Estudo da relação entre a imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC com o grau de diferenciação celular e o estadiamento TNM do adenocarcinoma colorretal

Study of the expression of E-cadherin and DCC proteins with cell differentiation degree and staging in colorectal adenocarcinoma

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL PAPER

Estudo da relação entre a imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC com o grau de diferenciação celular e o estadiamento TNM do adenocarcinoma colorretal

Study of the expression of E-cadherin and DCC proteins with cell differentiation degree and staging in colorectal adenocarcinoma

Marcos Vinicius Araújo Denadai^I; Sandra Regina M. da Silva^I; Angela F.L. Waitzberg^II; Ricardo Artigiani^III; Sarhan Sydney Saad^IV; Delcio Matos^V

^IMédicos do Departamento de Cirurgia Oncológica da Fundação Pio XII – Hospital do Câncer, Barretos-SP

^IIProfessora-adjunta; doutora do Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/UNIFESP)

^IIIMédico-assistente; membro do Departamento de Patologia da EPM/UNIFESP

^IVProfessor-associado; doutor em Gastroenterologia Cirúrgica pela UNIFESP

^VProfessor-associado; livre-docente da disciplina de Gastroenterologia Cirúrgica da EPM/UNIFESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a relação de duas proteínas que participam do mecanismo de adesão celular com o grau de diferenciação celular e os estadiamentos TNM (T: tumor, N: linfonodo, M: metástase) I e IV no câncer de cólon e reto.

MÉTODOS: Foram estudados cem pacientes (54 homens e 46 mulheres) tratados por adenocarcinoma colorretal, estádios I (44) e IV (56). Os cortes histológicos do tecido tumoral foram examinados por técnica de imuno-histoquímica em relação à imunoexpressão das proteínas caderina-E e delect in colon cancer (DCC), sendo classificados como positivos quando se detectou a imunoexpressão dessas proteínas em 50% ou mais das células tumorais.

RESULTADOS: Para o TNM, imunoexpressão da caderina-E estádio I: positiva em 72,7 % e negativa em 35,7% ; estádio IV: positiva em 64,3% e negativa em 35,7%. Proteína DCC: 43,2% positiva e 56,8% negativa no estádio I, e 50% positiva e 50% negativa no estádio IV. Em relação ao grau de diferenciação celular, imunoexpressão da caderina-E – GI: positiva em 70% e negativa em 30%; GII: positiva em 68,4% e 31,6% negativa; GIII: 63,6% positiva e 36,4% negativa. Imunoexpressão da DCC – GI: 40% positiva e 60% negativa; GII: 46,8% positiva e 53,2% negativa; GIII: 54,5% positiva e 45,5% negativa. Não houve diferença significativa entre os grupos.

CONCLUSÃO: Os resultados dessa pesquisa permitem concluir que não há relação da imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC com o estadiamento TNM (I e IV) e o grau de diferenciação celular no carcinoma colorretal.

Unitermos: Caderina-E, DCC, Neoplasias do cólon, Cólon, Reto

ABSTRACT

OBJECTIVE: Evaluate the relationship of two proteins, which take part in the same mechanism of cell adhesion, with the cell differentiation degree and TNM staging I and IV in colorectal cancer.

METHODS: One-hundred patients (54 men and 46 women), who have received treatment for colorectal cancer, stages I (44) and IV (56), have been studied. Histological cuts of tumor tissue were examined by the immunohistochemical technique as to the expression of E-cadherin and delect in colon cancer (DCC) proteins, being classified as positive whenever it was detected immunoexpression of such proteins in 50% or more tumor cells.

RESULTS: For TNM, E-cadherin immunoexpression for stage I: positive in 72.7% and negative in 35.7%; stage IV: positive in 64.3% and negative in 35.7%. For DCC protein: 43.2% positive and 56.8% negative in stage I, and 50% positive and 50% negative in stage IV. Regarding the cell differentiation degree, the immunoexpression of E-cadherin – GI: positive in 70% and negative in 30%; GII: positive in 68.4% and negative in 31.6%; GIII: positive in 63.6% and negative in 36.4%. The immunoexpression of DCC – GI: 40% positive and 60% negative; GII: 46.8% positive and 53.2% negative; GIII: 54.5% positive and 45.5% negative. There was no significant difference among groups.

