Panorama dos estudos sobre nutrição e doenças negligenciadas no Brasil

An overview of studies on nutrition and neglected diseases in Brazil

ARTIGO ARTICLE

Panorama dos estudos sobre nutrição e doenças negligenciadas no Brasil

An overview of studies on nutrition and neglected diseases in Brazil

Guilherme Loureiro Werneck^I; Maria Helena Hasselmann^II; Thaise Gasser Gouvêa^II

^IDepartamento de Epidemiologia, Instituto de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Rua São Francisco Xavier 524, 7º andar, bloco D, Maracanã. 20550-900 Rio de Janeiro RJ. [e-mail]

^IIPrograma de Pós-Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde, Instituto de Nutrição, Universidade do Estado do Rio de Janeiro

RESUMO

O objetivo deste artigo é revisar a literatura acerca da relação entre nutrição e doenças infecciosas negligenciadas em populações brasileiras, focalizando especificamente a doença de Chagas, a malária, a esquistossomose e a leishmaniose visceral. A revisão da literatura foi realizada em janeiro de 2010 a partir de um levantamento bibliográfico nas bases SciELO, LILACS e Medline. Foram captados 293 resumos; dentre estes, 66 foram selecionados para leitura de texto completo e 43 incluídos na revisão. A presente revisão salienta a relevância dos estudos nutricionais no campo da Saúde Coletiva para melhor compreensão dos aspectos envolvidos no risco e prognóstico de malária, esquistossomose, leishmaniose visceral e doença de Chagas. Evidencia-se também certo desbalanceamento na literatura sobre o tema, com muito mais estudos experimentais do que estudos em populações humanas. Ainda que os primeiros sejam essenciais para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à relação entre déficits nutricionais e estas doenças, estudos bem delineados em populações humanas são fundamentais para que o conhecimento científico se traduza em ações efetivas para o controle de doenças negligenciadas.

Palavras-chave: Nutrição, Malária, Leishmaniose visceral, Doença de Chagas, Esquistossomose, Desnutrição

ABSTRACT

The objective of this paper is to review the literature on the relationship between nutrition and neglected infectious disease in Brazilian populations, in particular Chagas' Disease, malaria, schistosomiasis and visceral leishmaniasis. The literature review was performed in January 2010 by searching the databases SciELO, LILACS and Medline. Two-hundred and ninety-three abstracts were retrieved, 66 of them were selected for full-text analysis and 43 were included in the review. This review reinforces the relevance of nutritional studies in public health for better understanding the aspects involved in the risk and prognosis of malaria, schistosomiasis, visceral leishmaniasis and Chagas' Disease. It was possible to detect an unbalance in the literature about the theme, with much more experimental studies than population-based studies. Although the first are essential for helping to understand the pathophysiological mechanisms underlying the association between nutritional deficits and those diseases, well designed population-based studies are fundamental for the translation of scientific research into effective actions for controlling neglected diseases.

Key words: Nutrition, Malaria, Visceral leishmaniasis, Chagas' Disease, Schistosomiasis, Malnutrition

Introdução

As doenças negligenciadas, muitas vezes denominadas de doenças tropicais negligenciadas, correspondem a um grupo de doenças infecciosas que afeta predominantemente as populações mais pobres e vulneráveis e contribui para a perpetuação dos ciclos de pobreza, desigualdade e exclusão social, em razão principalmente de seu impacto na saúde infantil, na redução da produtividade da população trabalhadora e na promoção do estigma social^1,2.

Essas doenças são assim denominadas porque os investimentos em pesquisa geralmente não revertem em desenvolvimento e ampliação de acesso a novos medicamentos, testes diagnósticos, vacinas e outras tecnologias para sua prevenção e controle^1,3. O problema é particularmente grave em relação à disponibilidade de medicamentos, já que as atividades de pesquisa e desenvolvimento das indústrias farmacêuticas são principalmente orientadas pelo lucro, e o retorno financeiro exigido dificilmente seria alcançado no caso de doenças que atingem populações marginalizadas, de baixa renda e pouca influência política, localizadas, majoritariamente, nos países em desenvolvimento^1,4,5. Um aspecto adicional que contribui para a manutenção dessa situação diz respeito à baixa prioridade recebida por essas doenças no âmbito das políticas e dos serviços de saúde.

