Importância dos programas de triagem para o gene da hemoglobina S

Importance of screening programs of the hemoglobin S gene

REVISÃO REVIEW

Importância dos programas de triagem para o gene da hemoglobina S

Importance of screening programs of the hemoglobin S gene

Flávia M. G. C. Bandeira^I,II; Marcos A. C. Bezerra^I; Magnun N. N. Santos^I; Yara M. Gomes^II; Aderson S. Araújo^I; Frederico G. C. Abath^II

^IHospital Hemope, Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco, Fundação Hemope, Recife, PE, Brasil

^IICentro de Pesquisas Aggeu Magalhães/Fiocruz, Recife, PE, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A anemia falciforme caracteriza–se como quadro hemolítico hereditário que evolui cronicamente causando danos físicos e emocionais às pessoas acometidas. Até o presente momento não se dispõe de tratamento curativo, a não ser o transplante de medula óssea, que ainda tem sido realizado de maneira experimental. A triagem neonatal de hemoglobinopatias, principalmente da anemia falciforme, tem sido essencial ao diagnóstico precoce e à instituição de medidas preventivas e promotoras de saúde. No entanto, o Ministério da Saúde do Brasil recomenda o exame dos pais a partir da identificação de heterozigotos, mas não faz alusão quanto à ampliação da triagem para outros familiares. Uma família que possua uma criança afetada com estas síndromes passa a ter um marcador para um grupo genético de risco. Neste caso, a triagem ampliada para os familiares mais próximos (avós, pais, irmãos, tios e primos) poderá identificar muitos portadores ou casais em risco, antes do casamento e procriação, além de servir de base a programas de assessoramento genético e de controle epidemiológico das hemoglobinopatias, uma herança genética bastante freqüente em nossa população.

Palavras–chave: Anemia falciforme; hemoglobina S; triagem neonatal; triagem familiar ampliada.

ABSTRACT

Sickle cell anemia is a hereditary condition that evolves to a chronic illness, causing physical and emotional disorders to those involved. As yet there is no cure except for bone marrow transplantation which is still in the experimental stage. Neonatal screening for hemoglobin disorders, particularly sickle cell anemia, has been crucial for ensuring early diagnosis and the application of preventive and health–promoting measures. The Brazilian Health Ministry recommends testing parents thereby identifying heterozygotes, but does not propose extending this screening to other family members. A family that has a child affected by one of these syndromes is a marker for an at–risk group. In this case extending screning to close relatives (grandparents, siblings, aunts and uncles, and cousins) may identify individuals affected by the disease or couples at risk before marriage and reproduction and serve as the basis for programs providing genetic evaluation and epidemiological control of hemoglobin diseases that are relatively common in the Brazilian population.

Key words: Sickle–cell anemia; hemoglobin S; neonatal screening; extended family screening.

Introdução

As hemoglobinopatias são alterações conseqüentes a problemas tanto estruturais quanto de síntese das cadeias da hemoglobina, representadas pelas síndromes falciformes e talassemias, respectivamente. Constituem as enfermidades genéticas de maior freqüência no mundo. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, mundialmente, 270 milhões de pessoas possuem genes que determinam hemoglobinas anormais. Estudos epidemiológicos mostram que 300 a 400 mil crianças nascidas vivas apresentam anemia falciforme ou alguma forma de talassemia grave.¹

No Brasil, a anemia falciforme tem significativa importância epidemiológica em virtude da prevalência e da morbimortalidade que apresenta e, por isso, tem sido apontada como uma questão de saúde pública.^2,3

Como relata Ramalho,⁴ a anemia falciforme é a doença hereditária mais prevalente no Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da população negróide, com tendência a atingir parcela cada vez mais significante da população devido ao alto grau de miscigenação em nosso país. As regiões onde a condição tanto de portador quanto de doente é mais prevalente são Sudeste e Nordeste.^4,5

Segundo dados do Ministério da Saúde, as prevalências referentes à doença em diferentes regiões brasileiras permitem estimar a existência de mais de 2 milhões de portadores do gene da HbS; mais de 8 mil afetados com a forma homozigótica (HbSS).⁶ Estima–se o nascimento de setecentos a mil casos novos anuais de doenças falciformes no país.⁶