CONCLUSION: The results of this research make it possible to come to the conclusion that there is no relationship between the immunoexpression of E-cadherin and DCC proteins with TNM staging (I and IV) and cell differentiation degree in colorectal cancer.

Key words: E-cadherin, DCC, Colon neoplasia, Colon, Rectum

Introdução

O carcinoma colorretal representa um problema de saúde pública mundial. O número de novos casos de câncer colorretal estimado para o Brasil em 2006 foi de 11.390 em homens e 13.970 em mulheres⁽¹³⁾.

Pacientes portadores de carcinoma colorretal em estádios iniciais apresentam bom prognóstico, porém, nos estádios avançados da doença, há uma notável redução da sobrevida (20% em cinco anos)⁽²⁶⁾. Entretanto, alguns pacientes com doença localizada morrem por recidiva tumoral mesmo recebendo o tratamento adequado⁽³¹⁾.

Diante desses fatos, trabalhos na literatura foram elaborados na tentativa de traçar um perfil prognóstico para o carcinoma colorretal, levando em conta não só as informações do exame anatomopatológico e de estadiamento, mas também o conhecimento das estruturas que participam das funções básicas da célula, como o processo de adesão celular e a capacidade de angiogênese, envolvidos também na carcinogênese^{(10, 20, 28)}.

Foi observado que a deleção alélica do braço longo do cromossomo 18q era uma alteração genética comum no carcinoma colorretal⁽²⁴⁾. Posteriormente, constatou-se que o gene localizado nessa região deletada era supressor de tumor, o qual foi chamado de deleted in colon cancer (DCC). Sua função está relacionada com a codificação de uma proteína transmembrana com o segmento extracelular contendo domínios semelhantes à imunoglobulina^{(4, 15)}. Deduziu-se, então, que a proteína DCC desempenha uma função essencial na modulação da adesão célula-célula, participando do processo de crescimento e diferenciação celular da mucosa colônica normal⁽³⁾.

Fearon et al., em 1990, concluíram que o gene DCC estava presente no tecido normal, incluindo a mucosa colônica, porém sua imunoexpressão estava reduzida ou ausente na maioria dos carcinomas colorretais avaliados nesse estudo⁽⁴⁾.

A redução da imunoexpressão do gene DCC foi observada também em outros tumores malignos, como no adenocarcinoma prostático⁽⁵⁾.

A perda do alelo do cromossomo 18q foi evidenciada em 70% dos casos de carcinoma colorretal, sendo 20% nos tumores estádio I e apenas 2% nos adenomas esporádicos, sugerindo também a participação desse gene nos processos finais da carcinogênese⁽²⁷⁾.

Kubo et al. revelaram que indivíduos jovens com câncer colorretal e pacientes com tumores bem diferenciados, apresentando alterações no gene DCC (perda do heterozigoto), tinham maior incidência de linfonodos acometidos pela doença e metástases à distância⁽²⁰⁾.

A proteína caderina-E, outro foco deste estudo, também desempenha importante papel no mecanismo de adesão celular. Atua mediando as interações célula-célula e célula-matriz extracelular, mantendo, dessa forma, a integridade do tecido epitelial. Pertencente a uma família de glicoproteínas transmembrana, é cálcio-dependente e está presente sobre a superfície das células⁽³¹⁾.

Evidências indicam que a perda da função da caderina-E está relacionada com o processo de diferenciação e metástases no carcinoma de mama e de esôfago^{(22, 26)}.

A perda da imunoexpressão da caderina-E e das cateninas foi associada com mecanismo de invasão tumoral e metástases à distância, sugerindo um potencial fator prognóstico no carcinoma colorretal em trabalhos de Ghadimi et al.⁽⁷⁾ e Gofuku et al.⁽⁸⁾.

