Linfoma primário do sistema nervoso central

Primary central nervous system lymphoma

REVISÃO

Linfoma primário do sistema nervoso central

Primary central nervous system lymphoma

Marcelo Bellesso^I; Renata Bizzetto^II; Juliana Pereira^III; Beatriz Beitler^III; Luis Fernando Pracchia^IV; Dalton A. S. Chamone^V

Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HC-FM-USP, São Paulo

^IMédico hematologista do Serviço de Hematologia da FM-USP

^IIMédica residente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia FM-USP

^IIIDoutora em Hematologia

^IVMestre em Hematologia

^VProfessor titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da USP, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O linfoma primário do sistema nervoso central (LPSNC) é um linfoma extralinfonodal que, ao diagnóstico, encontra-se restrito ao parênquima cerebral, às meninges e/ou cordão espinhal e/ou olhos. Sua incidência triplicou nas últimas três décadas para 0,4 casos por 100.000 habitantes, representando 4% dos tumores do sistema nervoso central (SNC). Embora pacientes infectados pelo HIV tenham 3.600 vezes maior risco para o desenvolvimento do LPSNC, a incidência não aumentou apenas neste grupo de pessoas. Dados sugerem reduções da incidência de LPSNC em pacientes infectados após a introdução de drogas anti-retrovirais. Cerca de 90% dos casos de LPSNC são classificados como linfoma difuso de grandes células B, 10% têm envolvimento ocular e 10% são HIV positivos. A apresentação clínica depende da localização tumoral, prevalecendo os sintomas neurológicos em detrimento aos sistêmicos. Os exames de tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) são essenciais para o diagnóstico, porém o exame confirmatório deve ser o anatomopatológico. O estadiamento deve ser feito com exames de imagem e biópsia de medula óssea (BMO) bilateral. Os principais fatores de mau prognóstico são: performance status do paciente acima de 1, idade superior a 60 anos, DHL elevada, hiperproteinorraquia e acometimento de área cerebral não hemisférica. Alguns fatores de prognóstico biológicos também podem influenciar na sobrevida, a exemplo da expressão de Bcl-6, que confere melhor prognóstico. O tratamento de escolha é a combinação de quimioterapia contendo altas doses de metotrexate e radioterapia (RDT). Devido às altas taxas de neurotoxicidade associada à RDT, seu uso tem ficado mais restrito aos pacientes idosos, e os recidivados ou refratários.

Palavras-chave: Linfoma primário do SNC; manifestações clínicas; diagnóstico; fatores prognósticos; tratamento.

ABSTRACT

Primary Central Nervous System lymphoma (PCNSL) is an extranodal non-Hodgkin lymphoma in the brain, leptomeninges, spinal cord or eyes. The incidence of PCNSL increased approximately three-fold in the last decades. Nowadays, it represents 0.4 case per 100,000 people and accounts for 4% of all primary brain tumors. Although individuals infected with HIV have a 3,600-fold increased risk of developing PCNSL compared with the general population, the incidence has not increased only in AIDS group. Recent data suggest that the incidence of PCNSL declined in the AIDS group after the introduction of anti-retroviral drugs. Around 90% of PCNSL cases are classified as diffuse large B-cell lymphoma, 10% involve the eyes and 10% of patients are HIV positive. The clinical presentation depends on the location of the tumor with neurological rather than systemic symptoms. Computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (RMI) are essential in diagnosis, however the gold standard is tumor biopsy. Staging should be made with imaging and bilateral biopsy of bone marrow. The main poor prognosic parameters are performance status greater than 1, age older than 60 years, elevated DHL, high liquor protein concentration and tumor located within the deep regions of the brain. BCL-6 expression identified in the tumor confers a better prognosis. Currently, a combined therapy with high doses of methotrexate and whole-brain radiotherapy is the therapy of choice. Nowever, whole-brain radiotherapy should be carefully analyzed because neurotoxity is a frequent problem in the elderly and in relapsed and refractory patients.

Key words: Primary central nervous system lymphoma; clinical presentation; diagnostic; prognostic parameters; treatment.

Introdução

O LPSNC é um linfoma extralinfonodal raro que, por definição, ao diagnóstico, encontra-se restrito ao parênquima cerebral, à meninge e/ou medula espinhal e/ou olhos.¹ Após ter sua incidência triplicada nas últimas três décadas, atingiu taxas atuais de 0,4/100.000 habitantes.² Anteriormente respondia por 0,5% a 1,5% de todas as neoplasias do SNC, representando atualmente 4% a 7% destes tumores.³ O aumento da incidência ocorreu em indivíduos imunossuprimidos⁴ e em imunocompetentes.¹

Os casos de LPSNC não relacionados à SIDA acometem pacientes de 45 a 70 anos, com predomínio acima de 60 anos. Raramente ocorrem em crianças.^4,5,6 Há discreto predomínio em homens (1,5 a 2:1)⁶ e em caucasianos.⁷ Os únicos fatores de risco bem estabelecidos são as imunodeficiências congênitas ou adquiridas. Em indivíduos infectados pelo HIV, a incidência é 3.600 vezes superior em relação à população geral.^8,9,10 No Brasil não há dados epidemiológicos publicados.

