foi demonstrada experimentalmente no jejuno (HORNE et al., 1994), no cólon maior (MESCHTER et al., 1991; MOORE et al., 1994b) e no cólon menor (FALEIROS, 1997). Além disso, em estudo conduzido por DABAREINER et al. (1998) foram demonstradas evidências da importância clínica da lesão de reperfusão no intestino de eqüinos. Esses autores produziram isquemia de baixo fluxo por uma hora, seguida de isquemia arterial total por uma hora no jejuno. Ao final do período isquêmico, as alças foram perfundidas com solução de comprovada eficiência em atenuar as alterações produzidas na microcirculação após isquemia e reperfusão no jejuno (DABAREINER et al., 1994). Após 10 dias de pós-operatório, os animais foram sacrificados, verificando-se que o tratamento reduziu significativamente a ocorrência de aderências intestinais.

FISIOPATOLOGIA DAS LESÕES DE ISQUEMIA E REPERFUSÃO NO INTESTINO

A isquemia é definida como a redução ou interrupção do fluxo sangüíneo, constituindo uma das principais causas de lesão tecidual (COTRAN et al., 1994; METZE, 1998). As alterações celulares são diretamente relacionadas à duração da isquemia e quando essa se prolonga por tempo suficiente acarreta necrose. Segundo LUNDGREN & HAGLUND (1978), particularidades anatômicas na vasculatura favorecem o desenvolvimento de hipóxia na mucosa do intestino, através do mecanismo de contra-corrente das vilosidades. O suprimento sangüíneo para as vilosidades se dá através de uma artéria central única, localizada próximo aos capilares subepiteliais e à rede de drenagem venosa. Tal proximidade permite a difusão do oxigênio da circulação arterial para o leito capilar e a circulação venosa, determinando que sua concentração no sangue que chega à extremidade das vilosidades seja reduzida. Em condições normais, essa difusão é limitada pela alta velocidade do fluxo sangüíneo, mas com o estabelecimento da isquemia ocorre redução do fluxo arterial e esse processo se intensifica e determina a redução da quantidade de oxigênio que chega à extremidade das vilosidades e a ocorrência de lesões isquêmicas. Devido à lesão de mucosa, a isquemia se torna particularmente grave no intestino, desencadeando efeitos intensos e complexos, em decorrência da absorção de endotoxinas e da ocorrência de dist úrbios hidroeletrolíticos e no equilíbrio ácido-base, que se manifestam em órgãos à distância e cujo tratamento é ma is difícil que a correção dos distúrbios isquêmicos ou re ssecção cirúrgica intestinal (MOORE, 1990).

A isquemia desencadeia alterações no tecido atrav&eacut e;s da redução ou bloqueio da oferta de oxigênio, impedindo o metabolismo energ& eacute;tico aeróbio. Esse fato determina a depleção dos níveis intracelul ares de ATP e distúrbio da homeostase celular. Com a redução da energia dispon&iacut e;vel, ocorrem alterações na permeabilidade da membrana que permitem o aporte de sód io e cálcio e a saída de potássio da célula, levando à expansão citoplasmática e à degeneração hidrópica (COTRAN et al., 1994; PEREIRA, 1998). O acúmulo de cálcio intracelular pr omove a ativação de proteases que degradam a membrana celular, a cromatina e o citoe squeleto, determinando também a ativação da fosfolipase A₂. Essa en zima, além de lesionar a célula diretamente através da ação sobr e fosfolipídios da membrana, produz a liberação de ácido araquidônico, do fator de agregação plaquetária e da lisofosfatidilcolina (MOORE et al., 1995c).

