Transplante de medula óssea nas síndromes mielodisplásicas

Bone marrow transplantation in myelodisplastic syndromes

Artigo Especial / Special Article

Transplante de medula óssea nas síndromes mielodisplásicas

Daniel G. Tabak

Cerca de 40% dos pacientes portadores de síndromes mielodisplásicas podem ser curados com o transplante alogênico de medula óssea. Os resultados mais favoráveis podem ser observados em pacientes portadores de anemia refratária que apresentam uma sobrevida livre de recidivas de até 65% em 5 anos. As principais restrições à aplicação desta estratégia à maioria dos pacientes consistem na idade avançada ao diagnóstico e na disponibilidade de um doador compatível. O risco elevado de recidivas em pacientes com número crescente de blastos e alterações citogenéticas de alto risco principalmente identificadas nas mielodisplasias secundárias limitam ainda mais a sua utilização. Embora alguns pacientes possam ser beneficiados com a utilização de quimioterapia citoredutora pré-transplante, esta ainda não foi capaz de demonstrar um benefício claro para a maioria dos pacientes. Nenhum regime preparatório mostrou-se superior, porém a utilização crescente de regimes não mieloablativos favorece o tratamento de um maior número de indivíduos com idade superior a 60 anos. Estudos preliminares também indicam que determinados pacientes podem ser beneficiados com o transplante autogênico e estes resultados devem ser comparados com aqueles utilizando doadores não consangüíneos. Estudos recentes demonstram ainda resultados mais favoráveis com a utilização de precursores hematopoéticos de sangue periférico em pacientes com elevado risco de recidivas. A melhor definição de fatores prognósticos permitirá a seleção ideal de pacientes e o momento mais adequado para a realização do procedimento.

Palavras-chave: Síndromes mielodisplásicas, transplante de medula óssea

Introdução

As síndromes mielodisplásicas (SMD) constituem um grupo de doenças hematológicas clonais caracterizadas por alterações displásicas das células da medula óssea, hematopoese ineficaz e citopenias. A doença é freqüentemente progressiva com evolução para leucemia mielóide aguda em cerca de 30% dos pacientes. A sobrevida mediana após o diagnóstico é de aproximadamente 2 a 3 anos, sendo a morte secundária à complicações relacionadas à leucemia mielóide aguda ou à falência medular. Embora ocorra na infância, a maioria dos pacientes é idosa com menos de 25% com idade inferior a 65 anos (1).

Patogenia e implicações terapêuticas

A melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos possibilita o desenvolvimento de programas terapêuticos mais seguros e eficazes, orientados para a gênese do distúrbio hematopoético. Um dos aspectos mais importantes observados nas SMDs é a hematopoese ineficaz. Apesar da celularidade abundante, o crescimento clonogênico de precursores eritróides é tipicamente deficiente, caracterizado por envelhecimento precoce e capacidade limitada de autorenovação. Várias evidências hoje apontam para uma redução de sinais tróficos essenciais para a sobrevida dos precursores produzidos pelo clone maligno e pelo microambiente (2). Os precursores hematopoéticos apresentam nas síndromes mielodisplásicas uma resposta inadequada à estimulação com fatores de crescimento apesar do número de receptores normais e uma capacidade intacta de união ao ligante. O crescimento dos precursores hematopoéticos é modestamente estimulado após a exposição à concentrações elevadas de várias citocinas, caracterizando um distúrbio intrínseco na transcrição do sinal do receptor. (3)

Precursores hematopoéticos normais, na ausência de fatores de crescimento hematopoético, são extintos pelo processo fisiológico da morte celular programada, reconhecido como apoptose. A resposta celular aos estímulos apoptóticos é modificada por um número crescente de proteínas citoplasmáticas cujo equilíbrio controla a ativação do programa de morte celular. Estas moléculas incluem bcl-2 e os seus homólogos antiapoptóticos bcl-x e mcl-1; bem como os parceiros pró-apoptóticos bax, bcl-xs, bad, bak, bid (4). O nível relativo destas moléculas regulatórias é controlado de forma rígida pelo estímulo de citocinas e pela via ras. Vários estímulos apoptogênicos podem iniciar o programa de morte celular incluindo os ligantes dos receptores de TNFa ou ativação do receptor fas. Na hematopoese normal, precursores eritróides expressam de forma constitutiva o ligante fas porém, a densidade de receptores é baixa, determinando uma resistência a apoptose mediada por esta via. As citocinas proinflamatórias TNFa e IFN cooperam de forma sinérgica na expressão de fas em células CD34 normais restaurando o efeito proaptóptico. (5)

Na anemia aplástica é observada uma produção excessiva de TNFa e interferon no micro ambiente de medula óssea determinando um aumento de expressão dos receptores de fas nas células CD34+. Nas síndromes mielodisplásicas, observamos a expressão constitutiva do receptor fas e de seu ligante em células CD34+, determinando a ativação do programa de morte celular. Podemos observar uma correlação inversa entre o percentual de mieloblastos e o grau de condensação da cromatina e formação de corpos apoptóticos ligados à membrana. A relação c-Myc/bcl-2 está elevada em células CD34+ quando o percentual de células blásticas é pequeno, sendo reduzida progressivamente com o aumento de carga leucêmica (6).

A intensidade da expressão do receptor fas nas células CD34+ nas SMDs também apresenta correlação inversa com o percentual de blastos, enquanto que a densidade do ligante fas é preservada ou elevada com o maior percentual de células leucêmicas (7). Observamos ainda um aumento da densidade de macrófagos na medula óssea, responsáveis pela eliminação dos corpos apoptóticos (2). Eles constituem também uma fonte alternativa de apresentação do ligante fas, acelerando a ativação do seu receptor em precursores hematopoéticos vizinhos. Estes fatos sugerem que as populações de mieloblastos que emergem com a progressão de doença sejam mais resistentes ao mecanismo de morte induzida pelo sistema fas (8).

O processo de perda acelerada de precursores hematopoéticos nas SMDs com pequeno número de mieloblastos pode ser facilitado ou amplificado pela produção de citocinas inflamatórias. A elaboração destas citocinas está em parte associada com a produção de IL-Ib, ativada por caspase 1 em células apoptóticas. A produção exagerada das citocinas inibitórias como TNFa, MIP-1a, TGF-b, IL-1b e IFNa pode ser demonstrada no microambiente e no plasma de pacientes com SMD. Estas proteínas constituem fatores importantes na expressão do receptor fas e de seu ligante nas células precursoras mielodisplásicas, acelerando a morte dos precursores. A neutralização in vitro de TNF com receptores solúveis potencializa o crescimento dos precursores mielodisplásicos (9).

Estes achados fortalecem a estratégia de inibição da apoptose como tratamento das síndromes mielodisplásicas.

Displasia e Diferenciação

O amadurecimento celular patológico é outro aspecto das SMD. Várias alterações displásicas são observadas na eritropoese, mielopoese e megacariocitopoese, resultando em distúrbios funcionais das células completamente diferenciadas. Vários agentes terapêuticos foram utilizados com resultados variáveis na tentativa de vencer o bloqueio na diferenciação celular (7).