Há grande variedade de definições e visões sobre quais seriam essas doenças negligenciadas. Tais variações refletem o reconhecimento de diferenças regionais na carga de doença atribuída a cada enfermidade e também na abordagem do problema (ênfase em pesquisa e inovação ou em vigilância e controle dessas doenças). Dentre as doenças negligenciadas de maior interesse no cenário brasileiro, a Organização Mundial da Saúde (OMS) atualmente prioriza a esquistossomose, a dengue, a doença de Chagas, as leishmanioses, a hanseníase, a filariose linfática, a oncocercose, as helmintíases transmitidas pelo solo (p. ex.: ascaríase e ancilostomíase), o tracoma e a raiva^4,6. Já o prestigioso periódico científico PLoS Neglected Tropical Diseases inclui em seu escopo de interesse, ainda, as seguintes doenças de importância epidemiológica no Brasil: amebíase, giardíase, teníase, cisticercose, febre amarela, cólera, sífilis, paracoccidioidomicose, leptospirose, miíase e escabiose (http://www.plosntds.org/). No Brasil, em 2008, o Ministério da Saúde e o Ministério da Ciência e Tecnologia promoveram a segunda Oficina de Prioridades de Pesquisa em Doenças Negligenciadas, elencando dengue, doença de Chagas, leishmanioses, hanseníase, malária, esquistossomose e tuberculose como as sete prioridades de atuação do programa em doenças negligenciadas¹.

O processo de determinação das doenças negligenciadas é complexo e envolve fatores que operam em vários níveis, desde os mais distais (p. ex.: políticas sociais e econômicas, contexto socioambiental e condições de vida) até os mais proximais (p. ex.: fatores genéticos e constitucionais)⁷. Para se compreenderem os diferentes padrões de ocorrência dessas doenças, é necessário considerar que nem todos os seus determinantes podem ser reduzidos a atributos locais ou individuais. Fatores que variam em níveis ecológicos mais abrangentes podem ser importantes determinantes das taxas de infecção em indivíduos e pequenas regiões. No entanto, as condições individuais para uma adequada resposta imune são essenciais para a proteção e resolução bem-sucedida da infecção. Como consequência, o efeito de características individuais, como estado nutricional, no risco de infecção e adoecimento pode variar de acordo com o ambiente em que o indivíduo está inserido. Neste sentido, fortalece-se a necessidade de desenvolvimento de estudo em contextos socioculturais específicos que utilizem abordagens integradas para avaliar o papel dos diferentes fatores associados ao risco de infecção e doença⁷.

O estado nutricional é um dos principais moduladores da resposta imune, sendo, por um lado, importante determinante do risco e do prognóstico de doenças infecciosas e, por outro, diretamente influenciado pela infecção⁸. Este padrão de interação sinérgico, em que um pior estado nutricional contribui negativamente para o desenvolvimento e a evolução da infecção, assim como a infecção leva a uma piora do estado nutricional, é um fenômeno crucial tanto para a compreensão da dinâmica populacional das infecções quanto para o estabelecimento de estratégias para o controle dessas doenças^8,9.

Os mecanismos biológicos de interação entre infecção e diversas deficiências nutricionais, tanto de macronutrientes (proteína, carboidratos e gordura) como de micronutrientes (eletrólitos, minerais e vitaminas), têm sido descritos em diversos estudos experimentais. Por exemplo, baixos níveis dietéticos de zinco afetam a resposta imune de animais à infecção pelos agentes da doença de Chagas e da esquistossomose (Trypanosoma cruzi e Schistosoma mansoni, respectivamente)^10,11. Além disso, a suplementação dietética de zinco está associada com redução nos níveis sanguíneos de Trypanosoma cruzi durante a fase aguda da infecção em ratos¹². A desnutrição proteico-calórica, por sua vez, tem sido associada a uma diminuição da resposta imune em animais infectados pelo agente da leishmaniose visceral (Leishmania chagasi (syn. L. infantum)) e ao consequente aumento da carga parasitária nesses animais¹³.