O ácido araquidônico constitui substrato para s&iac ute;ntese de eicosanóides, entretanto, sua metabolização durante a isquemia é limitada (MANGINO et al., 1989). Por outro lado, o fator de agregação plaquet& aacute;ria e a lisofosfatidilcolina produzem efeitos nocivos diretos no tecido. O primeiro &eacu te; um dos mais potentes mediadores da inflamação e, além de produzir agrega ção plaquetária e aumento da permeabilidade vascular, exerce importantes efe itos nos neutrófilos (NEUTs) como a quimiotaxia, a agregação intravascular, a degranulação e a produção do radical superóxido (SLAUSON & COOPER, 1990; COTRAN et al., 1994). A lisofosfatidilcolina, por sua vez, é um surfactante de ocorrência natural no intestino, mas, também, é um produto da degradação de fosfolipídios capaz de produzir lesão da m embrana celular (FLAHERTY & WEISFELDT, 1988). O seu acúmulo no intestino isquêmico, bem como o seu potencial para produzir alteração na mucosa do intestino delgado já foram demon strados (TAGESSON et al., 1985; OTAMIRI et al., 1987), tanto que OTAMIRI & TAGESSON (1989) consideraram que a inibição da sua produç&atil de;o atenua as alterações decorrentes da IR nesse órgão. Além do intestino, sua presença já foi demonstrada no miocárdio isquêmico, onde se considerou seu envolvimento na ocorrência de arritmias (Sobel et al., 1978; FLAHERTY & WEISFELDT, 1988).

Com o restabelecimento do aporte sangüíneo para o tecido, vários fatores atuam para o agravamento das lesões teciduais. Inicialmente, considerou -se que a lesão de reperfusão era causada pela produção de quantidades aumentadas de radicais livres de oxigênio no tecido pós-isquêmico (PARKS & GRANGER, 1983; MCCORD, 1985). Os radicais livres derivados do oxigênio (RLOs) são moléculas que possuem um elétron não emparelhado em seu orbital externo. Devido a essa característica, esses são altamente reativos e podem produzir alterações celulares graves através da peroxidação de lipíd ios do citoplasma e da membrana celular, oxidação de proteínas e fragmenta&ccedil ;ão de ácidos nucléicos. Os RLOs mais importantes são o superóxido (O₂^-) e o radical hidroxil (OH^-). O peróxido de hidrogênio (H₂O₂), apesar de não ser um radical, participa dos processos de sí ntese e eliminação do O₂^- e do OH^-, al&e acute;m de também possuir potencial nocivo, sendo por isso considerado conjuntamente com os RLOs. A formação dessas moléculas constitui um processo fisiológico no organismo, durante o metabolismo aeróbio e outros processos metabólicos oxidativos. Além disso, os RLOs são sintetizados nos leucócitos e macrófagos através da enzima NADPH-oxidase em um processo conhecido como explosão respiratória, que constitui o principal mecanismo de eliminação de microrganismos fagocitados (FLAHERTY & WEISFELDT, 1988; COTRAN et al., 1994; HALLIWELL, 1994; PEREIRA, 1998).

Apesar de seus efeitos nocivos, os RLOs não determinam alterações celulares em condições normais, visto que sua produção ocorre em quantidades limitadas e eles são eliminados prontamen te através de sistemas antioxidantes. O O₂^- é convertido por a&c cedil;ão da enzima superóxido dismutase a H₂O₂, que é eli minado através das enzimas catalase e glutation peroxidase. Além desses mecanismos, o organismo dispõe de outros sistemas antioxidantes, dos quais participam o ácido asc&oa cute;rbico e o - -tocoferol. Essas vitaminas reagem com os radicais livres formando substâncias inativas, resp ctivamente ácido dehidroascórbico e tocoferol-semiquinonas. A elimina&cce dil;ão rápida do O₂^- e do H₂O₂ ev ita a formação do OH^-, que é considerado como o RLO mais n ocivo devido a sua extrema reatividade e à falta de um sistema enzimático espec&i acute;fico para sua eliminação. Esse radical pode ser formado a partir d o O₂^- e H₂O₂ pela reação de Haber-Weiss ou a partir do H₂O₂ através da reaç&a tilde;o de Fenton, que ocorrem na presença de Fe⁺⁺ e Cu⁺ (FLAHERTY & WEISFELDT, 1988; ROCHAT, 1991; COTRAN et al., 1994; PEREIRA, 1998).