Mecanismos Imunológicos

Um dos mecanismos propostos para explicar as citopenias observadas nas SMD seria o desenvolvimento de uma resposta imunológica por células progenitoras lesadas por exposição à toxinas ou à mutações espontâneas. Esta resposta imunológica comprometeria ainda de maneira mais significativa os precursores hematopoéticos. Este fenômeno pode ser corroborado por estudos realizados por Molldrem e cols., que observaram a supressão das unidades formadoras de colônias de granulócitos e monócitos mediada por células CD8+, ativadas contra os antígenos classe I do MHC (10). Esta resposta não parece ser efetuada pelo clone anormal, uma vez que a maioria dos estudos indica a origem não clonal dos linfócitos T nas mielodisplasias.

Vários estudos documentam a presença de clones CD8+ ativados no sangue periférico e medula óssea de pacientes portadores de SMD com um aumento da expressão de IFN-a e TNFa (11). Nos pacientes que apresentam medula óssea hipocelular estes fenômenos parecem ser mais exuberantes, como tipicamente observado em AAS. O aumento da expressão do receptor fas nas células CD34+ de pacientes que apresentam SMD hipocelular pode ser o responsável pela pressão exercida pelo sistema imune tanto na hematopoese normal como na hematopoese clonal, determinando a apoptose freqüentemente observada nestes pacientes. Este mecanismo fornece a base para a utilização de agentes imunossupressores no tratamento de SMD (12). Este também pode constituir o mecanismo pelo qual regimes não mieloablativos, utilizados na preparação para o transplante de medula óssea, produzam resultados semelhantes aos regimes mais tóxicos (13).

Já a linfopoese não clonal fornece uma evidência indireta para o não envolvimento da "verdadeira" stem cell nas SMD. Utilizando citometria de fluxo ou análise citogenética por FISH é possível caracterizar progenitores CD34+ que não apresentam o marcador citogenético, enquanto precursores mais maduros (CD34+, CD33+) apresentam a anormalidade citogenética clonal. Este fenômeno estabelece também as bases para o uso de quimioterapia citotóxica e a utilização de células tronco primitivas não clonais como fonte de células para o transplante autólogo nas síndromes mielodisplásicas (8).

Evolução Clonal

A lesão molecular básica nas SMD ocorre em células tronco primitivas. Alterações clonais são observadas freqüentemente com translocações cromossômicas, constituindo 50-70% destas alterações. Alterações não balanceadas como monossomia 7, monossomia 5 e trissomia 8 também são observadas freqüentemente. Um padrão monoclonal pode ser observado por técnicas mais sofisticadas mesmo quando o cariótipo é normal (1).

A progressão para formas avançadas e LMA está associada à inativação de genes supressores, p15^INK4b e p53, resultando em expansão clonal. Mutações de p53 ocorrem em menos de 20% de pacientes portadores de SMD. Entretanto, hipermetilação do gene p15^INK4b ocorre em até 50% dos pacientes. TGFb exerce um papel inibitório na formação de colônias leucêmicas nas SMD em estádios iniciais. Este efeito inibitório desaparece após a transformação para LMA e é mediado pela transcrição de p15^INK4b, um inibidor de ciclinas. A inativação deste gene, pela hipermetilação do promotor, pode exercer um papel causal no processo de transformação e constitui mais um alvo para intervenções terapêuticas (14).

Disfunção do microambiente

Vários estudos evidenciam crescimento deficiente de colônias mielóides, eritróides e megacariocíticas. Embora uma das causas de citopenias tenha sido associada à capacidade limitada de diferenciação destes precursores hematopoéticos, alterações nos níveis de fatores de crescimento são também descritas, embora de forma menos consistente. Na maioria dos estudos, os níveis séricos destas citocinas não podem ser correlacionados com parâmetros clínicos, porém sugerem a sua participação nos mecanismos patogenéticos e fornecem a base para o tratamento das SMDs com fatores de crescimento. A redução na produção de fatores de crescimento pode ser decorrente da apoptose e de anormalidades funcionais de células do estroma (15).

Classificação, Diagnóstico e Orientação Terapêutica

A classificação FAB inicialmente classificou os pacientes portadores de SMD de uma forma relativamente eficaz. Apesar de uma certa variabilidade, os pacientes com o diagnóstico de Anemia Refratária com Excesso de Blastos (AREB) e Anemia Refratária com Excesso de Blastos em Transformação (AREB-T) apresentavam um prognóstico reservado com uma sobrevida mediana de 5 a 12 meses. Já os portadores de Anemia Refratária (AR) com ou sem sideroblastos apresentam uma sobrevida mediana entre 3 a 6 anos. Estes pacientes apresentam uma pequena taxa de evolução para leucemia mielóide aguda ¾ 5 a 15%, enquanto que o risco para as formas com número crescente de blastos varia de 25 a 55% no primeiro ano após o diagnóstico até quase 70% no segundo ano. Em pacientes portadores de Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC), o número crescente de blastos na medula óssea também tem uma significância prognóstica negativa. Entretanto, a classificação FAB, apesar do seu valor na categorização diagnóstica, apresenta limitações importantes para a definição da evolução clínica entre os vários subtipos e na orientação terapêutica.

Existe uma grande variabilidade no percentual de mieloblastos na AREB (5 ¾ 20%) e LMMC (1 ¾ 20%). A classificação inicial não incluía determinantes biológicos críticos como a análise citogenética bem como o grau das citopenias associadas. Estes problemas resultaram no desenvolvimento de sistemas adicionais de estratificação. A classificação segundo o IPSS ¾ International Prognostic Scoring System para síndromes mielodisplásicas primárias permitiu uma melhor classificação prognóstica e orientação terapêutica (16). Este processo permite ainda uma melhor análise dos resultados obtidos em protocolos investigacionais.

A reunião de consenso realizada em 1998 concordou ainda em estratificar os pacientes de acordo com a faixa etária (> ou £ 60 anos), pois esta é freqüentemente a idade de elegibilidade para opções terapêuticas intensivas, particularmente o transplante de precursores hematopoéticos. A idade biológica e não a cronológica deve ser utilizada. A avaliação funcional do paciente merece uma atenção especial, pois ela exerce uma importância crítica na tolerância a certos programas intensivos. Em um paciente recém diagnosticado, é importante definir a estabilidade dos índices hematológicos após vários meses no sentido de definir a evolução do processo. Outras etiologias possíveis para as citopenias poderão ser definidas. A participação do paciente é crítica para o estabelecimento da abordagem terapêutica (17).

Opções Terapêuticas

As opções terapêuticas nas síndromes mielodisplásicas incluem tratamento de suporte, tratamento de baixa intensidade e tratamento intensivo.

Tratamento de Suporte

Consiste na utilização de transfusões de hemácias e plaquetas para o controle da anemia e trombocitopenias sintomáticas. Para pacientes com acúmulo excessivo de ferro devido ao grande número de transfusões (geralmente > 20 ¾ 50 unidades), a utilização de desferoxamina deve ser estimulada. Os níveis séricos de ferritina devem ser monitorizados, bem como os sinais precoces de disfunção orgânica. Os níveis de ferritina são particularmente importantes quando os pacientes são considerados para o transplante de medula óssea.

Morado et al (18) demonstraram, em pacientes submetidos a transplante autogênico de medula óssea, uma associação entre níveis séricos de ferritina superiores a 300 mg/dl e um maior risco de doença venooclusiva hepática. Estudos semelhantes em pacientes submetidos a transplante alogênico são mais limitados. Entretanto, esta informação é crítica para a definição do momento ideal para a realização do transplante em pacientes portadores de SMD. Já o suporte com citocinas deve ser considerado no tratamento de citopenias sintomáticas, como por exemplo, a utilização de G-CSF ou GM-CSF no manuseio de infeções recorrentes em pacientes neutropênicos.