Entretanto, as evidências empíricas sobre as relações entre as diferentes modalidades de déficits nutricionais e doenças negligenciadas obtidas por meio de estudos com populações humanas não são abundantes e, ainda por cima, tendem a ser publicadas em periódicos de diferentes áreas do conhecimento, o que torna árdua uma adequada síntese do conhecimento sobre o tema, particularmente aquele desenvolvido em nosso meio. Neste sentido, o objetivo deste artigo é revisar a literatura acerca da relação entre nutrição e doenças infecciosas negligenciadas em populações brasileiras, focalizando especificamente a doença de Chagas, a malária, a esquistossomose e a leishmaniose visceral.

Método

A revisão da literatura foi realizada a partir de um levantamento bibliográfico nas bases Scientific Eletronic Library On-line (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline). Na busca, utilizaram-se os termos (Chagas Disease OR Chagas Cardiomyopathy OR Trypanosoma cruzi) AND (nutrition OR Nutritional Status OR Malnutrition OR Nutrition Disorders OR vitamins OR retinol OR ferritin OR anemia OR zinc OR iron OR albumin) AND (Brazil OR Brasil) para a localização da literatura acerca da nutrição e doença de Chagas. A mesma estratégia de busca, trocando somente os aspectos relativos a cada doença avaliada, foi utilizada para malária, esquistossomose e leishmaniose visceral. Os artigos publicados a partir de 1980 foram investigados, aceitando-se aqueles escritos em português, inglês e espanhol. A revisão foi atualizada em janeiro de 2010.

Os resumos identificados pela estratégia de busca bibliográfica aqui descrita foram analisados de forma independente por dois avaliadores. Nesta etapa buscou-se selecionar estudos originais de base empírica, realizados em populações humanas brasileiras, cujos resultados exploravam a relação entre aspectos nutricionais e as doenças infecciosas de interesse. Estudos que exploravam os mecanismos biológicos da relação entre nutrição e doença em modelos animais ou in vitro foram excluídos.

Em uma segunda etapa, os artigos selecionados na etapa anterior foram lidos na íntegra com a finalidade de selecionar os estudos que iriam compor esta revisão. Para este fim, utilizou-se uma ficha de extração de dados elaborada especificamente para este estudo e que permitia registrar informações bibliográficas (título, autores, ano e periódico de publicação) e específicas sobre o estudo (objetivos, métodos e resultados principais sobre o tema de interesse central desta revisão). As informações foram extraídas por um pesquisador e revisadas pelo coordenador da pesquisa. A extração dos dados de cada artigo envolveu seleção dos pontos julgados mais relevantes tendo em vista o objetivo da revisão e interpretações acerca do desenho de estudo que mais se adequaria para melhor descrever a abordagem utilizada, nem sempre obedecendo ipsis litteris ao que constava no artigo.

Nesse processo, foram excluídos aqueles artigos que não apresentavam, mesmo que secundariamente, resultados específicos sobre a relação entre aspectos nutricionais e as doenças estudadas, assim como revisões e artigos de opinião. Estudos eminentemente descritivos baseados apenas em populações de doentes ou infectados (estudos de série de casos) foram excluídos, a não ser que apresentassem algum tipo de resultado sobre a relação entre aspectos nutricionais e características dos casos (p. ex.: formas clínicas, carga parasitária). O mesmo se deu com estudos descritivos populacionais, a não ser que fornecessem comparações entre as medidas antropométricas da população de estudo em relação a estimativas de outras populações. Discordâncias na avaliação de ambas as etapas foram resolvidas por consenso.

Resultados

O Quadro 1 mostra detalhes dos procedimentos usados na busca bibliográfica e o número de artigos selecionados em cada etapa. Foram captados 293 resumos por meio da estratégia de busca bibliográfica implementada. Dentre estes, 66 foram selecionados para leitura de texto completo, 43 deles foram incluídos na revisão, 18 excluídos por diversas razões (p. ex.: revisões, estudos que não apresentavam resultados empíricos específicos sobre a relação entre aspectos nutricionais e as doenças analisadas, estudos eminentemente descritivos) e a cinco deles não se obteve acesso.

