Índice HOMA (homeostasis model assessment) na prática clínica: uma revisão

Oliveira, Ernesto Pereira de; Souza, Mirabeau Levi Alves de; Lima, Maria das Dores Acioli de

doi:10.1590/S1676-24442005000400004

Resumos

INTRODUÇÃO: Progressivamente, desde a década de 1980, a resistência à insulina vem sendo associada ao risco de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2. Um dos métodos mais empregados para sua estimativa é o índice HOMA que, embora bem estabelecido para estudos epidemiológicos, ainda carece de resultados consensuais para aplicação mais consistente na prática clínica, campo em que ampliaria a possibilidade de antecipação de medidas preventivas. MÉTODO: Conduzimos uma revisão sistemática nesse campo, considerando o período 2000-2004. RESULTADOS: No período, a sigla HOMA aparece em 670 artigos, dos quais 49 foram selecionados pela ênfase na utilização na prática clínica. A maioria traz o índice como medida de desfecho em ensaios terapêuticos e são poucos aqueles com desenho mais apropriado à avaliação de testes de diagnóstico. DISCUSSÃO: O índice HOMA apresenta uma variabilidade que reduz a sensibilidade e a especificidade do método, assim como o poder discriminatório entre resultados, o que limita seu uso na prática clínica, mas não impede sua aplicação em estudos epidemiológicos de base populacional. CONCLUSÃO: Os resultados apontam para a necessidade de uma padronização das condições de realização do teste, a definição de um valor de corte mais amplamente aplicável e critérios para interpretação e utilização dos resultados.

Resistência à insulina; Síndrome X metabólica; Diagnóstico; HOMA

INTRODUCTION: Since the 1980’s, insulin resistance (IR) has been associated to the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. HOMA index is one of the methods used for IR measurement, mainly in epidemiological studies. However, the current state of application of this index in clinical practice, where it should be helpful in the anticipation of preventive intervention, still needs to achieve consensual results. METHOD: A systematic review of the literature, from 2000 to 2004, relating to HOMA index in clinical practice. RESULTS: Among 670 articles where the term HOMA was found, 49 met eligibility criteria. Most of them refer to the index as an outcome measure in therapeutic trials and only a few are designed to evaluate diagnosis tests. DISCUSSION: HOMA index variability reduces the sensitivity and the specificity of the method as much as the discriminant power of the results, which turn to be a limitation for clinical trials. However, it does not prevent the index to be reliably used in population-based epidemiological investigation. CONCLUSION: The results point out the need of establishment of standard conditions to improve the test, better definition of cut-off limits as much as confident criteria for the HOMA index interpretation.

Insulin resistance; Metabolic syndrome X; Diagnosis; HOMA

ARTIGO DE REVISÃO REVIEW PAPER

Índice HOMA (homeostasis model assessment) na prática clínica: uma revisão

HOMA (homeostasis model assessment) index in clinical practice: a review

Ernesto Pereira de Oliveira^I; Mirabeau Levi Alves de Souza^II; Maria das Dores Acioli de Lima^III

^IProfessor-auxiliar II da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da Bahia (UFBA); mestrando do Curso de Pós-graduação em Medicina e Saúde da Faculdade de Medicina da Bahia (UFBA)

^IIProfessor-adjunto IV da Faculdade de Farmácia da UFBA

^IIIProfessora-adjunta-doutora da Faculdade de Medicina da Bahia (UFBA)

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência Ernesto Pereira de Oliveira Av. Adenil Falcão 615, Brasília CEP 44062-161 Feira de Santana-BA Tel.: (75) 9132-8841 E-mail: epo@ufba.br

RESUMO

INTRODUÇÃO: Progressivamente, desde a década de 1980, a resistência à insulina vem sendo associada ao risco de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2. Um dos métodos mais empregados para sua estimativa é o índice HOMA que, embora bem estabelecido para estudos epidemiológicos, ainda carece de resultados consensuais para aplicação mais consistente na prática clínica, campo em que ampliaria a possibilidade de antecipação de medidas preventivas.

MÉTODO: Conduzimos uma revisão sistemática nesse campo, considerando o período 2000-2004.