Terapêutica não agressiva

Esta estratégia, com potencial curativo limitado, deve ser considerada em pacientes que não são candidatos ao transplante de medula óssea. Podemos considerar as seguintes alternativas:

- Inibidores da apoptose: amifostina, ciprofloxacina, pentoxifilina, anti-TNF^R.

- Modulares imunológicos: ciclosporina, globulina antitimócito.

- Citoredução de baixa intensidade: citarabina, azacitina, melfalan.

- Inibidores de angiogênese: talidomida.

Inibidores de Apoptose

Estratégias terapêuticas que aumentam o limiar de apoptose ou inibem os estímulos apoptóticos constituem agentes terapêuticos potenciais nas SMDs. Os fatores de crescimento hematopoéticos constituíram os primeiros agentes terapêuticos que tiveram impacto na sobrevida dos precursores e apresentam um papel estabelecido no manuseio de pacientes selecionados. O risco de promover a transformação leucêmica, custo excessivo e a atividade limitada a determinadas linhagens constituem limitações ao seu uso rotineiro (15).

Tióis e dissulfetos de baixo peso molecular estão comprometidos com a proteção celular contra múltiplas agressões e contra o envelhecimento. A amifostina (Ethyol^R) é um tiol fosforilado que demonstrou efeitos tróficos em precursores hematopoéticos mielodisplásicos (19). A amifostina é uma pró-droga que é defosforilada por uma fosfatase alcalina de membrana a um aminotiol intracelular WR1065 (2). Este agente é reconhecido por sua capacidade de proteger células contra os efeitos tóxicos de quimioterapia e/ou radiação, que resulta em parte de sua atividade como um antioxidante. Em culturas de mononucleares oriundas de medula óssea mielodisplásica, estes agentes são capazes de potencializar o crescimento de precursores primitivos após uma breve exposição in vitro. Observa-se o recrutamento de células CD34+ e aumento da recuperação de precursores com uma redução no número de células apoptóticas.

O amadurecimento dos elementos mielóides é conservado nas colônias tratadas e a análise citogenética de células clonogênicas estimuladas confirma a ação do agente no clone mielodisplásico. A semelhança estrutural dos aminotióis com poliaminas biologicamente ativas pode contribuir em parte para os efeitos tróficos destes agentes. WR1065 e WR33278, um dissulfato gerado pela oxidação intracelular de WR1065, exibem homologia respectivamente com espermidina e espermina. WR33278 constitui um substrato para transportadores de poliaminas enquanto que WR1065 compete com a espermidina pela ligação ao DNA. Como as poliaminas, as cargas positivas dos aminotióis facilitam a ligação ao DNA, a ativação de timidina quinase e de outros genes envolvidos na manutenção da integridade do genoma. WR1055 pode minimizar a inibição do crescimento de precursores resultantes da depleção de poliaminas e suprime, como a espermidina, a elaboração de citocinas inflamatórias como TNF-a, MIP-1a, IL-1b do estroma de medula óssea normal, de macrófagos estimulados por endotoxina e de mononucleares oriundos de medula óssea mielodisplásica. (2)

Os efeitos hematológicos da amifostina foram avaliados em 18 pacientes inicialmente em um estudo fase I / II na Universidade de Arizona (20). Foram testados vários subtipos de SMD e LMMC. Os pacientes receberam amifostina venosa na dose de 100, 200 e 400mg/m² três vezes por semana ou uma dose semanal de 740mg/m², seguida por duas semanas de observação. Efeitos em uma ou múltiplas linhagens foram observados em 15 (83%) dos pacientes tratados com os esquemas utilizando três doses semanais. Um aumento em 50% da contagem de neutrófilos inicial foi observado em 14 (78%) dos pacientes. Incremento na contagem de plaquetas foi observado em 6 (43%) pacientes com trombocitopenia. Uma redução na necessidade transfusional de hemácias foi observada em 33% dos pacientes dependentes de transfusões. As doses inferiores a 200mg/m² foram bem toleradas.

Náusea foi um fator limitante com doses mais elevadas. Uma melhora no crescimento in vitro foi observada em 13 de 15 pacientes. Entre 5 pacientes com excesso de mieloblastos na medula óssea, foi observado um aumento percentual em 3 e dois evoluíram para leucemia aguda. Estas observações iniciais determinaram a realização de um estudo multicêntrico apresentado por List e cols. na reunião da Sociedade Americana de Hematologia, em dezembro de 1999 (21). Apenas duas doses de amifostina foram utilizadas: 200 e 400mg/m² administradas por via intravenosa três vezes por semana por três semanas seguidas de duas semanas de repouso. Foram incluídos 117 pacientes e 75 foram avaliados. Melhora hematológica foi documentada em uma ou múltiplas linhagens hematológicas em 27/75 (36%) pacientes. Não foi observada diferença significativa entre as doses utilizadas. Nove de 45 pacientes dependentes de transfusões de hemácias apresentaram uma redução na necessidade transfusional. O regime foi bem tolerado, sendo náusea e vômitos os principais efeitos colaterais observados em até 26% dos pacientes. Respostas morfológicas caracterizadas por uma redução do número de mieloblastos ou sideroblastos em anel foram documentadas em 10/16 pacientes analisados. Hofmann e cols. (22) demonstraram fenômeno semelhante com redução das necessidades transfusionais em 3/14 pacientes (21%). Apesar da identificação de níveis séricos elevados de TNFa em portadores de SMD, estes valores não sofreram alterações após o tratamento com o Ethyol.

Os resultados com a amifostina não podem ser considerados definitivos. Vários estudos estão agora em curso, investigando várias doses e programas de utilização da droga, bem como a sua interação com a eritropoetina, outros bloqueadores de TNFa e agentes antineoplásicos. Raza e cols. (23) publicaram os resultados da associação de amifostina, pentoxifilina, ciprofloxacina e dexametasona em 35 pacientes. Apesar da lentidão no aparecimento das respostas, uma melhora contínua nos índices hematológicos pode ser documentada até 12 meses de tratamento. Em 19/22 pacientes foi observado um aumento do número de neutrófilos, em 11/22 pacientes foi documentada uma redução em 50% da necessidade transfusional e em 7/22 pacientes foi observado um aumento do número de plaquetas.

TNFa é considerado a principal citocina pró-apoptótica e uma outra abordagem para suprimir os seus efeitos foi estudada. Embrel (Immunex), um dímero constituído por dois monômeros do receptor extracelular p75 do TNF fusionado à fração Fc de uma imunoglobulina humana tipo 1 foi administrado em 20 pacientes portadores de SMD (15). Dez pacientes apresentaram uma resposta parcial, 2/10 com uma redução da necessidade transfusional superior a 50%. Em 8/10 pacientes foi observado um aumento da contagem de plaquetas e a contagem de neutrófilos aumentou em seis de 10 pacientes. As respostas foram documentadas em pacientes que apresentavam um cariótipo normal. Estas observações iniciais não puderam ser confirmadas em 16 pacientes tratados por três meses. Apesar de bem tolerada, apenas um paciente tornou-se independente de transfusões (24).