Aspectos clínicos, diagnóstico e estadiamento

As manifestações clínicas dependem da localização do tumor. As lesões podem ser solitárias ou múltiplas, difusas nas leptomeninges, periventriculares, vítreas ou em medula espinhal intradural.¹¹ Há predomínio dos sintomas neurológicos em relação aos sintomas B, caracterizados por febre, emagrecimento ou sudorese.¹⁰ Além de exame clínico e neurológico minuciosos, recomenda-se avaliação da performance status do paciente segundo os critérios do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Lesão intracraniana única é a apresentação mais comum em imunocompetentes. Manifesta-se com cefaléia, visão turva, déficit motor e alterações da personalidade. Tardiamente há depressão, psicose, alteração de memória, lentidão do pensamento, alucinações e hipertensão intracraniana.^6,11

O envolvimento meníngeo, caracterizado por células neoplásicas no líquido cefalorraquidiano ou nódulos em raízes nervosas à TC e/ou RNM, ocorre em 25% dos LPSNC. Nestes casos pode haver cefaléia intensa, paralisia de nervos cranianos, meningismo, radiculopatia cervical ou lombar e hidrocefalia.^5,11

Linfoma primário ocular retro-orbitário unilateral ou bilateral pode ser a manifestação clínica inicial do LPSNC, mas freqüentemente é precedido por manifestações clínicas decorrentes do envolvimento do parênquima cerebral.¹² Preferencialmente acomete região retro-orbitária, com sintomas de uveíte crônica atípica, hifema e/ou hemorragia retiniana. Os sintomas de turvação visual, ambliopia e alucinações visuais podem ser súbitos e inespecíficos.^12,13

Em menos de 1% há envolvimento primário da medula espinhal, com manifestações de mielopatia, fraqueza muscular e déficit sensitivo.^5,11

Um estudo de 248 portadores com LPSNC em 19 centros da França e Bélgica, de 1980 a 1995, demonstrou que 70% dos pacientes apresentavam déficit neurológico focal, 43% sintomas neuropsiquiátricos, 33% hipertensão intracraniana, 14% convulsões e 4% sintomas oculares.¹⁴

Ao diagnóstico, todos os pacientes devem ser avaliados com RNM de crânio, punção lombar para coleta de líquor com avaliação citológica e citometria de fluxo, se possível. Todos os pacientes devem ter avaliação oftalmológica com lâmpada de fenda, biópsia de medula óssea (BMO) bilateral, ultra-som de testículo e TC cervical, tórax, abdome e pelve para estadiamento.^10,15

A RNM é o melhor método para avaliar pacientes com LPSNC, na qual se visualiza imagem isointensa ou hipointensa com hipersinal em T2 e Flair (Figura1). A TC, as imagens são isodensas ou hiperdensas. Em ambos os métodos a captação de contraste é homogênea.^6,10

O estudo anatomopatológico é imprescindível dado à variabilidade dos diagnósticos diferenciais como esclerose múltipla, sarcoidose e gliomas.¹⁵ Exames laboratoriais mínimos necessários são DHL (fator prognóstico independente), avaliação hepática e renal e sorologia para HIV.^10,15

A coleta de líquor deve ser feita com cuidado pelo risco de hipertensão intracraniana. Deve-se realizar dosagem de proteína (fator independente de prognóstico), glicose e citologia. Os exames de citometria de fluxo e pesquisa de clonalidade dos genes das cadeias pesadas de imunoglobulina (Ig) por técnicas de biologia molecular são facultativos. Freqüentemente há pleocitose, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. Quando a citologia oncótica é positiva, as células geralmente apresentam-se agrupadas, pleomórficas, núcleo grande e cromatina nuclear densa.^10,15

Noventa por cento dos LPSNC são do subtipo linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e 10% dividem-se em indolentes, ou do tipo Burkitt ou de células T.¹⁶ As células são caracterizadas como centroblastos e/ou imunoblastos, infiltram o espaço perivascular e ocasionalmente a parede dos vasos.¹⁰

Critérios de resposta em LPSNC

Em março de 2004, após reunião do consenso internacional, foram elaborados critérios para diagnóstico, avaliação clínica, laboratorial e de resposta para LPSNC (Tabelas1 e ²). A avaliação da resposta com RNM deve ser padrão. Sugere-se exame de imagem a cada dois meses durante o tratamento inicial, assim como a avaliação oftalmológica e liquórica se inicialmente comprometidos, ou surgimento de novos sinais e sintomas específicos.