O equilíbrio entre a eliminação de RLOs e sua produção é fundamental para manter a integridade dos tecidos. Quando há desequilíbrio, os RLOs desencadeiam um processo chamado de estresse oxidativo, produzindo alterações teciduais (ROCHAT, 1991; MCCORD, 1985; COTRAN et al., 1994; PEREIRA, 1998). Acredita-se que a produção aumentada de RLOs, durante a reperfusão, é resultado do a cúmulo de hipoxantina durante a isquemia e da conversão da xantina desidrogenase, responsável pelo metabolismo das xantinas em condições normais, em xantina oxidase no tecido isquêmico. Com o retorno do oxigênio para os tecidos, a xantina o xidase catalisa a metabolização da hipoxantina em ácido úrico através de reações que dão origem à formação de O₂^- e H₂O₂, desencadeando assim os mecanismos de alterações celulares j á citados, tais como peroxidação lipídica, degradação d e enzimas e de ácidos nucléicos e aumento da permeabilidade vascular (PARKS & GRANGERS, 1983; ZIMMERMAN & GRANGER, 1992; COTRAN et al., 1994).< /font>

Além dos RLOs, outros fatores contribuem para a lesão de reperfusão. Com o retorno da perfusão sangüínea, aumenta o aporte de c&aacute ;lcio para o meio intracelular, produzindo aumento expressivo na atividade da fosfolipase A₂ (OTAMIRI et al., 1987). Esse fato acentua a degradação da membrana celular e promove o agravamento das alterações teciduais através do aumento na produç ão de lisofosfatidilcolina e do fator de agregação plaquetária (OTAMIRI & TAGESSON, 1989). Além disso, o ácido araquidônico liberado pela fosfolipase A₂ é metabolizado durante a reperfusão pela enzima cicloxigenase, gerando prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas, e pela enzima lipoxigenase, dando origem aos leucotrienos. Esses eicosanóides produzem efeitos vasoativos, predominando vasodilataç ão, aumento da permeabilidade vascular, estímulo da agregação plaquet&aacute ;ria e quimiotaxia para NEUTs (COTRAN et al., 1994; MOORE et al., 1995c).

A ação dos eicosanóides, do fator de agrega&ccedil ;ão plaquetária e a formação de radicais livres estimulam o acúmulo de NEUTs no tecido pós-isquêmico. A adesão dessas células ao endotélio vascular, na microcirculação, dificulta o fluxo sangüíneo local. Além disso, os NEUTs determinam uma "segunda onda" de lesão por RLOs através da prod ução de O₂^- via NADPH-oxidase e sua liberação no teci do. Esse radical, além de produzir alterações teciduais diretamente, poss ibilita a formação do ácido hipocloroso pela mieloperoxidase liberada pelos NEUTs, o qual é extremamente lesivo e origina cloraminas que também lesionam o tecido (ZIMMERMAN & GRANGER, 1992; GRANGER & KORTHUIS, 1995; INOUE et al., 1998).

O óxido nítrico (NO) também pode estar envolvido no processo de IR (COTRAN et al., 1994; GRANGER & KORTHUIS, 1995). No intestino, o NO produz inibi&ccedil ;ão da motilidade através da inervação nitrérgica (RAKESTRAW et al., 1996), mas sua função primordial nos tecidos consiste na regulação do fluxo sangüíneo através do relaxamento da musculatura vascular, além de reduzir a adesividade de NEUTs ao endotélio vascular, inibir a forma& ccedil;ão de microtrombos e antagonizar o vasoespasmo produzido por substâncias vasoconst ritoras (BRYANT & ELLIOTT, 1994; WONG & BILLIAR, 1995). Na inflamação, a síntese de NO é aumentada pela ativação da enzima óxido nítrico sintetase indutível, e então esse passa a exercer efeitos indesejáveis através da interferência na regulação da circulação local e sistêmica ou da produção de moléculas altamente reativas como os radicais hidroxil e dióxido de nitrogênio e o ânion peroxinitrito (COTRAN et al., 1994; WONG & BILLIAR, 1995). Contudo, KUBES (1993) e MUELLER et al. (1994b) demonstraram que o NO atenua a injúria de reperfusão no intestino delgado e, segundo LI et al. (1996), esse atenua a lesão de reperfusão no mio cárdio. WHITE (1995) considerou que o papel do óxido nítrico na IR intestinal ainda &e acute; controverso.