Terapia imunossupressora

As bases para o tratamento com drogas imunossupressoras nas SMD foram apresentadas. Os primeiros resultados com globulina antitimócito (GAT) foram documentados por Young e cols (25). Em 8/13 pacientes com mielodisplasia hipocelular foram observadas respostas hematológicas variadas. Os resultados foram atualizados em 61 pacientes dependentes de transfusões de hemácias e plaquetas tratados com GAT (40mg/Kg/d x 4d). Foram incluídos subtipos com medula hipocelular (33 pacientes), e excluídos os pacientes com AREB-T e LMMC. A maioria dos pacientes (75%) havia falhado ao tratamento prévio com ciclosporina, amifostina e fatores de crescimento. O intervalo entre o diagnóstico e o início do estudo variou de 3 a 30 meses com uma mediana de 24 meses. O principal critério de resposta foi a independência de transfusões e ausência de evolução para leucemia aguda. Vinte e um pacientes (35%) responderam, 51% no grupo de anemia refratária. Os fatores favoráveis para resposta foram idade < 60 anos, cariótipo normal e medula óssea hipocelular com um seguimento de 18 meses. Os portadores de mielodisplasia hipocelular apresentaram uma probabilidade de progressão de 12% para AREB-T ou LMA e 18% de probabilidade de morte por citopenias comparado com 32% e 12% respectivamente para os portadores de SMD não hipocelular. A resposta ao GAT foi associada à eliminação in vitro da inibição de linfócitos T mediada por células CD8+ (11).

Respostas semelhantes foram descritas em pacientes tratados com ciclosporina. Quatorze de 17 pacientes apresentaram respostas hematológicas após o tratamento por um período mediano de três meses. Doze pacientes tornaram-se livres de transfusões. Respostas foram observadas tanto em pacientes com medula óssea hipercelular e hipocelular (6/8 e 7/9, respectivamente). Três pacientes com cariótipo anormal entre 6 afetados (todos 5q-) responderam. (26) Estes resultados foram confirmados por Okamoto e cols. (27) em um grupo de 10 pacientes japoneses com SMD. Curiosamente 6/10 pacientes apresentavam o alelo HLA-DRB1#1501. A freqüência deste alelo na população japonesa é de 4.1%. Todos os pacientes que apresentavam este haplótipo responderam ao tratamento após 1¾2 meses de ciclosporina, sugerindo a importância de fatores imunogenéticos na resposta terapêutica.

Quimioterapia de Baixa Intensidade

5-Aza-2' deoxicitina (Decitabina)

O aumento progressivo de mieloblastos nas SMD sugere que uma fração de células clonais displásicas perde a regulação do ciclo celular durante a evolução da doença. p15^INK4b e p16^INK4a são reguladores do ciclo celular envolvidos na inibição da progressão da fase G1. p15^INK4b está associado com as quinases CDK4 e CDK6 e inibe a suas atividades. A inativação de p15^INK4B determina a perda da sensibilidade de linhagens leucêmicas ao efeito inibitório de TGFb. Estudos recentes demonstraram que o gene p15^INK4B é inativado pela metilação de dinucleotídeos de citosina ¾ guanina ("CPG islands"). Vários relatos descrevem a inativação por metilação do gene p16^INK4A em tumores sólidos; entretanto, o promotor do gene p15^INK4b parece nunca estar metilado em tumores sólidos. Hipermetilação de p16^INK4A é observada em linfomas e no mieloma múltiplo, mas não a hipermetilação de p15^INK4b. A metilação seletiva do promotor de p15^INK4b ocorre em 80¾100% das LMAs e pelo menos 50% das SMDs (14). Aoki e cols. (28) observaram uma maior freqüência de hipermetilação de p15^INK4b em pacientes com excesso de blastos quando comparados com aqueles com o diagnóstico de anemia refratária. Estudos seqüenciais em pacientes que evoluíram para LMA demonstram que a metilação foi adquirida durante a progressão da doença. A presença de polimorfonucleares ainda metilados, sugere que estas células originam-se do clone mielodisplástico e que alguns destes clones ainda são passíveis de diferenciação. A metilação do gene p15^INK4b parece ser importante para a proliferação blástica e não determina um bloqueio da diferenciação.

5-Aza-2'deoxycitidina (decitabina) é um análogo de um nucleotídeo de pirimidina que apresenta importante atividade inibitória da enzima metil-transferase e é, portanto, um potente inibidor de metilação do DNA. Vários estudos demonstram que a demetilação de determinados genes está associada com a diferenciação celular. Em baixas concentrações, a decitabina estimula a síntese de cadeias b de globina, levando a um aumento de hemoglobina fetal em pacientes com hemoglobinopatias. A reversão farmacológica de metilação aberrante constitui uma abordagem na tentativa de influenciar o crescimento anormal e diferenciação observados em leucemias e síndromes mielodisplásicas (14).

Wijermans e cols. (29) publicaram sua experiência com um estudo fase II incluindo 66 pacientes que receberam decitabina na dose de 45mg/m²/d por 3 dias e ciclos repetidos a cada 6 semanas para o tratamento de síndromas mielodisplásicas de alto risco. A idade mediana foi de 68 anos e 49/66 pacientes apresentavam excesso de blastos. A taxa de resposta foi de 49%. Sete de 26 pacientes portadores de AREB e 4/22 pacientes portadores de AREB-T apresentaram resposta completa. Dezesseis pacientes apresentaram melhora clínica caracterizada por uma redução em 50% da necessidade transfusional. A sobrevida mediana atuarial a partir do início do tratamento foi de 15 meses (13.3 ¾ 16.7m) e 19 meses para aqueles que apresentaram remissão completa (16.4 ¾ 21.6m). O principal efeito tóxico observado foi a mielotoxicidade, com períodos por vezes prolongados de neutropenia e trombocitopenia. Não está claro se as respostas observadas foram induzidas pelo efeito citotóxico da decitabina ou por seu efeito hipometilante do gene p15^INK4b. Este fenômeno, demonstrado na maioria dos respondedores e associado à resposta lenta observada, parece indicar que a atividade da decitabina não está limitada ao seu efeito citotóxico. É importante caracterizar se a demetilação de p15 reflete a real introdução de moléculas de citosina demetiladas ou simplesmente a conseqüência da remoção das células transformadas.

Recentemente, o primeiro estudo randomizado comparando o tratamento de suporte com o uso de um agente hipometilante em síndromas mielodisplásicas foi publicado (30). Foram incluídos 191 pacientes e respostas foram documentadas em 60% dos pacientes tratados com azacitidina sendo observadas 7% de respostas completas. Azacitidina resultou ainda em uma melhora da qualidade de vida e em um menor risco de transformação leucêmica. Em um editorial que acompanha o artigo, Kantarjian indica que estes resultados estabelecem a azacitina como o novo padrão de tratamento em pacientes portadores de síndromes mielodisplásicas (31). O seguimento destes pacientes permitirá a comparação destes resultados com aqueles obtidos com o transplante de medula óssea.

Citosina Arabinosideo em baixas doses

Citosina arabinosídeo em baixas doses foi usada extensamente em SMD. Alguns autores propuseram primariamente um efeito citotóxico enquanto outros sugeriam associação de um efeito diferenciador. A indução de apoptose parece ser um mecanismo importante. Os primeiros estudos clínicos descreveram taxas de resposta de até 71%. Em estudos posteriores a taxa de resposta variou entre 26 e 46%. A droga é geralmente administrada por via subcutânea 10 ¾ 30mg/m²/d em duas doses diárias por 2 ¾ 8 semanas. Os dados da literatura foram analisados em 1987, sendo descrita uma taxa de resposta de 29% em 102 pacientes portadores de SMD ou SMD-LMA. (17) Foi criado um modelo baseado na plaquetometria, celularidade de medula óssea, presença de sideroblastos em anel e aberrações cromossômicas capaz de prever a resposta ao tratamento.