A avaliação final deve considerar a sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Tabela 3.

Fatores de prognóstico

O estadiamento de Ann Arbor não se aplica como fator prognóstico no LPSNC quando restrito ao SNC.¹⁰

O Grupo de Estudo Internacional de Linfoma Extranodal demonstrou os seguintes parâmetros associados a pior prognóstico: idade acima de 60 anos, performance status superior a 1, DHL elevado, hiperproteinorraquia e localização em regiões cerebrais mais profundas como periventriculares, gânglios da base e/ou cerebelo. A taxa de SG variou de 80% para pacientes com 0 ou 1 fator de mau prognóstico, 48% com 2 ou 3 fatores e 15% com 4 ou 5 fatores (Figura 2).⁸ Embora seja o artigo mais elucidativo em relação aos fatores de prognóstico, foi um estudo retrospectivo (1980-1999) envolvendo pacientes submetidos a diferentes esquemas terapêuticos.⁸ Dados em relação à idade e a performance status também foram evidenciados como principais variáveis de prognóstico em outros artigos com protocolo padronizado.^17,18 Estudos imunohistoquímicos demonstraram que a expressão de Bcl-6 confere melhor prognóstico.^19,20

Tratamento

Embora não existam estudos randomizados, atualmente o tratamento para pacientes imunocompetentes, dependendo da idade, consiste na administração de corticosteróides, quimioterapia e RDT. O uso de altas doses de metotrexate (MTX) elevou a taxa de remissão e SG. Entretanto, a sobrevida em cinco anos é de 25%.^17,21

Cirurgia

A neurocirurgia para redução da massa tumoral como tratamento isolado não está indicada, pois a SG é inferior a quatro meses.^22,23

Glicocorticóides

Os LPSNC são sensíveis ao corticóide, o qual atua rapidamente na redução dos sintomas e redução tumoral em 24 a 48 horas. A resposta global (RG) com dexametasona é de 40%.^24,25 Devido a esta resposta rápida, seu uso deve ser retardado até a coleta da amostra para análise anatomopatológica.²⁶

Radioterapia

O LPSNC é radiossensível e a RDT foi a primeira terapia padrão. A dose ideal é discutível, variando de 40 a 50 Gy.²⁶ A adição de reforço de irradiação "boost" na lesão aumenta a SG.²⁶ Apesar da alta taxa de RG (90%), a recidiva também é alta (61%), e a SG varia de 11,6 a 18 meses. Atualmente utiliza-se quimioterapia sistêmica seguida ou não de RDT de consolidação. A neurotoxicidade tardia é freqüente em idosos, sendo discutível sua indicação.

Shibamoto e cols publicaram estudo retrospectivo de 132 pacientes japoneses tratados com 50 Gy de RDT. A sobrevida em cinco anos foi de 18%. Pacientes com performance status de 3 ou 4 e idade superior a 63 anos apresentaram SG de 13% e 9,8%, respectivamente.²⁷ A neurotoxicidade tardia secundária a RDT foi o principal efeito colateral, principalmente acima de 60 anos. Em média, a neurotoxicidade se desenvolve no sétimo mês após a RDT, mas alguns pacientes apresentam sintomas durante a RDT ou até dois anos após o tratamento. A toxicidade neurológica pode se apresentar por alteração da cognição, personalidade, ataxia, deterioração da memória ou incontinência urinária, reduzindo a qualidade de vida do indivíduo.²⁸

Quimioterapia combinada à radioterapia

Os protocolos quimioterápicos convencionais como CHOP^29,30 não foram superiores à RDT isolada (Tabela 4). Provavelmente porque as drogas utilizadas não ultrapassam a barreira hemato-encefálica (BHE).

O metotrexate (MTX) em doses superiores a 1g/m² atravessam a BHE. Atua inibindo a síntese de DNA pelo efeito antagonista de folato e se mantém em níveis terapêuticos aceitáveis no líquor, mesmo com relação de concentração venosa: liquórica de 30:1.³¹ Vários protocolos foram elaborados utilizando-se diversas drogas combinadas a MTX em altas doses seguido de consolidação com RDT. A dose de MTX variou de 1 a 8g/m², obtendo-se RG de 90% e sobrevida de vinte a sessenta meses. Nenhum estudo foi comparativo ou randomizado (Tabela 4).

Abrey e cols utilizaram MTX 3,5g/m² D1, D15, D30, D45 e D60, vincristina 1,4 mg/m² D1 de cada ciclo e procarbazina 100 mg/m² D1-D7 no primeiro, terceiro e quinto ciclo de MTX. Em seguida fazia-se RDT craniana 45 Gy. Três semanas após a RDT realizavam-se dois ciclos de citarabina 3 g/m² D1-D2. Foram estudados 52 pacientes, obtendo-se 94% de RG e mediana de SG de sessenta meses, com taxa de recaída de 35%. A mielotoxicidade foi a toxicidade aguda mais freqüente (60%). A taxa de neurotoxicidade tardia foi de 25%, principalmente nos pacientes acima dos 60 anos (83%). Dados confirmados por Blay e cols.^17,32.

