Significado do epitope spreading na patogênese dos pênfigos vulgar e foliáceo

Significance of epitope spreading in the pathogenesis of pemphigus vulgaris and foliaceus

ARTIGO DE REVISÃO

Significado do epitope spreading na patogênese dos pênfigos vulgar e foliáceo^*

Significance of epitope spreading in the pathogenesis of pemphigus vulgaris and foliaceus

Valéria Aoki^I; Fernanda Lago^II; Márcia Harumi Yamazaki^III; Cláudia Giuli Santi^IV; Celina Wakisaka Maruta^V; The Cooperative Group on Fogo Selvagem Research^VI

^IProfessora doutora do Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIMédica dermatologista. Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências – Depto. Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIIBolsista Pibic-CNPq. Acadêmica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IVProfessora doutora do Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^VProfessora doutora do Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^VIThe Cooperative Group on Fogo Selvagem Research

^{Endereço para correspondência/Mailing Address}

RESUMO

Os pênfigos são dermatoses bolhosas auto-imunes, em que há a produção de auto-anticorpos direcionados contra moléculas de adesão dos epitélios, levando à perda da coesão celular. A produção de auto-anticorpos ocorre quando os pacientes desenvolvem um desequilíbrio da resposta imune (quebra da tolerância imunológica), passando a reconhecer antígenos próprios. A resposta é geralmente direcionada contra um único epítopo alvo; entretanto, como conseqüência da resposta inflamatória do processo primário e do extenso dano tecidual ocasionado, pode haver exposição de componentes protéicos ocultos, levando à produção de diferentes auto-anticorpos. Assim, é possível que surja uma nova doença cutânea auto-imune, em decorrência do fenômeno intra ou intermolecular de epitope spreading. São revistos os principais conceitos desse fenômeno e sua ocorrência nas dermatoses bolhosas auto-imunes, com ênfase nos pênfigos, grupo de dermatoses bolhosas autoimunes mais prevalente no Brasil.

Palavras-chave: Auto-imunidade; Desmogleínas; Epítopos; Pênfigo

ABSTRACT

Pemphigus comprises autoimmune blistering skin diseases in which autoantibodies directed against antigens (epithelial adhesion molecules) are found, leading to loss of cell cohesion. The production of autoantibodies occurs due to an immune imbalance (break of immune tolerance) driving to recognition of self- antigens. The response is usually directed against an exclusive target epitope; however, due to the inflammatory response and to the extensive tissue damage, it is possible that the exposure of hidden protein components leads to distinct autoantibody production. Hence, a new autoimmune disease may occur in consequence of an intra- or intermolecular epitope spreading phenomenon. The authors review the main concepts of this phenomenon, and its occurrence in autoimmune blistering diseases, with emphasis on pemphigus, the most prevalent disease of this group in our country.

Keywords: Autoimmunity; Desmogleins; Epitopes; Pemphigus

INTRODUÇÃO

As dermatoses bolhosas auto-imunes caracterizam- se pela presença de auto-anticorpos dirigidos contra epítopos envolvidos na adesão celular dos epitélios ou da zona da membrana basal, e classificam-se conforme o nível de formação da clivagem. As doenças vesicobolhosas intra-epidérmicas são compostas pelo grupo dos pênfigos:¹ pênfigo foliáceo clássico, pênfigo foliáceo endêmico, pênfigo eritematoso, pênfigo vulgar, pênfigo vegetante, pênfigo herpetiforme (variante clínica dos pênfigos vulgar e foliáceo), pênfigo por IgA, pênfigo paraneoplásico e pênfigo induzido por medicamentos (Figura 1). As principais doenças vesicobolhosas subepidérmicas² são penfigóide bolhoso, penfigóide das membranas mucosas, herpes gestacional, dermatose bolhosa por IgA linear, dermatite herpetiforme, epidermólise bolhosa adquirida e o lúpus eritematoso sistêmico bolhoso (Figura 2).

Mudanças no padrão de reconhecimento antigênico dessas doenças têm sido relatadas, especialmente a coexistência de auto-anticorpos direcionados contra diferentes antígenos,^3-7 ou a transformação de uma doença bolhosa em outra, distinta.^7-9 Alguns autores sugerem que esses auto-anticorpos adicionais são derivados da doença auto-imune primária,^8-12 fenômeno conhecido como epitope spreading.