Pacientes com plaquetometria superior a 150.000/mm³ apresentaram uma taxa de resposta superior a 55%. A presença de medula óssea hipercelular associada a um cariótipo anormal caracteriza um grupo com possibilidades de resposta inferiores a 3% (12). Um estudo prospectivo comparando doses baixas de citosina arabinosideo e apenas tratamento de suporte não foi capaz de demonstrar qualquer diferença de sobrevida entre as duas alternativas terapêuticas, apesar de uma tendência para uma progressão mais lenta no braço tratado com ARA-C. A conclusão dos autores foi sobre a necessidade de um efeito citoredutor para uma resposta favorável (17). A principal toxicidade observada foi mielotoxicidade e uma frequência de mortes em até 19% dos casos tratados foi relatada. No sentido de minimizar os efeitos mielotóxicos, fatores de crescimento G-CSF/GM-CSF foram associados a citarabina. Não foi observada nenhuma diferença na sobrevida nos diferentes grupos tratados, com a mesma taxa de resposta e mortalidade.

Melfalan

Omoto e cols. (32) descreveram 21 pacientes com SMD de alto risco (AREB ¾ 6 pts.; AREB-T ¾ 15 pts.) tratados com melfalan ¾ 2mg/dia. A decisão foi baseada na capacidade de concentração de um conjugado de IgG humana e melfalan em células malignas. Considerando que o efeito pudesse ser reproduzido isoladamente com o melfalan, os resultados observados foram surpreendentes: 12 pacientes responderam e 7 apresentaram respostas completas. A idade mediana foi de 65 anos (56 ¾ 83 anos). A duração mediana das respostas completas foi de 14.5 meses. Respostas citogenéticas também foram documentadas. Os autores não evidenciaram supressão medular importante e sugeriram um efeito diferenciador adicional.

O mesmo fenômeno foi observado recentemente por Denzlinger e cols. (33) que evidenciaram 30% de respostas completas em 21 pacientes com apresentação semelhante. A taxa global de resposta foi de 75% em 4¾16 semanas de tratamento. A melhora clínica foi observada logo no primeiro mês. A duração das respostas no sangue periférico perdurou por cerca de 25 semanas (12 a 55). Todos os cinco pacientes que apresentaram respostas completas foram retratados por ocasião das recidivas. Apesar de critérios não bem definidos, 4 pacientes voltaram a apresentar resposta completa que durou de 18 a 53 semanas. A toxicidade foi leve com discreta piora das citopenias, porém sem resultar em episódios infecciosos graves. Pacientes com anomalias citogenéticas complexas e hipercelularidade não responderam. O grupo alemão deverá iniciar um estudo prospectivo restrito a pacientes com medula óssea hipo ou normocelular.

Outros Agentes Citotóxicos

Idarubicina foi administrada por via oral em três estudos fase II. Dois estudos utilizaram doses relativamente elevadas ¾ 30 e 50mg/m² com respostas de 14% e 54%, respectivamente. Doses baixas ¾ 2mg por períodos de 21 dias também foram testadas, porém nenhuma resposta pode ser documentada (16). Etoposido em baixas doses foi utilizado com resultados iniciais positivos em pacientes portadores de LMMC. Entretanto, um estudo prospectivo fase III em 105 pacientes tratados com etoposido oral ou hidroxiuréia demonstrou ser a hidroxiuréia superior ao etoposido. A sobrevida mediana nos pacientes tratados com hidroxiuréia foi de 20 meses, semelhante àquela observada em pacientes não tratados (34).

Inibidores de Angiogênese

A medula óssea nas mielodisplasias é freqüentemente hipercelular; aumento da angiogênese e níveis elevados de VEGF (Fator de crescimento vascular e endotelial) pode ser demostrado (35). A talidomida apresenta atividade anti-angiogênica e anti-TNF e representa, portanto, uma escolha natural para o tratamento destes pacientes. Zorat et al. (36) publicaram o efeito da talidomida em 30 pacientes portadores de SMD tratados com doses variando de 100 a 400mg por dia por um período de 12 semanas. Dez pacientes apresentaram melhora hematológica e a independência transfusional foi documentada em seis pacientes portadores de anemia refratária. Os respondedores apresentavam níveis mais elevados de plaquetas e menor número de mieloblastos.

Terapêutica Agressiva

- Quimioterapia intensiva

- Transplante alogenêico de precursores hematopoéticos

- Transplante autólogo de precursores

Quimioterapia Intensiva

A quimioterapia intensiva tem o objetivo de suprimir o clone mielodisplásico e introduzir uma remissão prolongada. Combinações de daunorubicina com altas doses de citosina arabinosídeo, idarubicina e citosina arabinosídeo, idarubicina e etoposido, mitroxantrone e etoposido, fludarabina e ARA-C associados ou não a fatores de crescimento vem sendo utilizadas em estudos recentes. Apesar de resultados promissores, os regimes mais atuais não demonstraram superioridade em estudos prospectivos aqueles utilizados previamente no tratamento de leucemia mielóide aguda. Da mesma forma, o valor da imunoterapia como tratamento de manutenção ainda não pode ser verificado com clareza. Estudos iniciais sugeriam que as taxas de respostas completas eram inferiores àquelas observadas na LMA de novo. Entretanto, alguns estudos documentaram taxas de resposta completas idênticas em pacientes com idade inferior a 45 anos, independente da apresentação inicial (71% x LMA de novo 75%). Análises mais recentes demonstram o mesmo fenômeno em pacientes com idade superior a 60 anos, com taxas de resposta completa na ordem de 50 a 60%.

A grande variabilidade nas taxas de remissão completa, variando de 15 a 74% é relacionada não apenas ao tipo de quimioterapia, intensidade de dose, idade mediana mas também a melhor seleção de pacientes (17). Recentemente, o grupo do MD Anderson documentou respostas positivas com a associação de topotecan e citarabina, observando respostas completas em cerca de 70% dos pacientes tratados, incluindo portadores de LMMC e mielodisplasias secundárias. A duração mediana de respostas foi de 34 semanas (1). Pacientes com SMD geralmente demonstram períodos prolongados de aplasia pós-quimioterapia. Vários estudos procuram utilizar o papel de fatores de crescimento utilizados conjuntamente com a quimioterapia. Bernasconi e cols. (37) analisaram 105 pacientes que receberam quimioterapia associada ou não ao G-CSF. O grupo tratado com G-CSF apresentou uma melhor taxa de resposta (74% x 52%, p < 0.05) porém, nenhum efeito na sobrevida, exceto naqueles submetidos a transplante alogênico de medula óssea. Nenhum estudo comparou quimioterapia intensiva ou quimioterapia menos tóxica de forma prospectiva.

Transplante de Precursores Hematopoiéticos

Transplante Alogênico

Entre 1990 e 1999, treze publicações apresentaram séries com mais de 20 pacientes com SMD submetidos a transplante alogênico em SMD. Mais de 700 pacientes foram reportados. A sobrevida livre de eventos (SLE) variou de 23 a 63%. Cerca de 37% dos pacientes encontravam-se vivos e em remissão, 215 dos pacientes apresentaram uma recidiva e 42% evoluíram para o óbito em consequência de complicações relacionadas ao transplante (38). A análise de 250 pacientes transplantados no Fred Hutchinson Cancer Research Center é importante por reunir pacientes tratados em uma única Instituição. Com dados atualizados até setembro de 1998 e um tempo de seguimento mediano de 6 anos, 95 pacientes encontravam-se vivos e em remissão; 44 pacientes apresentaram uma recidiva e 111 pacientes faleceram devido à complicações tóxicas. Estes números traduzem uma sobrevida livre de eventos em 5 anos de 38.2%. Resultados semelhantes foram também documentados no Brasil.