RESULTADOS: No período, a sigla HOMA aparece em 670 artigos, dos quais 49 foram selecionados pela ênfase na utilização na prática clínica. A maioria traz o índice como medida de desfecho em ensaios terapêuticos e são poucos aqueles com desenho mais apropriado à avaliação de testes de diagnóstico.

DISCUSSÃO: O índice HOMA apresenta uma variabilidade que reduz a sensibilidade e a especificidade do método, assim como o poder discriminatório entre resultados, o que limita seu uso na prática clínica, mas não impede sua aplicação em estudos epidemiológicos de base populacional.

CONCLUSÃO: Os resultados apontam para a necessidade de uma padronização das condições de realização do teste, a definição de um valor de corte mais amplamente aplicável e critérios para interpretação e utilização dos resultados.

Unitermos: Resistência à insulina; Síndrome X metabólica; Diagnóstico; HOMA

ABSTRACT

INTRODUCTION: Since the 1980s, insulin resistance (IR) has been associated to the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. HOMA index is one of the methods used for IR measurement, mainly in epidemiological studies. However, the current state of application of this index in clinical practice, where it should be helpful in the anticipation of preventive intervention, still needs to achieve consensual results.

METHOD: A systematic review of the literature, from 2000 to 2004, relating to HOMA index in clinical practice.

RESULTS: Among 670 articles where the term HOMA was found, 49 met eligibility criteria. Most of them refer to the index as an outcome measure in therapeutic trials and only a few are designed to evaluate diagnosis tests.

DISCUSSION: HOMA index variability reduces the sensitivity and the specificity of the method as much as the discriminant power of the results, which turn to be a limitation for clinical trials. However, it does not prevent the index to be reliably used in population-based epidemiological investigation.

CONCLUSION: The results point out the need of establishment of standard conditions to improve the test, better definition of cut-off limits as much as confident criteria for the HOMA index interpretation.

Key words: Insulin resistance; Metabolic syndrome X; Diagnosis; HOMA

Introdução

Métodos para determinação da resistência à insulina (RI) e da capacidade funcional das células beta (BcC) têm se multiplicado a partir de Olefsky et al.⁽⁶¹⁾, Insel et al.⁽³²⁾, Bergman et al.⁽⁸⁾, entre outros, e podem ser agrupados em dois modelos: um, baseado na medida dinâmica das respostas insulínica e/ou glicêmica após estímulo, tais como clamp euglicêmico⁽¹⁵⁾, modelo mínimo⁽⁸⁾, continuous infusion of glucose with model assessment (CIGMA)⁽³⁰⁾ e insulin sensitivity index (ISI)⁽⁵⁵⁾; o outro, assentado em medidas estáticas, ou instantâneas, de um ou mais constituintes plasmáticos, mais freqüentemente insulina, glicose, pró-insulina e peptídeo C, representado pelos índices homeostasis model assessment (HOMA)⁽⁷⁾, e quantitative insulin-sensitivity check index (QUICKI)⁽⁴⁰⁾.

Tais técnicas vêm servindo ao entendimento dos mecanismos regulatórios envolvidos na homeostase da glicose e na patogênese do diabetes tipo 2^{(46, 56, 86)}, à avaliação de risco e predição do desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM2) em estudos epidemiológicos^{(23, 26)}, para avaliação do curso clinicoterapêutico do diabetes^{(39, 76, 82)}, para medida da RI associada à síndrome dos ovários policísticos^{(3, 4, 83, 84)}; bem como para a determinação da RI e da BcC, base para trabalhos acerca da patogenia genético-molecular da RI e dos distúrbios da tolerância à glicose^{(7, 34)}.

As abordagens pertinentes ao primeiro modelo são mais apropriadas aos estudos da fisiopatologia da homeostase da glicose e, em tese, mais sensíveis, por medirem efetivamente tanto a sensibilidade hepática quanto a dos tecidos periféricos à insulina, revelando com mais força eventos que pré-existem à perda da homeostase da glicose, portanto, mais precoces no curso da patogênese do DM2, como a perda do pico primário de resposta insulínica por decadência do potencial de reserva celular do hormônio e o aumento da relação pró-insulinemia/insulinemia, sob estímulo insulinogênico^{(21, 79)}. Contudo, são mais invasivas, trabalhosas e dispendiosas, o que dificulta suas aceitabilidade e aplicabilidade, sobretudo em estudos de base populacional^{(51, 71, 78)}.