CONSIDERAÇÕES SOBRE A ISQUEMIA E REPERFUS&Atil de;O NO INTESTINO DE EQÜINOS

Apesar de já ter sido acumulado razoável volume de conhecimento sobre os efeitos da IR no intestino de eqüinos, pouco se conhece a respeito da sua fisiopatologia nessa espécie (MOORE et al., 1995c; WHITE, 1995; VATISTAS et al., 1998).

Ao contrário do que se observa em outras espécies (GRANGER et al., 1986; MEGINSON et al., 1990), a importância d os RLOs na IR intestinal em eqüinos ainda permanece especulativa. O aumento da atividade da xantina oxidase já foi demonstrado durante a isquemia no jejuno de eqüinos (PRICHARD et al., 1991), entretanto, estudos posteriores realizados no intestino delg ado (VATISTAS et al., 1998) e cólon maior (WILKINS et al., 1994) não confirmaram esse achado. Além disso, apesar da eficiência do tratamento com antagonistas da xantina oxidase ou de RLOs em atenuar a lesão de reperfusão no intestino de cães (BOROS et al., 1993), de gatos (PARKS & GRANGER, 1983; GRANGER et al., 1986) ou de ratos (MEGINSON et al., 1990; STONE et al., 1992), essas drogas foram ineficientes em repetidos estudos realizados no intestino delgado (ARDEN et al., 1990; FREEMAN et al, 1992; HORNE et al., 1994) e no cólon maior de eqüinos (HENNINGER et al., 1991; FREEMAN et al., 1992; MOORE et al., 1995a), permitindo supor que os RLOs não constituem uma causa importante de lesão durante a IR intestinal nessa espécie.

A importância dos neutrófilos polimorfonucleares (NEUTs) nas lesões de IR no intestino de eqüinos também não foi ainda confirmada. MESCHTER et al. (1986) verificaram aumento na presença de NEUTs na mucosa e na submucosa do intestino de eqüinos acometidos de abdome agudo e, além disso, seu acú mulo no cólon maior, após IR experimental, foi demonstrado por MOORE et al. (1994a) e WILSON et al. (1994). Entretanto, nesses estudos, o aumento do número de NEUTs foi classificado como leve e os autores consideraram que esse poderia não estar relacionado à ocorrência de lesões teciduais, mas ser apenas componente do processo inflamatório desencadeado pela isquemia. Esses estudos não determinaram a correlação entre a intensidade das alterações teciduais produzidas pela IR e o número de NEUTs no intestino. Além disso, em gatos, nos quais a relevância dos NEUTs na IR intestinal é bem estabelecida (HERNANDEZ et al., 1987b), a maior parte das alterações atribuídas a os NEUTs é produzida pelos NEUTs residentes, sendo que aqueles que chegam ao tecido durante a IR possuem capacidade limitada de determinar alterações teciduais (KUBES et al., 1992). Esse achado, quando extrapolado para a espécie eqüina, permite considerar a possibilidade de que os NEUTs não são importantes na produç ão de alterações teciduais durante a IR intestinal nessa espécie, uma vez que a população de NEUTs presente no intestino de eqüinos é reduzida (BLIKSLAGER et al., 1997). Apesar de que os eosinófilos estão presentes em grande número na mucosa e submucosa do intestino nessa espécie, esses parecem não possuir importância na fisiopatologia da IR (MESCHTER et al., 1986).

O fator de agregação plaquetária produz altera&ccedil ;ões hemodinâmicas em eqüinos, já tendo sido comprovado que esse efeito pode ser prevenido através da utilização do antagonista específico WEB 2086 (WILSON et al., 1993). Contudo, esse antagonista não atenuou as alteraç ões teciduais verificadas após IR no cólon maior (WILSON et al., 1993) e, até o momento, nenhum estudo quantificou sua presenç a no intestino de eqüinos durante a IR, impedindo estabelecer a sua importância nesse processo. Da mesma forma, não foram realizados até o momento estudos que permitam estabelecer a impor tância da fosfolipase A₂, ou da lisofosfatidilcolina na IR intestinal em eqüinos. O aumento da produção da prostaglandina E₂, da prostaciclina I₂ e do tromboxano B₂ no cólon maior de eqüinos durante a IR foi demonstrado por MOORE et al. (1995b) e por STICK et al. (1992), entretanto, esses autores n& atilde;o estudaram sua importância na produção de alterações teciduai s.