Uma análise preliminar de 52 pacientes tratados em quatro centros demonstrou uma sobrevida livre de eventos de 42% em cinco anos (39). Recentemente, o grupo europeu publicou a sua experiência com 1378 transplantes de precursores hematopoéticos realizados em portadores de SMD no período de 1983 a 1998 (40). A SLE e o risco de recidivas em três anos foi estimado em 36% para 885 pacientes que receberam o transplante a partir de um doador familiar compatível. A SLE em três anos para os 198 pacientes que receberam precursores hematopoéticos de um doador não consangüíneo 25% e 33% para os 126 pacientes que receberam um transplante autogênico em primeira remissão. As taxas de recidiva foram de 41% para os transplantes não consanguíneos e 55% para os transplantes autogênicos. Estes dados caracterizam definitivamente o transplante de precursores hematopoéticos como o tratamento de escolha com potencial curativo para pacientes portadores de SMD. É preciso cautela, entretanto, na indicação do procedimento: alguns pacientes portadores de SMD de baixo risco apresentam uma sobrevida mediana superior a 10 anos sem transplante (17). Os fatores determinantes da evolução clínica destes pacientes serão analisados para a definição dos pacientes candidatos ao transplante.

Morfologia e Citogenética

As duas variáveis independentes mais importantes associadas com as recidivas pós transplante são o percentual de mieloblastos e as anomalias citogenéticas. As alterações citogenéticas clonais estão presentes em cerca de 40% dos pacientes ao diagnóstico. O IPSS classifica o cariótipo como sendo de bom prognóstico quando nenhuma alteração citogenética é identificada ou na presença de del (5q),del(20q) ou ¾Y. O cariótipo de mau prognóstico inclui alterações complexas (³3) ou anormalidades do cromossoma 7. O cariótipo intermediário inclui as demais anormalidades (16). Nevill e cols. (41) publicaram os resultados obtidos com o transplante alogênico em 60 pacientes portadores de SMD, primária ou secundária. Os grupos foram divididos de acordo com o cariótipo e incluiu pacientes transplantados a partir de doadores familiares e doadores não consanguíneos. A SLE em sete anos, a taxa de recidiva e a mortalidade não associada à recidivas foi de 29%,42% e 50%, respectivamente para todos os pacientes.

A SLE para os grupos de baixo risco, risco intermediário e elevado risco conforme o IPSS foi respectivamente de 51%, 40% e 6%. Na análise univariada, o grupo citogenético, a classificação FAB e a profilaxia contra doença do enxerto contra hospedeiro utilizada foram preditivas da evolução clínica. Entretanto, na análise multivariada apenas a categoria citogenética foi preditiva da falha do tratamento. É importante mencionar que a associação de anomalias citogenéticas de alto risco e as recidivas pós transplante talvez não se aplique aos pacientes portadores de anemia refratária (AR) ou anemia sideroblástica com sideroblastos em anel (ARSA). Entre os primeiros 70 pacientes transplantados em Seattle com AR (dos quais 39 apresentavam anomalias citogenéticas), apenas um paciente apresentou recidiva com um período de seguimento de 3.5 anos pós transplante (38).

Tempo do Transplante

A duração de doença é importante na definição do momento ideal do transplante, não apenas pelo risco da evolução citogenética ou do aumento do percentual de mieloblastos no período de observação, mas também pelo maior potencial de toxicidade que pode ser determinado pelo tempo de observação. Caso os pacientes apresentem falência medular, o curso pós transplante pode ser complicado pelo acúmulo de ferro e aloimunização resultantes de múltiplas transfusões ou pela colonização fúngica associada à múltiplos cursos de antibióticos. A análise mais recente do grupo europeu não demonstrou um benefício claro na SLE do transplante quando realizado nos primeiros 12 meses para pacientes que receberam precursores hematopoéticos de um doador HLA idêntico (40). Entretanto, uma análise anterior pelo mesmo grupo demonstrou uma menor mortalidade associada ao transplante quando o mesmo era realizado nos primeiros três meses após o diagnóstico (42). É possível que o efeito da duração da doença seja mais importante em pacientes portadores de formas menos avançadas de SMD. Este fenômeno também pode ser demonstrado em pacientes que receberam um transplante a partir de um doador não consangüíneo. O estudo de Arnold e cols. (43) avaliou 118 pacientes portadores de SMD. Para uma duração de doença < 6 meses, 6-12 meses e >12 meses, a mortalidade não associada à recidivas foi respectivamente de 29%,49% e 73% (p=0.04) para uma SLE de 55%, 34% e 16% (p=0.04).

Uma outra abordagem para determinar o momento ideal para o transplante seria comparar os resultados obtidos com esta estratégia e o tratamento convencional. Os pacientes poderiam ser avaliados conforme o prognóstico já definido pelo IPSS. É preciso mencionar, entretanto, que o IPSS não foi desenhado para avaliar o prognóstico em um momento tardio após o diagnóstico, como utilizado em uma análise pós transplante. Mesmo com estas considerações, a sobrevida livre de eventos nos grupos intermediários e de alto risco parece ser mais favorável no grupo transplantado quando comparado ao grupo submetido ao tratamento não agressivo, favorecendo a idéia do transplante imediato para aqueles pacientes elegíveis. Estes dados não resolvem a questão para os pacientes nos grupos de baixo risco. Entretanto, o transplante também deve ser considerado em pacientes que apresentam uma única citopenia extremamente grave (44).

Idade

Vários estudos demonstram um aumento da freqüência e gravidade de complicações pós transplante com a idade. Esta é uma preocupação real em portadores de SMD, uma vez que a idade mediana ao diagnóstico é de 70 anos (1). Deeg e cols. (45) publicaram a experiência de Seattle com 50 pacientes portadores de SMD submetidos a transplante alogênico. A idade variou de 55 a 66 anos e apenas um paciente era considerado de baixo risco pelo IPSS. Os regimes de condicionamento ciclofosfamida associada à irradiação corporal total em 19 pacientes, 7 pacientes receberam doses reduzidas de busulfan também associadas à radioterapia e 27 pacientes receberam busulfan na dose de 16 mg/kg associado à ciclofosfamida. Este grupo incluiu 16 pacientes nos quais a dose de busulfan foi planejada para produzir um nível sérico entre 600 e 900 ng/ml. Trinta e quatro pacientes receberam o enxerto de um irmão HLA idêntico. Entre 13 pacientes portadores de AR, a estimativa de sobrevida em três anos foi de 59%. A sobrevida livre de eventos apresentou uma correlação inversa com a classificação de risco citogenético e com o IPSS. Curiosamente, a sobrevida em todos os grupos foi superior nos pacientes que receberam doses ajustadas de busulfan, indicando também um potencial para a utilização de regimes não mieloablativos nestes indivíduos. Desta forma, a idade não constitui uma contra-indicação absoluta para pacientes selecionados portadores de SMD.