Através de estudos de prevalência na cidade de Campinas, Ramalho⁷ encontrou um valor de 6% de ocorrência de portadores do traço falciforme em um grupo heterogêneo formado por recém–nascidos (RN), doadores de sangue, parturientes, pacientes de serviços de triagem e dos serviços de ambulatórios e enfermarias do Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas (Unicamp). Paiva e Silva et al.² mostraram que a anemia falciforme traz, para a população adulta acometida, sérios problemas emocionais e econômicos. Os autores sugerem a necessidade de implementação de programas comunitários de diagnóstico precoce, assim como orientação médica, social e psicológica, além de aconselhamento genético aos casais portadores de traço falciforme.

No Brasil, as hemoglobinopatias têm sido muito estudadas no âmbito de distribuição racial, com alguns estudos ao nível de diagnóstico neonatal, merecendo ser citado o trabalho de Ruiz et al.,⁸ onde foi feito um estudo sobre hemoglobinas anormais em RN utilizando sangue de cordão umbilical, na cidade de Santos, São Paulo. Os autores encontraram a HbS em 2,85% dos RN, sendo 2,72% em heterozigose e 0,13% em homozigose (SS) em um total de 2.281 crianças examinadas. A prevalência de HbS entre os negróides foi de 4,92% e, entre os caucasóides, de 0,45%. Em outro estudo utilizando sangue de cordão umbilical realizado em João Pessoa — Paraíba, foi encontrada a presença da HbS em 0,2% dos 1.006 RN estudados oriundos de hospitais da zona urbana de João Pessoa, todos na forma heterozigota.⁹ Os autores comentam, mas não explicam, essa ocorrência aquém da esperada para a região. Em Pernambuco, pesquisa realizada por Silva et al.,¹⁰em doadores de sangue na Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (Fundação Hemope), revelou uma prevalência em torno de 3% de portadores de traço falciforme. Um estudo de Bandeira et al.,¹¹ nesse mesmo estado, mostrou uma prevalência de 5,3% de portadores dessa condição em 1.988 RN no Instituto Materno Infantil de Pernambuco (IMIP), diagnosticados através de eletroforese de hemoglobina em pH alcalino, realizada em sangue de cordão umbilical. Estudando 1.500 RN de quatro maternidades públicas do Recife, Araújo¹² encontrou 3,47% de crianças portadoras do traço falciforme, desta feita utilizando cromatografia líquida de alta performance (HPLC). A triagem neonatal de hemoglobinopatias em todos os RN do município do Recife, com posterior seguimento dos casos positivos e suspeitos e subseqüente aconselhamento genético às famílias acometidas, foi sugerida na ocasião por Bandeira et al.¹¹ O presente artigo apresenta uma breve revisão sobre a importância da implantação de programas de triagem neonatal bem como de triagem familiar ampliada da anemia falciforme.

Programas de triagem neonatal para síndromes falciformes e hemoglobinopatias

O programa de triagem neonatal teve início na década de 50, orientado para doenças metabólicas, como a fenilcetonúria, e foi estabelecido como rotina na década de 60 em países como os Estados Unidos.⁹ Desde então, as triagens populacionais de rotina no período neonatal têm ganho importância no campo da pediatria preventiva.¹³ A anemia falciforme é uma doença genética na qual é possível detectar precocemente o estado do portador, levando vários países, a começar pelos Estados Unidos, a iniciar programas de triagem neonatal visando estabelecer o diagnóstico precoce das síndromes falciformes e estabelecer programas de acompanhamento destes pacientes, aconselhamento e orientação de seus familiares.

Na América Central, em países como a Jamaica e República Dominicana, onde a freqüência do gene S é relativamente alta, existem programas mais amplos como a detecção, tratamento e aconselhamento genético de indivíduos portadores de HbS. Na Jamaica, desde 1952 trabalha–se dentro de normas eficientes e bem documentadas voltadas para a importância deste tipo de prevenção.¹⁴

Desde a década de 70, programas de triagem neonatal de hemoglobinopatias vêm sendo implantados em vários países como os Estados Unidos e Cuba. Alguns países trabalham com o estudo pré–natal, usando técnicas de análise de DNA para o exame de vilosidades coriônicas nos primeiros três meses de gestação, ou para o exame do líquido amniótico, este último com a desvantagem de só poder ser realizado a partir da 16ª semana. Estas duas últimas abordagens apresentam dois problemas principais: o alto custo do procedimento e a necessidade de mão–de–obra especializada. Além do que, em nosso país, não existe legislação que aprove a interrupção da gravidez, caso seja feito o diagnóstico nessas condições.¹⁵