Os métodos inspirados no segundo modelo medem basicamente a sensibilidade hepática à insulina, estimam a sensibilidade periférica em função dela e equacionam dados do equilíbrio insulina/glicose obtidos a partir de testes dinâmicos pós-estímulo, clamps e modelos mínimos, para inferir medidas dos níveis de RI e de BcC. Por serem de realização mais simples, melhoram os aspectos de aceitabilidade e aplicabilidade^{(55, 58, 71)}. Tais sistemas, mais especificamente o índice HOMA, têm sido validados diante do padrão-ouro, o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CEH), por vários autores, dando sustentação ao seu uso principalmente em estudos epidemiológicos^{(11, 22, 31, 39, 70, 85)}.

A medida da RI e da BcC ganhou maior interesse a partir dos trabalhos de Reaven, que em 1988 denominou de síndrome de resistência à insulina a coexistência freqüente de hipertensão, DM2, dislipidemia e obesidade. Desde então, passou-se a aventar a relação direta entre RI e risco cardiovascular, mesmo em indivíduos ainda sem alterações da tolerância à glicose^{(5, 14, 78)}.

O índice HOMA, descrito por Matthews et al.⁽⁵⁸⁾, pode ser calculado de duas maneiras: a estimativa da RI, na qual HOMA-RI = insulinemia de jejum (mU/L) x glicemia de jejum (mmol/L)/22,5; e a determinação da BcC, onde HOMA-BcC = (20 x insulinemia de jejum [mU/L])/(glicemia de jejum [mmol/L] - 3,5). Por ser estimado simplesmente a partir da determinação da insulinemia e da glicemia de jejum, vem sendo amplamente utilizado e referido na literatura, sobretudo em estudos populacionais^{(1, 12, 18, 20, 22, 75, 77)}.

Interessados na utilização do índice HOMA enquanto instrumento de diagnóstico laboratorial de RI, o que permitiria aplicação de medidas preventivas diante do risco de doença cardiovascular (DCV) e DM2, ressentimo-nos da ausência de trabalhos que validem sua aplicação na prática clínica, ainda que esta seja referida por alguns autores^{(9, 31, 39, 49)}. Assim, decidimos realizar esta revisão sistemática da literatura para avaliar como, de fato, está sendo posta tal aplicabilidade.

Método

Levantamento bibliográfico foi realizado nas bases Medline e Lilacs, através da interface de recuperação da Biblioteca Virtual em Saúde, a partir do ano 2000.

Leituras iniciais de artigos encontrados através dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) sindrome X de resistência à insulina e resistência à insulina permitiram definir os termos para buscas mais direcionadas: HOMA, diet, exercise, physical, responders, insulin-sensitizing, sulphonylurea, thiazolidinediones, troglitazone, therapy, clinical practice, variability, variation, reproductibility, reference values, roc curve, os DeCS citados, acompanhados ou não do aspecto diagnóstico, além do DeCS hipoglycemic agents. As expressões de pesquisa foram construídas combinando esses termos, mantendo constante a sigla HOMA, buscada como palavra em qualquer campo pesquisado.

Os artigos tratados efetivamente nesta revisão foram selecionados quando a leitura dos resumos revelou possibilidade de aplicação do índice HOMA na clínica em acompanhamento terapêutico, diagnóstico ou prognóstico, em ensaios clínicos, em estudos longitudinais e em desenhos específicos para avaliação do método, validação e definição de valores de corte.

Resultados

Quando buscamos a ocorrência da sigla HOMA nas bases de dados, nos últimos cinco anos, encontramos vinte publicações na LILACS e 650 na MEDLINE.

Quarenta e nove artigos foram selecionados, segundo os critérios pré-definidos. Eles analisam e referem os seguintes aspectos relacionados à aplicação clínica do índice HOMA: 1) avaliação do risco de desenvolvimento de diabetes; 2) avaliação do risco de doença cardiovascular em diabéticos e não-diabéticos; 3) seguimento terapêutico do DM2, inclusive diagnóstico da fase de requerimento de insulina; e 4) acompanhamento do tratamento da síndrome de ovários policísticos (SOP) com tiazolidinedionas.