Em 2003, Poortmans e col descreveram os resultados obtidos com o tratamento de 52 pacientes com dois ciclos de MTX 3 g/m² D1 e D15, tenoposide 100 mg/m² D2 e D3, carmustina 100 mg/m² D4 e metilprednisolona 60 mg/m² D1-D5) (MBVP). Concomitante a quimioterapia intratecal com MTX 15 mg, Ara-C 40 mg e hidrocortisona 25 mg D1 e D15, seguido de RDT 40 Gy. Houve leucopenia graus 3/4 em 78% dos casos, RG de 80% e sobrevida de 46 meses.³³ Outras drogas como lamustina e ifosfamida foram estudadas em associação a MTX em altas doses.^34,42

Quimioterapia isolada

Estudos com quimioterapia isolada ganharam importância principalmente em idosos devido às altas taxas de neurotoxicidade associada a RDT.¹⁷

Hoang-Xuan e cols publicaram estudo com cinqüenta pacientes acima de 60 anos utilizando esquema contendo MTX 1 g/m² D1, D10, D20, lamustina 40 mg/m² D1, procarbazina 60 mg/m² D1-D7, metilprednisolona 120 mg/m² D1-D20, 60 mg/m² D21-D45 e administração intratecal no D1, D5, D10 e D15 de MTX 15 mg e Ara-C 40 mg. Após RC ou RP, aplicava-se a cada seis semanas, a partir do D45 e por cinco ciclos, MTX 1 g/m² D1, lamustina 40 mg/m² D1, procarbazina 60 mg/m² D1-D7, metilprednisolona 120 mg/m² D1-D20, 60 mg/m² D21-D45 e injeção intratecal no D1 de MTX 15 mg e Ara-C 40 mg. Apenas 40% dos pacientes completaram o protocolo. A RG foi de 48%, a sobrevida em um ano de 52% e a mediana de SLP de 6,7 meses. Houve 19% de mielotoxicidade e 12% de neurotoxicidade.³⁴ (Tabela 4).

Quimioterapia em altas doses seguida por resgate com células-tronco autólogas é outra forma de quimioterapia isolada estudada como protocolo de primeira linha em LPSNC. Abrey e cols estudaram 28 pacientes induzidos com MTX e Arac-C, dos quais 50% apresentaram RG. No condicionamento utilizaram-se carmustina, etoposide, Ara-c e melphalan. A SG foi de 28 meses e a SLD de 9,3 meses. Houve 7% de óbito nos cem primeiros dias do transplante.³⁵

Outros estudos foram elaborados sem RDT e doses variadas de MTX, obtendo-se respostas inferiores a 71% e mediana de SG em idosos inferior a 34 meses.⁴² (Tabela 4).

Imunoterapia

A maioria dos pacientes com LPSNC origina-se de células B e expressam o antígeno CD20 em membrana. Assim, o tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD20 pode ser factível. Rubenstein e col estudaram a concentração liquórica de rituximab após infusão endovenosa em quatro macacos. Esta concentração foi de 0,1% da concentração sérica, impedindo seu uso terapêutico por esta via de infusão. Na tentativa de aumentar a concentração liquórica de rituximab, foi feito estudo fase I para avaliar toxicidade e farmacocinética da injeção intratecal de rituximab. O clearance foi bifásico e a meia-vida de 4,96 horas. Não houve neurotoxicidade.³⁶

Schulz e colaboradores relataram seis casos de linfoma B infiltrando SNC tratados com injeção intratecal via reservatório de Ommaya de 10-40 mg de rituximab em volume de 1-4mL. Observaram-se náuseas, calafrios, dor lombar e paraparesia, com melhora em quatro horas. Em cinco pacientes não foram observadas neurotoxicidade ou alteração da cognição pelo teste Mini-Mental.³⁷ Entretanto, há necessidade de se investigar a intensificação da dose e a resposta em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia.

Conclusão

Atualmente as taxas de SG e SLD ainda permanecem baixas, mas no final da década de 90 houve significativo avanço com a quimioterapia sistêmica com altas doses de MTX e RDT. Entretanto, a neurotoxicidade tardia secundária a RDT, principalmente em idosos, ainda é um grande desafio.

Recebido: 31/10/2006

Aceito após modificações: 12/03/2007

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jun 2008
• Data do Fascículo
  Fev 2008

Histórico

• Aceito
  12 Mar 2007
• Recebido
  31 Out 2006