Epidermólise bolhosa distrófica recessiva mitis: relato de caso clínico

Resumos

Epidermolysis bullosa are congenital bullous dermatoses that lead to spontaneous or post-traumatic formation of blisters. There are three recognized disease groups, according to the second international consensus: simplex, junctional and dystrophic. The genetic defect of the dystrophic forms is due to a mutation in the COL7A1 gene, which is responsible for codifying collagen VII, the main representative of anchoring fibrils, which participate in the adherence of the "lamina densa" to the dermis. The authors describe a case of a 15 year-old female patient who presented ulcers on her legs, serous blisters and atrophic scars on her arms and body. Dystrophic ungual and dental abnormalities had also been observed since her birth. Blister histopathological examination was compatible with epidermolysis bullosa, which, in association with clinical data, allowed the classification of recessive distrophic epidermolysis bullosa.

Collagen type VII; Epidermolysis bullosa; Epidermolysis bullosa dystrophica

CASO CLÍNICO

Epidermólise bolhosa distrófica recessiva mitis - Relato de caso clínico^*

Thaiz Gava Rigoni Gürtler^I; Lucia Martins Diniz^II; João Basilio de Souza Filho^III

^IPós-graduada pelo Serviço de Dermatologia da Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) - Vitória (ES), Brasil; Especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia

^IIProfessora adjunta do Serviço de Pós-Graduação em Dermatologia da Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) - Vitória (ES), Brasil

^IIIProfessor titular do Serviço de Pós-Graduação em Dermatologia da Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) - Vitória (ES), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

As epidermólises bolhosas são dermatoses bolhosas congênitas que levam à formação de bolhas espontaneamente ou após trauma. São reconhecidos três grupos de da doença, de acordo com o segundo consenso internacional: simples, juncional e distrófica. Nas formas distróficas, o defeito genético deve-se à mutação no gene COL7A1, responsável pela codificação do colágeno VII, principal constituinte das fibrilas de ancoragem, que participam na aderência da lâmina densa à derme. Os autores relatam o caso de paciente do sexo feminino, de 15 anos, apresentando ulcerações nas pernas, bolhas serosas e lesões atrófico-acastanhadas nos braços e tronco. Foram observadas distrofias ungueais e alterações dentárias, iniciadas a partir do nascimento. O exame histopatológico da bolha revelou quadro compatével com epidermólise bolhosa, que, associado aos dados clínicos, permitiram a classificação do caso na forma distrófica recessiva mitis.

Palavras-chave: Colágeno tipo VII; Epidermólise bolhosa; Epidermólise bolhosa distrófica.

INTRODUÇÃO

As epidermólises bolhosas (EB) formam um grupo de desordens bolhosas hereditárias em que as bolhas surgem espontaneamente ou são desencadeadas por trauma, sendo essa denominação sugerida por Koebner em 1886.^1,2

Os queratinócitos basais estão conectados à derme pela zona de membrana basal (junção dermoepidérmica), evidenciada pelo PAS (ácido periódico de Schiff) na microscopia óptica como região linear, fina e homogênea. à microscopia eletrônica, observam-se duas regiões: uma lâmina lúcida, elétron-esparsa, abaixo dos queratinócitos basais, e outra, a lâmina densa ou basal, acima da derme que se une à porção superior desta última pelas fibrilas de ancoragem, que são filamentos elétron densos.¹

Na microscopia óptica, as EBs apresentam bolhas na região subepidérmica e, mediante observação dessa região pela microscopia eletrônica, observaram-se mais de 16 subtipos reunidos em três principais grupos.^1,3

1. Epidermólise bolhosa simples - ocorre clivagem intra-epidérmica na porção inferior, devido a alterações citoléticas dos queratinócitos basais com defeitos nas citoqueratinas 5 (gene KRT5) e 14 (gene KRT14).⁴ Subtipos: Koebner, Weber-Cockaine, Dowling-Meara e a variante de Ogna.

2. Epidermólise bolhosa juncional - a clivagem se dá na lâmina lúcida ou região central da zona de membrana basal, sendo o teto representado pela epiderme e o assoalho pela lâmina densa. Deve-se a alterações na laminina 5 (genes LAMA3, LAMB3, LAMC2), integrina a6b4 (genes ITGA6 e ITGB4) e colágeno XVII transmembranoso (gene COL17A1), sendo o mesmo antégeno do penfigóide bolhoso.⁴ Subtipos: Herlitz, não Herlitz e atrófico generalizado benigno.

3. Epidermólise bolhosa distrófica - a clivagem ocorre na sublâmina densa, sendo que a epiderme e a lâmina lúcida representam o teto da bolha, e a derme, o assoalho. A alteração é exclusiva no gene COL7A1.⁴ Subtipos: Cockaine-Touraine, Pasini, Hallopeau- Siemens e forma distrófica recessiva mitis.^5-7

A epidermólise bolhosa adquirida é doença mediada por auto-anticorpos, depositados na lâmina e na sublâmina densas, de surgimento na idade adulta, com aparecimento de bolhas em áreas de traumas, que se curam com cicatrizes atróficas e mélio. Nesse tipo de EB, não ocorre mutação, porém estudos de imunogenética demonstram ligação com o HLA DR2.