Países da América Central, como Cuba, República Dominicana, Porto Rico, entre outros, dispõem de programas de diagnóstico pré ou neonatal, por possuírem importante contingente populacional descendente de negros africanos, além de altos índices de portadores de HbS.¹⁶ Vários autores ressaltam a diminuição da morbimortalidade neste grupo de crianças quando o diagnóstico é feito durante o período neonatal.^17,18

Um fato importante na instituição desses programas é que seja assegurado acompanhamento clínico e suporte emocional para os pais e filhos afetados. O consentimento prévio das gestantes sobre a realização ou não da investigação em questão também é alvo de inúmeras discussões pelas pessoas envolvidas com esses programas.¹⁹

Del Villar e Borjas²⁰ avaliaram o programa de triagem neonatal na Ilha de Toas, Venezuela, e encontraram o gene da HbS em 7% da população. Os autores ressaltam o desconhecimento daquela população sobre o modo de transmissão da condição em estudo. Na República Dominicana, 5% a 10% da população e um em cada dez RN são portadores do gene S. Neste país, 1,4% dos pacientes hospitalizados é falcêmico.¹⁶ Em Cuba estima–se que 3% a 7% da população sejam portadores do gene da HbS. De 1983 até 1989, 806.935 gestantes foram triadas observando–se uma prevalência de Hb normal de 3,7%.²¹

A avaliação de quatro anos do programa de triagem neonatal no estado da Califórnia, EUA, foi relatada por Shafer et al.²² como um programa de sucesso. Naquela localidade, dos 2 milhões de RN triados nos primeiros quatro anos do programa, 492 foram diagnosticados com alguma forma de síndrome falciforme, dos quais 58,9% eram portadores de HbSS, 29% de HbSC e 9,5% de S ⁺b talassemia.

Uma discussão em relação aos programas de triagem de hemoglobinopatias em RN é se a mesma deve ser universal ou restrita às populações de risco. Vários trabalhos mostram que, em determinadas situações, caso a triagem fosse seletiva, muitos casos e portadores deixariam de ser detectados.^23,24 Em estudo realizado em Londres, Adjaye et al.²⁵ ressaltaram a dificuldade em determinar a raça da genitora e consideraram alta a desinformação da população negra ou mestiça sobre a alta prevalência desta condição entre eles. Segundo uma avaliação feita sobre o custo–benefício da triagem universal nos EUA, este procedimento poderia ser colocado à disposição da população americana com custos socialmente aceitáveis para a população de vários estados.²⁶

Implantação dos programas de triagem neonatal no Brasil

Na cidade de Campinas – SP, foi iniciado em 1994 um programa de triagem neonatal para doença falciforme no qual, até junho de 1995, haviam sido analisadas 12.777 amostras de sangue de cordão umbilical. A prevalência de hemoglobinas anormais neste grupo foi de 2,18%, sendo que a presença de HbS foi detectada em 213 neonatos (1,67%), dois dos quais homozigotos (Pinheiro, comunicação pessoal). A partir de então, a triagem neonatal de hemoglobinopatias vem sendo realizada em todas as maternidades daquela cidade, onde esse procedimento é obrigatório por Lei Municipal desde setembro/1997.²⁷ Quatro anos depois, em decorrência da organização da sociedade civil e pela força da Portaria 822 GM/MS de 2001,²⁸ surgiu uma nova perspectiva quanto à abordagem do governo brasileiro para as doenças falciformes. A triagem neonatal para hemoglobinopatias era acrescentada às já existentes, isto é, à pesquisa de fenilcetonúria e ao hipotiroidismo congênito. O estado de Minas Gerais e a cidade de Campinas foram pioneiros no Brasil a implantar essa avaliação no período neonatal.²⁹