A maioria dos trabalhos selecionados (49%) são ensaios terapêuticos que usam o HOMA como uma das medidas de desfecho, a qual se mostrou efetiva^{(16, 19, 35, 36, 38, 41-44, 50, 52-54, 63, 66-69, 72-74, 80)}. Cinco outros artigos (10%) apresentaram desenhos mais apropriados ao estudo de testes de diagnóstico e concluíram que o HOMA, sobretudo o HOMA-BcC, é útil ao acompanhamento terapêutico do DM2, à predição da falência terapêutica do uso de sulfoniluréia e à escolha terapêutica, inclusive entre metformina e pioglitazona^{(9, 28, 39, 59, 76)}.

A predição do DM2 foi contemplada por um artigo (2%) que, em concordância com Haffner et al.⁽²²⁾, conclui pela capacidade do HOMA-RI em predizer o desenvolvimento de DM2⁽⁶⁵⁾ e se contrapõe ao achado de Yoshinaga et al.⁽⁸⁶⁾, que relatam a ausência desse poder preditivo. A falta de consenso pode estar influenciada por diferenças étnicas na fisiopatologia do DM2, bem como de faixa etária e composição corporal dos indivíduos envolvidos nas pesquisas.

O risco de desenvolvimento de DCV em não-diabéticos foi abordado por quatro artigos (8%): um deles conclui que alterações aterogênicas em pré-diabéticos são principalmente vistas em indivíduos cujo HOMA-RI indica RI⁽²⁴⁾; Hanley et al.⁽²⁵⁾ demonstram associação significante entre HOMA-RI e risco de DCV; para um terceiro relato, HOMA-RI não prediz DCV independentemente de outros fatores de risco⁽⁶⁵⁾; e o quarto não recomenda o HOMA-RI como índice de RI em idosos, pela ausência de correlação do HOMA-RI com o CEH, dado que se atribui à possibilidade de tolerância prejudicada à glicose nesses pacientes⁽¹⁷⁾.

Bonora et al.⁽¹⁰⁾, estudando 1.326 pacientes com DM2, concluem que HOMA-RI é preditor independente de DCV; Hirose et al.⁽²⁷⁾ relatam que RI, definida por HOMA-RI, prediz hipertensão arterial em japoneses de meia-idade; Adachi et al.⁽²⁾ se referem especificamente à relação entre RI e acidente vascular cerebral (AVC) e demarcam que HOMA-RI não prediz o evento em diabéticos japoneses. Todos esses achados estão associados ao risco de DCV.

Quatro artigos (8%) tratam de abordagens relativas à definição de valores de referência para o índice HOMA; o mais recente envolve 6.511 americanos^{(1, 13, 46, 75)}.

Os demais relatos avaliam eficácia terapêutica da SOP com derivados de tiazolidinedionas^{(6, 87, 88)}, além dos cinco trabalhos (10%) direcionados à validação do HOMA.

Discussão

Quanto ao uso do índice HOMA na prática clínica, a análise dos artigos revela conclusões que se contradizem ou que são mais restritas a populações específicas.

Há ausência de mais trabalhos com desenhos específicos à avaliação de testes de diagnóstico, conforme descrevem Newman et al.⁽⁶⁰⁾: 1) estudos sobre o efeito do teste no desfecho desejado; 2) trabalhos sobre exeqüibilidade, custos e riscos do teste; 3) avaliações da influência do teste nas decisões clinicoterapêuticas; 4) avaliações sobre exatidão e reprodutibilidade do teste, que permitiriam dirimir questões preliminares, algumas já reconhecidas por Matthews et al.⁽⁵⁸⁾.

É perceptível a falta de um valor de corte estabelecido como referência para classificar os resultados dos pacientes. Desde que Matthews et al.⁽⁵⁸⁾ definiram que indivíduos hígidos, com menos de 35 anos e peso corporal normal tinham HOMA-RI = 1 e HOMA-BcC = 100%, a literatura revela variação entre as propostas dos diversos autores para HOMA-RI: 3,0, definido em estudo envolvendo 90 japoneses hígidos e 281 diabéticos do tipo 2⁽⁴⁷⁾; 2,8 ± 2,4, em estudo com 6.511 americanos⁽¹³⁾; 1,96 ± 0,57, para chilenos não-obesos⁽¹⁾; 2,24 ± 1,26, encontrado por Gokcel et al.⁽²⁰⁾ em turcos, e 2,5 considerado por Taniguchi et al.⁽⁷⁵⁾ em um estudo que avalia a existência de duas variantes de não-obesos levemente diabéticos, com e sem RI.