O quadro 1 descreve detalhadamente as diferenças clénicas, o tipo de herança e o prognóstico dos subtipos de epidermólises bolhosas.

A epidermólise bolhosa distrófica Hallopeau-Siemens corresponde à forma grave geralmente letal na infância. Apresenta sinéquias em pés e mãos, estenose esofageana, anemia, retardo do crescimento, dentes displásicos e cicatrizes atróficas no couro cabeludo.

O subtipo mitis caracteriza-se por alterações mais discretas, variando de acordo com a herança genética.^4-7

Na EB, são encontrados padrões de herança autossômica dominante ou recessiva, não havendo até o momento associação com antégenos de histocompatibilidade (HLA).^3,5

Segundo dados epidemiológicos dos Estados Unidos da América, ocorrem 50 casos de epidermólise bolhosa por 1.000.000 de nascidos vivos, sendo 92% deles da forma EB simples, 5% da forma EB distrófica, 1% da forma EB juncional e 2% não classificados.⁸ Dados da Irlanda do Norte mostraram que, durante 23 anos (1962-1984), foram identificados 48 casos de EBs, sendo distribuédos em: 31 casos de EB simples (65%), um caso de EB juncional (2%), 12 casos de EB distrófica (25%) e quatro casos da forma adquirida (8%).⁹ No Brasil não foram encontrados dados epidemiológicos.

RELATO DO CASO

Paciente do sexo feminino, de 15 anos, branca, estudante e residente na zona rural de Afonso Cláudio, ES. Procurou atendimento devido à presença de exulcerações extensas e confluentes nas pernas, bem delimitadas, com fundo coberto por exuberante tecido de granulação, sem exsudação ou sinais flogésticos (Figura 1), algumas bolhas serosas e lesões atrófico-acastanhadas na face extensora dos membros superiores, dorso e abdômen, que denunciavam a preexistência de bolhas.

Ao exame dermatológico, não foram observados cistos epidérmicos, lesões albo-papulóides, mélias e hiperceratose palmoplantar. Os cabelos e pêlos eram normais, e as unhas apresentavam as seguintes alterações (Figura 2):

• anonéquia nos primeiro e quinto pododáctilos e hiperceratose ungueal no terceiro pododáctilo esquerdo;

• hiponéquia nos pododáctilos direitos;

• hiponéquia nos dedos das mãos.

Observavam-se prótese total na arcada dentária superior, utilizada desde os 12 anos de idade, e os dentes inferiores irregularmente implantados, fraturados e de cor marrom-amarelada.

A história pregressa indica que a paciente nasceu com bolhas serosas no couro cabeludo e dedos das mãos, devido ao trauma do parto. As bolhas rompiam-se, deixavam ulcerações superficiais e posterior lesões atróficas e hipercrômicas. As unhas eram frágeis, acastanhadas e se desprendiam facilmente aos traumas, e os dentes erupcionaram normais, mas evoluéram com escurecimento, cáries e fragilidade (Figura 3).

Nenhum caso semelhante foi observado na família.

Após a hipótese diagnóstica de epidermólise bolhosa, foram realizadas biópsias de duas bolhas na perna, cujo histopatológico revelou área de clivagem baixa, na junção dermoepidérmica, congestão vascular, edema difuso e pequena infiltração de mononucleares e linfócitos perivascular na derme (Figura 4).

Os demais exames complementares - hemograma e coagulograma completos, bioquémica, proteénas séricas e parasitológico de fezes - foram normais.

A terapêutica inicial foi corticoterapia sistêmica com prednisona 40mg/dia, antibiótico sistêmico (eritromicina 2g/dia) e curativos com creme de neomicina nas lesões exulceradas, durante 10 dias, quando foi mantida corticoterapia com redução gradativa da dose, até a suspensão da medicação (Figura 5).

A paciente está sendo orientada quanto aos cuidados higiênicos básicos da pele e à importância da proteção cutânea, evitando os traumas.

DISCUSSÃO

Para o diagnóstico da EB, são importantes a anamnese, o exame fésico e a biópsia da bolha, permitindo diferenciar ao microscópio óptico outras buloses, como, por exemplo, os pênfigos. A microscopia eletrônica ou a imunofluorescência direta evidenciam o nével de clivagem das bolhas na região subepidérmica, podendo, assim, fazer-se o diagnóstico diferencial dos subtipos de EB.¹⁰

Clinicamente, conforme observado no quadro 1, também é possével ser feita distinção entre as EBs. No caso descrito, a paciente apresentava caracterésticas da forma distrófica recessiva, porém com alterações mais discretas: lesões localizadas nas áreas de maior trauma, como joelhos e extremidades, tecido de granulação hipertrófico nas ulcerações, anormalidades dentárias e nas unhas, sendo então classificada como forma mitis.