No estado de Pernambuco, essa fase foi posta em execução através da portaria GM/MS 452, de outubro de 2001.³⁰ Em Pernambuco, o Hospital Hemope funciona como rede complementar para o Serviço de Referência de Triagem Neonatal do Estado de Pernambuco (SRTN/PE) no tocante ao seguimento dos portadores de hemoglobinopatias desde a implantação do Programa de Triagem Neonatal (PTN) em junho de 2001 (Portaria 822 GM/MS).²⁸ Nesse ano, no Recife, apenas quatro maternidades ligadas ao Sistema Único de Saúde (SUS) procediam à coleta do "teste do pezinho". A interiorização desse programa em Pernambuco deu–se no período de 2002 a dezembro de 2005, com a introdução dessa rotina nas dez Gerências Regionais de Saúde (Geres) sob a coordenação da Secretaria Estadual de Saúde.³¹ As amostras são coletadas em papel de filtro e encaminhadas ao Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambuco (Lacen–PE), onde são processadas. Os resultados são encaminhados ao SRTN, que refere os casos positivos para doença falciforme e outras hemoglobinopatias para o Hemope.

Segundo dados do Lacen–PE, a coleta de amostras vem aumentando ano a ano, tendo sido coletados, em 2002, 21.280 amostras, em 2003, 40.932, em 2004, 53.459 e até junho de 2005, 38.370 amostras. Estes números correspondem a 13,3%, 25,6% e 33,3% dos nascimentos no estado, respectivamente.

Seguimento dos casos

O esforço em reduzir a morbimortalidade através de triagem neonatal esbarra na imperiosa necessidade de seguimento dessas crianças e não apenas no estabelecimento de seus diagnósticos.³² O diagnóstico precoce de qualquer patologia genética permite que tanto o tratamento quanto os programas de prevenção de futuros casos sejam estabelecidos prontamente.¹⁴ Quanto mais cedo se tem o diagnóstico de anemia falciforme, mais precocemente podem–se instituir medidas que visem a reduzir a morbimortalidade nesse grupo de pacientes e prevenir seqüelas que interfiram diretamente no bem–estar dessa população. A detecção de um caso positivo põe a família de sobreaviso e permite a prevenção de complicações e o aconselhamento genético.^33,34,35

Na década de 80, em Nova York, foi feito um estudo onde se evidenciou que a triagem neonatal de hemoglobinopatias só é efetiva se houver subseqüente acesso dessas crianças à unidade de saúde e se for mantido adequado aconselhamento genético às suas famílias.^36,37 A triagem neonatal e a detecção de casos suspeitos devem ser seguidas por programas educacionais bastante firmes, com especial ênfase aos pacientes portadores do traço falciforme, devido a toda sua condição de potente transmissor da alteração genética. A informação sobre essa situação precisa chegar aos pais de forma clara e objetiva, e a busca dos casos positivos precisa ser muito bem planejada para que o programa surta efeito.³⁸

Em uma avaliação retrospectiva dos cuidados e assistência prestada às crianças portadoras de doença falciforme diagnosticadas no período neonatal na cidade de Londres, Milne³⁷ concluiu pela necessidade de um seguimento mais cuidadoso após o diagnóstico.

Um estudo prospectivo realizado entre 1976 e 1980 em Houston, Texas, Estados Unidos da América, tinha, entre seus objetivos, informar aos pais dos RN que eram diagnosticados como portadores de hemoglobinopatia S, a sua condição genética. Em 1980 foi estabelecido um grupo comparativo para o grupo de intervenção, com crianças portadoras de hemoglobinopatia nascidas entre 1976 e 1978, cujos pais não foram informados da situação. O grupo prospectivo procurava prontamente o serviço de saúde em caso de episódios febris e menor taxa de mortalidade por complicações infecciosas.³⁹

Visão do problema pelas organizações de saúde

A OMS recomenda que países que enfrentam esse problema de saúde dediquem esforços para sua detecção precoce, principalmente pelo fato de a maioria das pessoas acometidas viver em condições precárias.⁴⁰ A Organização Pan–americana de Saúde (Opas) sugere que a identificação de uma condição particular, que é usualmente prevalente em uma região, deva levar ao desenvolvimento de um programa específico para seu controle.¹⁶ O Comitê de Genética da Academia Americana de Pediatria estabelece a rotina desde o diagnóstico neonatal de hemoglobinopatias (ou o mais precoce possível), até o acompanhamento das crianças e famílias atingidas.⁴¹