Com respeito ao NO, poucos estudos foram realizados até o momento para avaliar sua importância durante a IR intestinal em eqüinos. MIRZA et al. (1997) demonstraram sua produção aumentada no có lon maior de eqüinos durante a IR, contudo, em um estudo posterior não foi verificado aumento das concentrações de NO no plasma, líquido peritoneal ou urina de eqüinos portadores de torção do cólon maior (MIRZA et al., 1998).

TERAPÊUTICA DAS LESÕES DE ISQUEMIA E REPERFUSÃO NO INTESTINO

Devido às diferenças na fisiopatologia das alterações produzidas durante as fases de isquemia e de reperfusão, as possib ilidades de intervenção terapêutica são distintas em cada uma dessas fa ses.O tratamento da isquemia intestinal consiste no restabelecimento circulatório, geralment e por meio de cirurgia (SHIRES, 1984), mas, por outro lado, a terapêutica medicamentosa durante essa fase da IR no intestino é limitada. Os tratamentos empregados com esse objetivo, até o momento, con sistiram em tentativas de manutenção do metabolismo energético no tecido isqu&e circ;mico através da administração intra-luminal de oxigênio ou de glicose (VERASTEGUI, 1995). Esse tratamento reduziu a intensidade das lesões produzidas após i squemia experimental por duas horas em ratos (SHUTE, 1976) e por uma hora e meia em cães (CHIU et al., 1970), entreta nto, sua eficiência ainda não foi testada em eqüinos. A terapêutica da IR durante a fase de isquemia tem sido realizada na rotina no âmbito das cirurgias de transplantes ou vasculares, quando é possível antecipar a ocorrência da isquemia (MUELLER et al., 1994a; NOVELLI et al., 1997).

Uma vez corrigida a causa da isquemia, a terapêutica da les&at ilde;o de reperfusão IR pode ser realizada por via sistêmica e vários tratamentos têm sido testados com algum sucesso. O tratamento, nessa fase, tem como principais objetivos evitar a formação de RLOs e/ou promover a sua eliminação, inibir a ativaç&atil de;o da fosfolipase A2 ou os efeitos de seus produtos, e inibir o acúmulo de NEUTs na vasculatura e sua migração para o tecido (FORSYTH & GUILFORD, 1995; MOORE et al., 1995c; WHITE, 1995).

O bloqueio da produção de RLOs tem sido obtido através da utilização de antagonistas da enzima xantina-oxidase como o alopurinol (MEGISON et al., 1990), ou pela inibição da formação de OH^- através da utilização de agentes quelantes do Fe⁺⁺, como a deferoxamina (HERNANDEZ et al., 1987a; LANTZ et al., 1992). Adicionalmente, agentes antioxidantes tais como a enzima superóxido dismutase (STONE et al., 1992), o dimetilsulfóxido (PARKS & GRANGER, 1983) e os 21-aminosteróides (BADYLAK et al., 1990) têm demonstrado ser eficientes, e INOUE et al. (1998) comprovaram que o ácido ascórbico protege a muc osa do cólon maior contra os efeitos nocivos do ácido hipocloroso in vitro. O - -tocoferol não foi ainda testado na IR intestinal, mas previne seus efeitos no miocárdio (MASSEY & BURTON, 1989).

A inibição dos efeitos da IR através do bloqueio da fosfolipase A₂ já foi demonstrada com o uso da quinacrina (OTAMIRI et al., 1988; OTAMIRI & TAGESSON, 1989) e de glicocorticóides (GAFFIN et al., 1986). MOORE et al. (1995c) consideraram que a a dministração de antagonistas da cicloxigenase e da lipoxigenase, além de antagonistas do fator de agregação plaquetária, podem atenuar as lesões decorrentes de IR. Em gatos, a inibição do acúmulo de NEUTs atenua os efeitos da IR no intestino, e essa tem sido realizada através do bloqueio na produção de agentes quimiotáxicos como o leucotrieno B₄ (ZIMMERMAN et al., 1990) e o fator de agregação plaquetária (KUBES et al., 1990), além da prevenção da sua aderência na vasculatura através de anticorpos monoclonais contra moléculas de adesão da sua superfície (KURTEL et al., 1992).