Devido às dificuldades financeiras da paciente, não foi possével realização da microscopia eletrônica e imunofluorescência, já que o serviço não dispõe desses recursos.

Foram excluédas as outras formas de EBs devido aos sinais clínicos presentes:

EB simples: não há cicatrizes nem alterações ungueais ou dentárias;

EB juncional: geralmente é fatal, ocorrem anemia, sinéquias, retardo de crescimento, disproteinemia, alopecia cicatricial, hiperceratose palmoplantar;

EB distrófica dominante: presença de lesões albo-papulóides, milias, cicatrizes hipertróficas e dentes normais;

EB distrófica recessiva Hallopeau-Siemens: forma grave em que a criança geralmente não atinge a idade adulta. Apresenta sinéquias em pés e mãos com inutilidade funcional, estenose esofageana, anemia, retardo do crescimento, dentes displásicos e cicatrizes atróficas no couro cabeludo. A forma mitis caracteriza-se por alterações mais discretas.^4-7

Na EB distrófica, o grau do defeito genético varia de alteração sutil até completa ausência do colágeno tipo VII. Nas formas recessivas, a mutação no gene COL7A1 causa interrupção precoce dos códons, resultando na ausência do colágeno VII nos tecidos. As mutações que não causam essa interrupção prematura produzem doenças menos graves, como a forma mitis.³

A forma mitis é referida como de gravidade moderada, decorrente de uma mutação no gene COL 7A1, devido à substituição no aminoácido glicina (mutação mais freqüente),⁵ levando a alterações no colágeno tipo VII,³ que é o maior componente das fibrilas de ancoragem. Essas alterações no colágeno podem ser qualitativas ou quantitativas, daé a variação de fenótipos.^5,11

A incidência anual de EB nos Estados Unidos da América é de 50 casos/1.000.000 de nascidos vivos, sendo 5% da forma EB distrófica,⁶ admitindo-se que as formas de gravidade moderada são sub-registradas, entre essas a forma mitis, motivo pelo qual foram encontradas poucas publicações a respeito na literatura.⁵

A corticoterapia é controversa nas epidermólises bolhosas: Sampaio & Rivitti sugerem o uso sistêmico de corticosteróides, hidantoéna (tem ação inibidora sobre a colagenase) e complementação vitaménica, enquanto Marinkovich e colaboradores³ referem que, por se tratar de desordens genéticas, nenhuma droga é capaz de corrigir o defeito molecular, e, então o uso prolongado de esteróide estaria contra-indicado, principalmente devido aos efeitos colaterais.

O tratamento em geral consiste em cuidados locais (ulcerações, infecções, controle cirúrgico) e de outros órgãos (suporte com dieta pastosa, laxantes, vitamina E) e rastreamento para carcinoma espinocelular (CEC), nas formas distróficas.¹²

Recentes estudos identificaram proteénas especéficas e anormalidades genéticas para a maioria dos subtipos das EBs, avanços que estão contribuindo na pesquisa molecular para o desenvolvimento de novas terapias com genes e proteénas.¹²

Ortiz-Urda e colaboradores (2003) publicaram estudo com injeção intradérmica de fibroblastos, expressando o colágeno tipo VII, na pele éntegra de pacientes com EB distrófica recessiva e observaram que essas células restauraram localmente a expressão do colágeno tipo VII in vivo e normalizaram aspectos clínicos da doença, incluindo bolhas subepidérmicas e defeitos das fibrilas de ancoragem.¹³

A paciente estava sendo tratada com prednisona 40mg/dia com melhora do quadro cutâneo. Foram adotadas a redução gradativa do corticóide até a suspensão e medidas gerais, como prevenção aos traumas e antibióticos tópicos, com bom controle clínico.

A paciente está sendo acompanhada semestralmente devido ao risco de transformação carcinomatosa das lesões cutâneas. A incidência desses tumores vem aumentando devido ao melhor cuidado e maior sobrevida desses pacientes.¹⁴

Ao contrário dos CECs induzidos por raios ultravioletas, esses se desenvolvem nas extremidades distais, nos sétios de formação crônica de bolhas, e são relatados como complicação de infecção crônica, já que esta, ao lado da reparação tissular, é responsável pelas alterações teciduais que permitem a formação de tumor. Além disso, a exposição ao trauma repetido pode causar crescimento epidérmico descontrolado e conseqüente diferenciação e transformação dos queratinócitos.¹⁴ Os CECs apresentam-se bem diferenciados, porém com pior prognóstico e alta taxa de mortalidade.¹⁵ O tratamento nesses casos é cirúrgico, o que afirma a importância do diagnóstico e intervenção precoces.¹⁴

Os autores enfatizam o encaminhamento a serviço de genética médica, para orientação sobre o tipo de herança e probabilidades de transmissão aos descendentes.⁸ q

Recebido em 07.04.2003.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 15.04.2005.

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Trabalho realizado no Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória - EMESCAM - Vitória (ES), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Dez 2005
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Aceito
  15 Abr 2005
• Recebido
  07 Abr 2003