O epitope spreading, no caso das doenças cutâneas, ocorre quando algum dano tecidual causado por dermatose auto-imune ou inflamatória leva à exposição de componentes protéicos até então não detectados pelo sistema imunológico, levando à produção de auto-anticorpos distintos e ao desencadeamento de outra doença cutânea auto-imune.^9,12-13

DEFINIÇÃO DE EPITOPE SPREADING

Epitope spreading ou expansão dos epítopos é fenômeno no qual linfócitos T ou B passam a reconhecer epítopos endógenos diferentes e em geral não relacionados com os epítopos que induziram a doença. Dessa forma, ocorre migração do alvo dos autoanticorpos, que se estendem para outros epítopos na mesma proteína (intramoleculares) ou em proteínas distintas (intermoleculares).^9-13

Estudos utilizando modelos animais experimentais ampliaram o conhecimento sobre o modo como uma doença auto-imune primária ou um processo inflamatório pode induzir resposta auto-imune secundária. Esses modelos permitiram o reconhecimento de cada fase do desenvolvimento da doença e elucidaram o mecanismo de resposta auto-imune a antígenos expostos em tecidos danificados por um processo auto-imune primário ou inflamatório.¹²

A apresentação de um epítopo primário para os linfócitos T helper (LTh) leva a uma injúria tecidual decorrente da resposta inflamatória, com surgimento de novo antígeno secundário ou de um segundo epítopo no mesmo antígeno. Os LTh, em contato com esse segundo epítopo, induzem o desenvolvimento de auto-imunidade celular ou humoral direcionada contra o segundo antígeno (ou epítopo).¹²

Os pênfigos representam as dermatoses bolhosas auto-imunes mais prevalentes no Brasil, e o pênfigo foliáceo endêmico (PFE) ou fogo selvagem (FS) possui características relevantes do ponto de vista de sua patogênese complexa, que compreende fatores ambientais, epidemiológicos, genéticos e imunes. A seguir será abordado o significado do fenômeno do epitope spreading nesse grupo específico de dermatoses.

EPITOPE SPREADING E A ETIOPATOGENIA DOS PÊNFIGOS

O termo pênfigo, derivado da palavra grega pemphix, que significa bolha, foi utilizado pela primeira vez em medicina em 1791.^1,2 Refere-se a um grupo de doenças com comprometimento cutâneo e/ou mucoso, que possui como característica comum a presença de bolhas intra-epidérmicas. Essas bolhas ocorrem por acantólise, desencadeada por mecanismos auto-imunes. Auto-anticorpos da classe IgG ligam-se a glicoproteínas do desmossomo nos espaços intercelulares dos queratinócitos, levando à perda de adesão entre as células epiteliais.^{1, 2, 14}

As desmogleínas (Dsg), antígenos do core desmossômico reconhecidos pelos auto-anticorpos,^14-17 pertencem à superfamília das caderinas, moléculas de adesão cálcio-dependentes.¹ No pênfigo vulgar (PV), os auto-anticorpos são direcionados, principalmente, contra a Dsg1 e a Dsg3, enquanto no pênfigo foliáceo (PF), a Dsg1 constitui o principal determinante antigênico. Em contraste, a desmocolina 1 (Dsc1) e possivelmente a Dsg3 parecem ser os antígenos-alvo relevantes no pênfigo por IgA. No pênfigo paraneoplásico (PNP), os auto-anticorpos reagem a várias proteínas, incluindo a desmoplaquina 1 (DPK 1), o antígeno do penfigóide bolhoso de 230kDa (BP-230), a envoplaquina, a periplaquina, a plectina, a Dsg3 e outras proteínas ainda não identificadas.¹⁸

Os mecanismos de transposição entre os principais tipos de pênfigos, PV e PF, permanecem desconhecidos. Estudos sugerem que a mudança no perfil de produção das subclasses de auto-anticorpos, associada ao direcionamento do auto-anticorpo no reconhecimento dos epítopos, possam estar envolvidos no processo.^19-22

EPITOPE SPREADING INTRAMOLECULAR (INTRAPROTEÍNA)

Pênfigo vulgar

Dermatose bolhosa auto-imune rara e grave, que acomete mucosas e pele.^23-24 Os pacientes produzem auto-anticorpos da subclasse IgG4, patogênicos, dirigidos contra a Dsg3 (forma mucosa) ou contra as Dsg1 e 3 (formas cutâneo-mucosas).^6,23,24 As lesões confinadas às mucosas podem, gradualmente, progredir com acometimento cutâneo. Em pacientes com lesões muco-cutâneas são detectados auto-anticorpos patogênicos que reconhecem um segundo e diferente epítopo na Dsg3 e apresentam reação cruzada com a Dsg1.²³ Portanto, o epitope spreading ocorre em pacientes cuja doença progride da forma mucosa para a cutâneo-mucosa, considerando a heterogeneidade da resposta dos anticorpos nesses pacientes.^6,24