Segundo HAGLUND (1985), a utilização de doses elevadas de glicocorticóides reduz a intensidade das lesões na mucosa do intestino delgado de cães durante o choque, e GAFFIN et al. (1986) demonstraram que sua administração preveniu a absorção de endotoxinas em gatos submetidos a IR do intestino delgado. Os glicocorticóides são potentes inibidores da atividade da fosfolipase A₂, exercendo esse efeito através da indução da síntese de lipocortinas. Desse modo, sua ação inibe a degradação dos fosfolipídios da membrana celular, a formação de lisofosfatidilcolina e do fator de agregaç ão plaquetária (MANSBACH, 1990). Além desses mecanismos, GRISHAM & GRANGER (1988) propuseram que a utilização de drogas desse grupo pode atenuar os efeitos da IR no intestino através na inibição da infiltração de NEUTs no tecido pós-isquêmico.

TERAPÊUTICA DAS LESÕES DE ISQUEMIA E REPERFUSÃO NO INTESTINO DE EQÜINOS

Apesar da eficiência de vários agentes terapêuticos em atenuar os efeitos da IR no intestino em outras espécies, os resultados da maioria dos estudos sobre o tratamento dos efeitos da IR experimental no jejuno e cólon maior de eqüinos apontaram ineficiência (Tabelas 1 e 2).

Dentre os tratamentos testados para atenuar a lesão de reperfusão no jejuno de eqüinos, o único que produziu resultados satisfatórios foi o "Carolina rinse", uma solução que tem sido empregada durante transplantes de fígado em seres humanos. Essa solução combina agentes antioxidantes (alopurinol , glutation e deferoxamina), substratos para o metabolismo energético (frutose e glicose), um bloqueador de canais de cálcio (nicardipina) e um vasodilatador (adenosina). Sua administra&ccedi l;ão na artéria mesentérica do segmento intestinal afetado inibe a ocorrência de distúrbios da permeabilidade vascular e de alterações no endotélio vascular durante a reperfusão (DABAREINER et al., 1994, WHITE, 1995). Além disso, recentemente foi demonstrado que seu emprego reduz a ocorrência de aderências pós-operatórias após IR experimental do intestino delgado de eqüinos (DABAREINER et al., 1998). No entanto, considera-se que a administração de "Carolina rinse" não é prática em segmentos longos do intestino, e sua administração sistêmica produz efeitos indesejáveis (DONALDSON et al., 1998), sendo que, além disso, não existem informaç ões a respeito da disponibilidade desse composto no mercado nacional.

As tabelas 1 e 2 sintetizam e caracterizam os estudos relativos ao tratamento das lesões de IR no intestino delgado e cólon maior de eqüinos, respectivamente.

Os 21-aminosteróides foram eficazes em um estudo realizado por VATISTAS et al. (1993) no cólon maior, contudo, estudos posteriores não confirmaram esses resultados no cólon maior (MOORE et al., 1995a) e no jejuno (HORNE et al., 1994; VATISTAS et al., 1996).

MOORE et al. (1980) verificaram que a administraç ão de oxigênio intra-luminal foi eficaz em prevenir a lesão de reperfusão apenas após períodos de isquemia menores que uma hora, o que foi confirmado por HORNE et al. (1994). Devido aos resultados insatisfatórios obtidos com o tratamento da IR no intestino de eqüinos, BLIKSLAGER & ROBERTS (1997) sugeriram que os estudos na terapêutica dessas lesões devem ser voltados para acelerar a reparação da mucosa.

CONCLUSÃO

Apesar do conhecimento elevado, decorrente do grande número de pesquisas conduzidas nas últimas décadas, sobre as lesões de IR, muitos aspectos relacionados a essa condição ainda não foram elucidados, não se encontrando disponível, até o momento, nenhuma droga que possa ser empregada como coadjuvante no tratamento das lesões de IR na rotina clínico cirúrgica do abdome agudo em eqüinos. Esse fato justifica a realização de estudos sobre a IR nessa espécie, visando elucidar a sua fisiopatologia, bem como testar potenciais alternativas terapêuticas.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Ago 2006
• Data do Fascículo
  Dez 2000