Tal variação pode estar assentada nas diferenças populacionais. Além disso, poderá estar influenciada pela falta de padronização das condições para realização das medidas de insulina e glicose que servem ao cálculo do índice HOMA, o que se ilustra pela diversidade de sistemas analíticos utilizados.

Outro elemento importante a ser considerado é a variabilidade biológica (VB) da insulinemia que é devida a fatores como estresse⁽²⁹⁾, exercício físico⁽⁴⁸⁾ e o ritmo pulsátil de secreção insulínica⁽⁵⁷⁾. Tais fatores contribuem para que a VB do índice HOMA-RI oscile de 7,1% em não-diabéticos a 24,2% em diabéticos tipo 2, segundo Jayagopal⁽³³⁾, ou mesmo 31% para HOMA-RI e 32% para HOMA-BcC, conforme Matthews et al.⁽⁵⁸⁾.

Tal variabilidade limita o uso clínico do índice e reduz a sensibilidade e a especificidade do método, assim como o poder discriminatório entre resultados consecutivos de um mesmo indivíduo⁽³³⁾, embora tenha pouco impacto nos estudos populacionais.

Uma solução plausível sugerida na literatura, inclusive por Matthews et al.⁽⁵⁸⁾, é a coleta de amostras múltiplas, pelo menos três, dentro do período de quatorze minutos em que se completa o ciclo de secreção da insulina. Além disso, as definições de comportamento alimentar, sono/vigília e atividade física do paciente nos dias que precedem o teste podem contribuir para melhorar a reprodutibilidade dos índices.

Outro detalhe importante a ser considerado para o possível sucesso da utilização do HOMA na prática clínica é o grau de especificidade analítica do ensaio para medida da insulina. Níveis de reação cruzada com pró-insulina e outros precursores podem aumentar a variabilidade inter e intra-ensaio, se considerarmos a tendência de indivíduos com mais RI a exibir uma maior fração de pró-insulina circulante que aqueles com menos RI, o que contribuiria, falsamente, para o achado de elevações da insulinemia. Os ensaios disponíveis têm percentuais de cruzamento que podem variar de 0,2% a 40%, ou até mais. Os mais específicos têm sido mais recomendados.

Sente-se falta de estudos que demonstrem a efetiva utilidade clínica do teste, influenciando na definição de medidas terapêuticas ou preventivas, em comparação com alternativas mais econômicas, tais como a medida da insulinemia de jejum⁽²³⁾, da pró-insulinemia^{(37, 62)} ou do diâmetro da cintura⁽⁴⁵⁾ como indicadores de resistência à insulina e preditores de DM2 ou a utilização das corriqueiras medidas de glicemias de jejum e pós-prandial, além da determinação de hemoglobina glicosilada e frutosamina, para acompanhamento terapêutico de DM2 e definição de possível insucesso⁽⁶⁶⁾.

Conclusão

Não obstante a importância do diagnóstico de RI para prevenção de DM2 e DCV, sobretudo, fica clara a necessidade de que a escolha da utilização do índice HOMA passe por uma padronização das condições pré-analíticas e analíticas de realização do teste, pela definição de um valor de corte amplamente aplicável ou, pelo menos, pertinente à população-alvo, bem como pelo estabelecimento de critérios de interpretação que orientem as decisões demandadas dos resultados, com o que também concorda uma ampla revisão sobre os usos do HOMA publicada por Wallace et al.⁽⁸¹⁾.

Primeira submissão em 20/04/05

Última submissão em 25/07/05

Aceito para publicação em 04/08/05

Publicado em 20/08/05

Trabalho realizado na UFBA.

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Endereço para correspondência

Ernesto Pereira de Oliveira

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Tel.: (75) 9132-8841

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epo@ufba.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
25 Out 2005
Data do Fascículo
Ago 2005

Histórico

Aceito
04 Ago 2005
Revisado
25 Jul 2005
Recebido
20 Abr 2005

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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