O Quadro 2 resume as principais características e resultados dos 11 estudos selecionados enfocando aspectos nutricionais e malária^14-24. Os desenhos de estudos empregados foram seccional (5), caso-controle (2) e estudo de série de casos (4). A quase totalidade (10) não envolveu seguimento dos participantes, e apenas um deles incorporou a dimensão temporal via inquéritos sequenciais. A temática da anemia foi dominante, aparecendo em dez artigos. Estudos envolvendo aspectos antropométricos e níveis séricos de vitamina A apareceram em um artigo cada. Os resultados enfatizaram a relação entre anemia e diversos aspectos da malária. A maior parte dos resultados aponta para uma relação direta entre anemia e alta parasitemia (ainda que um estudo tenha encontrado associação entre anemia e parasitemia subpatente), duração da doença, número de episódios de malária e demora no diagnóstico. Pior estado nutricional, avaliado pelo índice de massa corporal, esteve associado a infecção por Plasmodium falciparum em um estudo. Níveis séricos mais baixos de vitamina A estiveram associados com parasitemias mais altas e com o primeiro episódio de malária.

O Quadro 3 resume as principais características e resultados dos 14 estudos selecionados sobre aspectos nutricionais e leishmaniose visceral^25-38. Os desenhos de estudos empregados foram seccional (1), caso-controle (6), coorte (5) e estudo de série de casos (2).

Nas duas séries de casos houve acompanhamento da evolução clínica dos pacientes, permitindo avaliar o efeito do tratamento na melhoria de indicadores laboratoriais de anemia e deficiência proteica. Em um estudo caso-controle e um estudo de série de casos, foi investigada a relação entre aspectos nutricionais e o prognóstico. Um deles evidenciou que anemia à admissão hospitalar estaria associada com evolução para o óbito, e o outro encontrou que a desnutrição moderada e grave, avaliada pelo indicador peso-para-idade (escores Z-2 desvios-padrão), foi um fator associado à maior letalidade. A maioria dos estudos buscou esclarecer o papel da desnutrição, avaliada via indicadores antropométricos, na probabilidade de infecção e de adoecer após ter sido infectado. Os resultados mais robustos, avaliados em estudos de coorte, sustentam a hipótese de que a desnutrição é um importante fator de risco para desenvolvimento da forma clínica da doença após a infecção ter ocorrido. Os estudos de caráter transversal são consistentes com esses resultados.

Em relação à infecção, são poucos os resultados baseados em estudos de seguimento (apenas um), mostrando ausência de associação significativa entre desnutrição de incidência de infecção. A maior parte dos estudos de cunho transversal fornece resultados consistentes com esse achado, mas pelo menos um deles encontrou associação positiva entre desnutrição e chance de estar infectado. Em relação aos micronutrientes, os poucos estudos identificados demonstraram níveis séricos menores de vitamina A e zinco e maiores de cobre nos pacientes com LV. Um estudo verificou associação entre incidência de infecção e anemia.

O Quadro 4 resume as principais características e resultados dos dez estudos selecionados que relacionavam aspectos nutricionais à doença de Chagas^39-48. Os desenhos de estudos empregados foram seccional (2), caso-controle (4), coorte (3) e estudo de série de casos (1). Em quatro estudos de cunho transversal (dois casoscontrole e dois seccionais) que focalizavam a infecção por Trypanosoma cruzi, dois deles não encontraram associação entre infecção e níveis de albumina, mas os outros encontraram associação direta entre desnutrição, avaliada por indicadores antropométricos, e infecção. Em relação à apresentação clínica, um estudo encontrou níveis mais baixos de selênio nas formas cardíacas mais graves e em pacientes com megaesôfago. Outro estudo não verificou diferenças nos níveis de ferro sérico e no metabolismo do ferro entre as diferentes formas clínicas da doença. Em três estudos de coorte de pacientes chagásicos, buscou-se avaliar fatores prognósticos. Um deles identificou pior prognóstico após cirurgia de megacólon chagásico em pacientes desnutridos. Outro estudo não identificou associação entre estado nutricional pré-operatório e complicações cirúrgicas e mortalidade entre pacientes tratados cirurgicamente para megaesôfago. Nestes dois estudos, observou-se que o tratamento cirúrgico foi seguido de melhoria substancial nos indicadores antropométricos.