O estudo das hemoglobinas humanas anormais é de importância para a saúde pública do Brasil, cuja colonização se deu absorvendo grande contingente de povos oriundos de regiões onde essas alterações apresentam prevalências significativas.⁴²

Existem duas estratégias possíveis para triagem neonatal: i) teste seletivo de RN filhos de casais sabidamente portadores do traço falciforme, ou que já tenham algum filho doente, ou dos RN filhos de mães portadoras do traço falciforme detectado no pré–natal, e ii) triagem universal de todos os RN (esta indicada em populações onde as desordens falciformes são comuns, pois diminui–se o risco de perder casos positivos).⁴³

Triagem familiar ampliada para o gene HBB*S

A triagem neonatal universal de hemoglobinopatias com foco principal na detecção da síndrome falciforme é essencial ao diagnóstico precoce e à instituição de medidas preventivas e promotoras de saúde. A presença de HbS em uma criança constitui–se em um marcador para um grupo de risco genético.

Portanto, a realização de triagem ampliada para os familiares mais próximos (avós, pais, irmãos, tios, primos) pode identificar muitos portadores e/ou casais de risco antes do casamento e procriação, em número maior que na população sem história familiar desta alteração genética.^35,44 Esta abordagem combinada é uma estratégia de efeito em longo prazo, admitindo–se que serão encontradas formas das famílias apreenderem estas informações genéticas e assegurarem que a cada nova geração seja oferecida oportunidade de testes para identificação de portadores.³⁵

O elevado grau de miscigenação populacional no Brasil, sem controle pré–nupcial ou pré–natal de rotina para detectar portadores de hemoglobinopatias (entre as quais a anemia falciforme e a doença falciforme), induz o surgimento de novos casos destas condições assim como novos portadores do traço falciforme. No entanto, no Brasil, o Ministério da Saúde⁴⁵ recomenda o exame dos pais a partir da identificação de heterozigotos, mas não faz alusão quanto à ampliação da triagem para outros familiares.

Recentemente iniciamos um estudo com o objetivo de determinar a prevalência de síndromes falciformes em familiares selecionados a partir de casos–índice, com particular interesse em determinar o número de afetados adicionais detectados pelo modelo de triagem familiar ampliado, em Pernambuco, por Bandeira et al.⁴⁶ Sendo assim, coletamos subsídios para propor uma triagem ampliada para familiares (avós, pais, tios e primos). Tal ampliação poderá servir de base a programas de assessoramento genético e de controle epidemiológico das hemoglobinopatias, uma vez que pode identificar muitos portadores ou casais em risco, certamente em número maior que na triagem familiar restrita. Nesse estudo, familiares de casos–índice oriundos do Programa de Triagem Neonatal de Pernambuco/PE (PTN/PE) até a segunda geração foram submetidos à análise das hemoglobinas através de eletroforese, HPLC e teste de solubilidade. O PTN/PE, via Lacen, analisou 141.790 crianças, sendo 4.360 (3%) portadoras do traço falciforme. Para esse estudo, foram selecionadas sete famílias de casos–índice HbSS, oito de HbSC e HbSß e cinco de HbAS com 164, 198 e 76 familiares respectivamente. Destes, 29,8%, 20% e 18% são portadores do gene HBB*S sendo que 100% deles não sabiam de sua condição genética quanto à presença deste gene. Esses resultados preliminares são um indicativo da importância de estudos relacionados à triagem familiar ampliada para o gene da HbS e poderão fornecer subsídios para a construção de estratégias de detecção de uma herança genética bastante freqüente em nossa população.

Conclusão

A detecção precoce de portadores do traço falciforme permite o aconselhamento e/ou orientação genética aos portadores e, conseqüentemente, pode funcionar como meio para evitar custos para o sistema de saúde. Na medida em que casais de risco têm chance de optarem ou não por uma gestação, custos com pacientes falciformes, tais como tratamento de infecções e crises álgicas, profilaxia antiinfecciosa, sobrecarga de ferro, custo transfusional, entre outros, podem ser evitados.

Recebido: 04/06/2006

Aceito após modificações: 18/11/2006

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Nov 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Aceito
  18 Nov 2006
• Recebido
  04 Jun 2006