Pênfigo foliáceo endêmico ou fogo selvagem

Dermatose bolhosa auto-imune endêmica no Brasil e em outros países da América do Sul, que é mediada por auto-anticorpos patogênicos IgG4 contra a Dsg1.²⁵ Do ponto de vista clínico e imunológico, o PFE assemelha-se à forma clássica do PF. Caracteriza-se pela presença de bolhas flácidas na pele e ausência de lesões mucosas. Muitas teorias têm sido propostas para explicar o mecanismo patogênico da doença causado pelos auto-anticorpos. No caso do PFE, o epitope spreading intramolecular poderia justificar a presença de auto-anticorpos em indivíduos sadios que vivem em áreas endêmicas e que não desenvolvem a enfermidade.^26,27 Os indivíduos normais de áreas endêmicas exibem auto-anticorpos que reconhecem porções não patogênicas da Dsg1, o ectodomínio 5 (EC5). A produção de anticorpos antiEC5 seria desencadeada por reação cruzada de antígenos exógenos com homologia de seqüência com o domínio EC5 da Dsg1. Caso os indivíduos apresentem a seqüência de alelos no HLADRB1 e recebam estímulo ambiental capaz de deflagrar o reconhecimento das porções patogênicas (EC1 e EC2) da Dsg1, instala-se o PFE27-29 (Figura 3). Em indivíduos expostos repetidamente à picada de insetos hematófagos e com predisposição genética ao FS, o epitope spreading exacerba a resposta imunológica ^27-29 e aumenta a produção de anticorpos patogênicos da subclasse IgG4 que reconhecem os EC1 e EC2 da Dsg1. A possível explicação para esse fenômeno pode ser atribuída ao mimetismo molecular. ³⁰ Assim, o epitope spreading dentro do ectodomínio da Dsg1 parece ditar a mudança da fase pré-clínica da doença para a clínica.

EPITOPE SPREADING INTERMOLECULAR (INTERPROTEÍNA)

Conversão do pênfigo vulgar em pênfigo foliáceo

O epitope spreading foi relatado em pacientes que, inicialmente, apresentavam PV com manifestações clínicas, histopatológicas e imunopatológicas típicas e auto-anticorpos contra a Dsg3, que na evolução sofreram alteração no fenótipo clínico do PV para o fenótipo do PF, com manifestações clínicas, histopatológicas e imunopatológicas típicas dessa doença, e auto-anticorpos contra a Dsg1.^8,31,32

Conversão do pênfigo foliáceo em pênfigo vulgar

A transposição do doente de PF para PV é felizmente evento menos freqüente,^31-33 uma vez que o PV possui prognóstico mais grave do que o do PF.

Conversão do pênfigo foliáceo em penfigóide bolhoso

No penfigóide bolhoso (PB), os auto-anticorpos são dirigidos contra dois antígenos da zona de membrana basal da junção dermoepidérmica, o BP230 e o BP180.²³ A conversão de uma dermatose bolhosa autoimune intra-epidérmica em subepidérmica é relatada, mas é rara.^9,11

CONCLUSÃO

O fenômeno do epitope spreading nas dermatoses auto-imunes justifica a produção de anticorpos contra mais de um determinante antigênico durante a evolução da doença, ou seja, o dano tecidual contínuo causado por anticorpos primários resulta na exposição de proteínas, que provocarão uma resposta exacerbada de anticorpos secundários. Os exemplos descritos ilustram como deve ocorrer o epitope spreading na etiopatogenia dos pênfigos e mudanças fenotípicas nas dermatoses bolhosas auto-imunes intra-epiteliais e subepidérmicas.

A caracterização precisa dos determinantes antigênicos nesse grupo de dermatoses faz-se relevante, uma vez que recursos diagnósticos precisos e terapias específicas poderão ser desenvolvidos, visando ao bloqueio da resposta auto-imune através do ataque ao sítio específico de ação do auto-anticorpo. q

Recebido em 15.11.2007.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 01.03.2008.

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Trabalho realizado no Laboratorio de Imunopatologia Cutânea-Depto. Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None

Suporte financeiro / Financial funding: CNPq processo 477096/2004

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Maio 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008

Histórico

• Aceito
  01 Mar 2008
• Recebido
  15 Nov 2007