Um terceiro estudo identificou que níveis baixos de hemoglobina associaram-se com a reativação da infecção por Trypanosoma cruzi após transplante cardíaco.

O Quadro 5 resume as principais características e resultados dos oito estudos selecionados acerca de aspectos nutricionais relacionados à esquistossomose^49-56.

Os desenhos de estudos empregados foram seccional (3), caso-controle (3), ensaio clínico randomizado (1) e estudo de coorte (1). No ensaio clínico, verificou-se um efeito positivo do tratamento da infecção por Schistosoma mansoni no estado nutricional de meninos. No estudo de coorte de crianças tratadas para infecção, observou-se que os níveis de colesterol total e LDL eram mais altos entre o grupo de não infectados ao final do seguimento em relação aos que permaneceram infectados ou se reinfectaram ao longo do estudo.

Os outros seis estudos (três casos-controle e três seccionais) abordaram a população de estudo de forma transversal e relataram oito resultados referentes à associação entre desnutrição, infecção (frequência e intensidade) e formas clínicas da doença. Nestes estudos, a desnutrição esteve associada a uma maior chance de infecção (dois resultados); maior intensidade de infecção (dois resultados) e formas clínicas mais graves (dois resultados). Em outros dois resultados, não se encontrou associação entre desnutrição e prevalência e intensidade de infecção.

Considerações finais

Nesta revisão, pretendeu-se oferecer um panorama sobre os estudos que exploram a relação entre aspectos nutricionais e quatro das mais importantes doenças infecciosas negligenciadas no Brasil e no mundo: malária, leishmaniose visceral, doença de Chagas e esquistossomose. No Brasil, são cerca de 300 mil casos novos de malária e 3.500 de leishmaniose visceral a cada ano, e cerca de dois milhões e cinco milhões de pessoas infectadas com os agentes da doença de Chagas e esquistossomose, respectivamente^57-61. Juntas, estas doenças foram responsáveis por cerca de seis mil óbitos em 2008 em nosso país, segundo o Sistema de Informações de Mortalidade, do Ministério da Saúde.

Ênfase foi dada aos estudos populacionais de abordagem empírica realizados em populações brasileiras, em particular aqueles que visavam demonstrar o papel das deficiências nutricionais como determinantes do risco de infecção e adoecimento ou do prognóstico dessas doenças, ou ainda como resultado delas ou mesmo como moderadoras do efeito de outros fatores e do tratamento nessas doenças. Nesse sentido, o recorte promovido neste trabalho deliberadamente exclui uma série de estudos do campo da nutrição aplicados a essas doenças, mas que se inserem numa abordagem mais típica do campo experimental, em modelos animais ou não. Também não se contemplaram os estudos interessados apenas em descrever a prevalência dos déficits nutricionais nessas doenças, em que pese sua importância para o diagnóstico de saúde e planejamento de ações de promoção e prevenção. Assim, deve-se ter cautela na interpretação dos resultados aqui apresentados, já que representam apenas uma parcela da produção científica realizada no Brasil sobre a interface entre o campo da nutrição e essas doenças negligenciadas.

Também deve-se considerar que a estratégia de busca bibliográfica implementada apresenta limitações em termos de sua habilidade para detectar os estudos no campo específico de interesse. Por exemplo, não se promoveu a busca bibliográfica de teses, dissertações, monografias, relatórios de pesquisa ou de referências citadas nos artigos selecionados, e nem todos os artigos selecionados puderam ser acessados na íntegra. Ainda assim, há de se salientar que ao se optar por uma abordagem mais delimitada tende-se a obter um panorama mais consistente, baseado em estudos com objetivos e abordagens menos variadas, e submetidos ao crivo de avaliação por pares por ocasião da publicação.

Outros aspectos merecem destaque, como a grande discrepância no número de resumos captados na busca bibliográfica e aqueles artigos definitivamente incluídos na revisão (cerca de 15% do total). Duas possíveis conclusões podem ser retiradas deste fato: (1) o campo de investigação sobre aspectos nutricionais nessas doenças é muito mais amplo do que o aqui identificado, existindo uma grande base de pesquisa nesta área com abordagens experimentais, clínicas e populacionais descritivas; (2) a estratégia de busca bibliográfica talvez tenha sido excessivamente sensível, particularmente para a doença de Chagas, que representou 42% de todos os resumos identificados.