Tavares e cols. (46) apresentaram recentemente os resultados em 24 pacientes portadores de SMD primária com idade inferior a 18 anos e submetidos a transplante alogênico a partir de um doador familiar HLA idêntico no Centro de Transplantes de Medula Óssea do Instituto Nacional de Câncer. Dezoito de 24 pacientes (75%) eram portadores de anemia refratária; 13/19 pacientes (68%) avaliáveis apresentavam um IPSS baixo ou intermediário. Nove pacientes (37.5%) apresentavam um cariótipo normal. A alteração citogenética mais freqüente foi a monossomia 7, identificada em 3/24 pacientes (12.5%). Três pacientes apresentaram recidivas 7, 22 e 23 meses após o transplante. Dois pacientes faleceram após a realização de um segundo transplante. A sobrevida global mediana foi de 2 anos, com 60% dos pacientes vivos em um período de acompanhamento que variou de 16 dias a 13 anos. Para pacientes transplantados a partir de janeiro de 1997 foi observada uma sobrevida global de 92%, com apenas um óbito entre 13 pacientes. Pacientes transplantados antes de 1997 apresentaram uma sobrevida inferior: apenas 4/11 pacientes (36%) permaneciam vivos ao final do período de observação. No primeiro grupo, entretanto, foram incluídos pacientes com risco mais elevado de recidiva. Foi ainda observada uma maior incidência de DECH aguda GII-IV no primeiro grupo (27% x 0%), possivelmente associada a um maior número de pacientes com doadores do sexo feminino. Os níveis séricos de busulfan não foram monitorizados neste grupo de pacientes.

Regimes de condicionamento

Os regimes de condicionamento habitualmente utilizados para o preparo de pacientes portadores de SMD são aqueles utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas. Apesar da utilização crescente de regimes não mieloablativos, a maioria dos centros continua utilizando regimes que incorporam a ciclofosfamida associada ao busulfan ou à irradiação corporal total. A doença veno oclusiva hepática e as complicações pulmonares constituem fatores limitantes para o sucesso do transplante. Diante do risco limitado de recidivas em portadores de AR, os pesquisadores de Seattle investigaram a utilização da irradiação corporal total com proteção do lobo direito do fígado e de ambos os pulmões em portadores de anemia refratária submetidos a transplante alogênico (47). A taxa de recidiva em 14 pacientes tratados foi significativamente superior a do grupo histórico tratado pelo mesmo grupo (34% versus 2%), apesar de uma mortalidade não relacionada a recidivas semelhante (29% x 37%). Uma abordagem oposta foi utilizada por Jurado e cols. (48) que utilizaram busulfan na dose de 7 mg/kg associado à irradiação corporal total (6 x 200cGy). Foram tratados 60 pacientes e 40 receberam o enxerto de um doador não consangüíneo.

Os resultados foram muito limitados com uma incidência de DECH aguda GII a IV de 83% nos transplantes entre doadores não consangüíneos e 85% nos transplantes a partir de um doador familiar. A mortalidade não relacionada à recidiva nos primeiros 100 dias foi de 38% com uma estimativa de sobrevida em 3 anos de 26%. As recidivas ocorreram primariamente em pacientes com IPSS elevado, embora em número mais reduzido naqueles que receberam o enxerto de um doador não consangüíneo. A incidência particularmente elevada de DECH neste estudo merece uma reflexão. Como mencionado, muitos pacientes portadores de SMD apresentam níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e indutoras de apoptose, envolvidas na fisiopatologia de DECH e da destruição tissular. Estes fenômenos devem ser considerados na seleção de regimes de condicionamento, particularmente em portadores de SMD.

Síndromes Mielodisplásicas Secundárias

Vários relatos sobre TMO em SMD incluem pacientes com SMD pós tratamento de neoplasias ou leucemia mielóide aguda secundária. A série com maior número de pacientes é de Seattle com 99 pacientes transplantados no período de 1971 a 1997 (49). Foram incluídos 52 pacientes com LMA, 15 com AREB-T, 18 com AREB,11 com AR,1 com ARSA e 2 pacientes com SMD hipocelular. Sessenta e cinco pacientes receberam o enxerto de um doador HLA idêntico. A sobrevida global foi de 13%. Os resultados foram superiores para os portadores de AR/ARSA com uma sobrevida de 33% e nenhuma recidiva documentada. Nas formas avançadas a sobrevida variou de 8% a 20% e uma mortalidade não relacionada ao transplante de 78%. Estes dados sugerem que o transplante alogênico constitui uma alternativa viável em portadores de SMD secundária. Entretanto, os resultados não indicam se devemos esperar resultados inferiores aqueles observados nas síndromes primárias. Aparentemente foi observada uma menor SLE devido a uma maior taxa de mortalidade não relacionada à recidiva. Não foi documentada uma maior taxa de recidiva, quando os pacientes foram classificados de acordo com o IPSS. Estes resultados sugerem que nestes pacientes o transplante deve ser indicado mais precocemente, quando a taxa de recidiva é menor (menor percentual de blastos e cariótipo menos complexo). Estes dados foram confirmados pela análise do grupo europeu que incluiu 199 pacientes (40).

Fontes Alternativas de Precursores Hematopoéticos

Doadores não consangüíneos

A maioria dos relatos de transplantes alogênicos em pacientes portadores de SMD que não dispunham de um doador familiar incluía um número limitado de pacientes. Uma análise recente do National Marrow Donor Program (NMDP) descreve a evolução de 510 pacientes que foram transplantados no período de 1988 a 1998. A idade mediana foi de 38 anos com uma variação de 1 a 62 anos (50). Vários regimes de condicionamento foram utilizados. Dos 437 pacientes avaliados para a pega do enxerto, foi observada rejeição primária em 24 (5%). Não foi observada uma maior taxa de rejeição associada com a disparidade imunogenética, como documentado em estudos anteriores (51). Entretanto, a tipagem HLA não foi realizada no mesmo nível de resolução para todos os pacientes. A incidência de DECH aguda GII-IV foi de 47% e esteve relacionada com o grau de disparidade HLA; DECH crônica extensa foi observada em 27% dos pacientes avaliados após 2 anos. A mortalidade relacionada ao tratamento apresentou uma incidência cumulativa de 54% em dois anos e foi associada à idade mais avançada do doador e do receptor, disparidade HLA e positividade para CMV no receptor. Foi observada uma tendência mais favorável com regimes que não utilizaram a radioterapia corporal total.

A taxa de recidiva nesta série de pacientes foi significativamente inferior àquela documentada em pacientes transplantados a partir de um doador familiar, com uma incidência global de 14%. Foi observada uma correlação direta do risco de recidiva com os subtipos mais avançados de SMD. Pacientes que apresentaram DECH aguda demonstraram menor taxa de recidiva. Também neste estudo foi observada uma melhor SLE em pacientes que receberam uma maior dose de células. Este fenômeno já havia sido documentado em transplantes singênicos e transplantes não consangüíneos para leucemia mielóide crônica e leucemias avançadas (52). Os mecanismos envolvidos são apenas parcialmente conhecidos e parecem estar relacionados a uma maior concentração de células CD34+, correlacionando-se com uma melhor taxa de pega, menor mortalidade associada ao transplante e uma melhor sobrevida livre de eventos. Estes dados reforçam a utilização de precursores hematopoéticos de sangue periférico (PHSP), com o intuito de garantir melhores resultados. De fato, uma análise retrospectiva recente de 234 pacientes transplantados a partir de um doador familiar HLA idêntico no período de 1995 a 1999 confirma uma melhor SLE em pacientes que receberam PHSP quando comparados aqueles que receberam medula óssea (50% versus 39%) (53). Estes resultados foram comprovados exceto em pacientes portadores de AR ou naqueles que apresentavam citogenética de alto risco.