Mais uma questão interessante se refere aos tipos de delineamento utilizados para captar as experiências populacionais. Dentre todos os 43 estudos revisados, apenas 10 (~23%) utilizaram desenhos tipicamente longitudinais (coorte e ensaio clínico randomizado), preferenciais para a identificação de fatores associados ao risco e prognóstico de doenças. É certo que alguns poucos estudos seccionais, caso-controle e de série de casos envolveram algum tipo de abordagem que permitiu abarcar aspectos temporais, mas em situações bem particulares (p. ex.: seguimento pós-operatório). Não obstante, a grande maioria dos estudos utilizou uma abordagem seccional, que se presta mais a descrever associações entre aspectos nutricionais e a prevalência de infecção e doença do que propriamente desvelar o papel intricado dos déficits nutricionais nessas doenças. Assim, ainda que os vários estudos aqui apresentados promovam uma boa descrição dessas relações, uma agenda de investigação deveria priorizar o desenvolvimento de estudos de seguimento populacional.

Um terceiro aspecto que chama a atenção é que pela própria feição epidemiológica de cada doença as abordagens variaram bastante entre elas. Por exemplo, os estudos em malária majoritariamente focalizaram aspectos relacionados à anemia, enquanto nas outras doenças há predominância de estudos enfatizando os déficits nutricionais avaliados por meio de medidas e índices antropométricos. No entanto, talvez até por limitações dos indicadores disponíveis, estudos sobre a relação entre nutrição e intensidade de infecção se concentram, em sua maioria, em torno da malária e da esquistossomose. Adicionalmente, estudos com ênfase clínica e de prognóstico foram mais vistos em leishmaniose visceral e doença de Chagas. Oito dos nove estudos de coorte identificados foram realizados nessas doenças.

Todos esses aspectos reforçam a importância de se compreenderem as peculiaridades fisiopatológicas, imunitárias e clínico-epidemiológicas de cada uma dessas doenças para que se possam identificar os pontos críticos no conhecimento científico que merecem ser abordados via estudos em populações humanas. Por exemplo, a anemia da malária é determinada por diversos fatores e mecanismos fisiopatológicos que levam ao aumento da destruição e diminuição da produção dos glóbulos vermelhos^62,63. Entretanto, há ainda muitas lacunas a serem preenchidas sobre esses mecanismos na malária causada pelo Plasmodium vivax, sobre o possível papel da anemia sobre o risco e prognóstico da malária em áreas com baixos níveis de transmissão e, ainda, sobre a suplementação de ferro no tratamento da anemia na vigência de malária^64,65. Na leishmaniose visceral, ênfase tem sido dada à compreensão do papel da desnutrição no risco de desenvolver formas clínicas após exposição à infecção. Apesar das evidências relativamente sólidas, pouco se sabe, por exemplo, sobre a magnitude dessa associação e sobre o potencial efeito que estratégias de suplementação alimentar poderiam ter na incidência da doença^66-68.

Por fim, a presente revisão salienta a relevância dos estudos nutricionais no campo da Saúde Coletiva para melhor compreensão dos aspectos envolvidos no risco e prognóstico de malária, esquistossomose, leishmaniose visceral e doença de Chagas. Evidencia-se também um certo desbalanceamento na literatura sobre o tema, com muito mais estudos experimentais do que estudos em populações humanas. Ainda que os primeiros sejam essenciais para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à relação entre déficits nutricionais e essas doenças, estudos bem delineados em populações humanas são fundamentais para que o conhecimento científico se traduza em ações efetivas para o controle dessas doenças.

Colaboradores

GL Werneck, MH Hasselmann e TG Gouvêa participaram, igualmente, da elaboração do artigo, de sua discussão e redação e da revisão do texto.

Artigo apresentado em 10/11/2009

Aprovado em 15/03/2010

Versão final apresentada em 15/04/2010

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Dez 2010
• Data do Fascículo
  Jan 2011

Histórico

• Aceito
  15 Abr 2010
• Revisado
  15 Mar 2010
• Recebido
  10 Nov 2009