Doadores familiares com alguma disparidade imunogenética também vêm sendo utilizados e um estudo publicado recentemente compara os resultados do transplante com esta fonte de precursores hematopoéticos com aqueles obtidos com doadores não consangüíneos e com o transplante autólogo (54). Ao longo de 3 anos, 79 pacientes foram transplantados com uma sobrevida global de 35%, uma SLE de 31%, um risco de recidiva de 16% com uma mortalidade associada ao tratamento de 62%. Os resultados foram superiores com doadores familiares fenotipicamente idênticos e quando o transplante era realizado nas fases mais precoces do desenvolvimento da doença em indivíduos com idade inferior a 20 anos. Os resultados foram semelhantes, entretanto, aqueles observados com doadores não consangüíneos ressaltando a importância desta fonte alternativa de células no transplante em síndromes mielodisplásicas.

Transplante de células de cordão umbilical

A utilização de precursores hematopoéticos HLA idênticos de um doador familiar e mesmo de um doador não consangüíneo com 1 ou 2 antígenos distintos é considerada hoje uma alternativa adequada ao uso de medula óssea como fonte de precursores hematopoéticos para transplante em pacientes pediátricos e vem sendo investigada de forma crescente na população adulta. As principais vantagens na utilização de células do cordão umbilical incluem a maior rapidez na disponibilização de um doador, quando comparada à medula óssea de um doador não familiar e a tolerância da disparidade imunogenética, permitindo a expansão do pool de doadores. A pega do enxerto, embora mais lenta, é duradoura, e vários estudos indicam uma menor incidência de DECH. A importância da dose dos precursores infundidos também foi ressaltada em várias publicações recentes (55). Células de cordão umbilical também foram utilizadas com sucesso no tratamento de pacientes portadores de síndromes mielodisplásicas (56).

Transplante autogênico de precursores hematopoéticos

Até recentemente, a experiência com o transplante autogênico limitava-se a relatos isolados. A maior série descrita na literatura apresenta a experiência do European Bone Marrow Transplant Group (40) com 173 pacientes portadores de SMD ou leucemia mielóide aguda secundária. A maioria dos transplantes foi realizada em primeira remissão. A falha do tratamento ocorreu principalmente devido à elevada taxa de recidiva observada (55% em 3 anos), com uma mortalidade não relacionada à recidiva de 25%. Os resultados foram superiores em pacientes com idade inferior a 40 anos. O número de pacientes foi pequeno para avaliar o impacto da estratégia nos diferentes subgrupos, estratificados de acordo com o cariótipo ou a morfologia. De Witte e cols. (57) publicaram o primeiro estudo prospectivo no sentido de avaliar o papel da consolidação intensiva com transplante de precursores hematopoéticos em pacientes portadores de SMD que obtiveram remissão completa após quimioterapia intensiva. Cem de 184 pacientes foram avaliados em remissão hematológica completa após 1 ou 2 ciclos de quimioterapia com idarrubicina, citarabina e etoposido. Morte relacionada ao tratamento foi observada em 25 pacientes e 55 pacientes demonstraram persistência da doença ou medula hipoplásica.

A taxa de remissão hematológica de 54% também foi semelhante àquela descrita em estudos anteriores. Os resultados foram analisados por intenção de tratar e não propriamente pelo tratamento recebido. Dos 39 pacientes que dispunham de um doador HLA idêntico familiar, 26 (67%) foram transplantados. Apenas 35 dos 61 pacientes (57%) destinados a receber intensificação com o transplante autogênico em primeira remissão hematológica foram assim realmente tratados. A SLE em 4 anos foi semelhante para os dois grupos (31% alogênico x 27% autogênico) porém, deve ser analisada no contexto dos vários fatores que limitam a utilização desta estratégia para pacientes portadores de SMD. Um dos problemas está intimamente relacionado com a utilização de quimioterapia intensiva antes do transplante de precursores hematopoéticos. Vários grupos defendem esta abordagem, pois citopenias graves podem ser controladas caso a remissão for obtida, a possibilidade de transplante imediato freqüentemente não existe e, possivelmente, a redução da carga tumoral determine uma menor taxa de recidivas pós transplante. Entretanto, a quimioterapia indutória pode comprometer a sobrevida a longo termo pois a taxa de remissão pós quimioterapia é de apenas 50 a 60%, o paciente pode falecer devido à toxicidade deste tratamento ou desenvolver uma infeção fúngica grave que aumente o risco do transplante. Finalmente, o risco da recidiva pode não ser modificado pelo tratamento quimioterápico, uma vez que os principais determinantes de resposta são o cariótipo e o percentual de blastos. Desta forma, Anderson e o grupo de pesquisadores de Seattle não recomendam quimioterapia indutória para pacientes candidatos a transplante alogênico e que dispõem de um doador compatível (38).

Conclusões

1) A história natural das síndromes mielodisplásicas é altamente variável podendo variar de alguns meses a mais de 10 anos e a maioria dos pacientes evolui para o óbito devido a causas associadas a doenças ¾ citopenias e evolução par LMA.

2) O IPSS permite estabelecer uma estimativa de sobrevida dos pacientes.

3) O único tratamento com potencial curativo atualmente é o transplante alogênico de medula óssea. A mortalidade associada ao transplante depende da idade do paciente, da duração da doença e da fonte das células precursoras.

4) A quimioterapia agressiva pode restaurar a hematopoese policlonal e pode curar uma pequena fração de pacientes com fatores prognósticos favoráveis como o cariótipo e a idade.

5) Alguns tratamentos de suporte podem contribuir para uma melhor qualidade de vida. Estes resultados devem ser analisados diante da perspectiva de cura associada com o transplante hematopoético, limitada entretanto pela elevada morbidade e mortalidade determinada por este procedimento (58).

Bone marrow transplantation in myelodisplastic syndromes

Abstract

Around 40% of patients suffering from myelodisplastic syndromes can be cured by allogeneic bone marrow transplantations. The most favorable results are observed in patients with refractory anemia who present an event free survival of up to 65% at 5 years. The main restrictions in the application of this strategy for the majority of the patients are the advanced age of diagnosis and the availability of a compatible donor. The higher risk of relapse in patients with an increased rate of blasts and high-risk cytogenetic alterations mainly identified in secondary myelodisplastias further limit its use. Although some patients can be benefited by the utilization of pre-transplantation cytoreductive chemotherapy, there is still insufficient proof of a clear benefit for the majority of patients. Not one preparatory regime has shown to be superior, however the increased use of non-myeloablative regimes favor the treatment of a greater number of over 60-year-old patients. Preliminary studies also indicated that specific patients can be benefited by a autogenic transplantation and these results should be compared with those from unrelated donors. Recent studies also demonstrated more favorable results with the utilization of hematopoietic stem cells from peripheral blood in patients high risk of relapse. Better definition of prognostic factors will allow an ideal selection of patients and the optimal time for the procedure.

Keywords: Myelodisplastic Syndrome, bone marrow transplantation

39. Tabak DG. Observações não publicadas.

Recebido: 14/06/2002

Aceito: 15/06/2002

Presidente de Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea

Correspondência para:

Praça Cruz Vermelha, 23. 20230-130. Rio de Janeiro. RJ

E-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Jan 2003
• Data do Fascículo
  2002