Por outro lado, Kitadai et al.⁽¹⁹⁾ não evidenciaram relação estatística da perda da imunoexpressão da caderina-E com metástases hepáticas no carcinoma colorretal, e Leme et al.⁽²¹⁾ não relacionaram a imunoexpressão da proteína caderina-E com o estadiamento TNM (T: tumor, N: linfonodo, M: metástase) e o prognóstico.

A diversidade de resultados – até controversos – em literatura específica motivou esta investigação no sentido de procurar estabelecer a relação entre a imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC, consideradas vias distintas participantes do processo de adesão celular, com variáveis histopatológicas nos carcinomas colorretais localizado (estádio I) e avançado (estádio IV).

Objetivo da pesquisa

Verificar a associação entre a imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC e o grau de diferenciação celular e o estadiamento TNM (estádios I e IV) do adenocarcinoma colorretal.

Material e métodos

Este estudo de natureza retrospectiva foi desenvolvido nos departamentos de Cirurgia Oncológica e Anatomia Patológica do Hospital do Câncer de Barretos – Fundação Pio XII. As amostras biológicas foram coletadas do arquivo do Laboratório de Patologia da Fundação Pio XII e os dados clínicos, coletados no Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME).

O protocolo de pesquisa foi enviado e aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Fundação Pio XII de Barretos e pela comissão de ética em pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), sem restrições, sob o número 0333/04, em 18-6-2004.

A amostra foi constituída de cem pacientes portadores de carcinoma colorretal tratados no Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, no período de 1993 a 2004, divididos em dois grupos de estadiamento segundo as normas do TNM⁽¹⁾: 44 pacientes estádio I (pT1 ou pT2 N0 M0) e 56 pacientes estádio IV (qualquer T, qualquer N, M1).

Critérios de inclusão

Foram incluídos pacientes admitidos no hospital para tratamento pertencentes apenas aos estádios I e IV, classificados de acordo com o sistema TNM, que possuíam, arquivados no departamento de Patologia, prontuário médico e blocos de parafina representando o tumor primário ou a lesão metastática.

Para definir o diagnóstico e o estadiamento foram utilizados: biópsia do tumor colorretal, exames de imagem (raios X [RX], tomografia computadorizada [TC] e ultra-sonografia [US]), biópsia da lesão metastática, achado intra-operatório e laudo do exame anatomopatológico. No grupo considerado estádio I, seis pacientes dos casos selecionados receberam tratamento pré-operatório com radioterapia e quimioterapia e dois apenas radioterapia neo-adjuvante, num total de oito (18%) pacientes em 44 casos.

Critérios de exclusão

Foram considerados critérios de exclusão: indisponibilidade de dados clínicos e/ou anatomopatológicos, estadiamentos TNM II e III, pacientes portadores de polipose familiar, outros tipos histológicos e tumores metacrônicos.

Características da amostra

Em relação ao sexo dos pacientes, ficou assim distribuído: 18 (41%) do feminino e 26 (59%) do masculino no grupo estádio I; e 28 (50%) do feminino e 28 (50%) do masculino no estádio IV. O tipo histológico predominante foi o adenocarcinoma clássico tubular.

Quanto ao grau de diferenciação celular para o estádio I: nove tumores (20,4%) grau I; 33 (75%) grau II e dois (4,5%) grau III. Nos pacientes em estádio IV, um (1,8%) tumor foi classificado como grau I; 46 (82,1%) eram grau II e nove (16%) grau III.

Uma síntese dos resultados das variáveis está disposta na Tabela 1.

Técnica imuno-histoquímica e avaliação dos resultados

Para avaliação da imunoexpressão das proteínas DCC e caderina-E pelo método de imuno-histoquímica foram usados anticorpos primários monoclonais: a) DCC Novocastra NCL-DCC, clone D M 51, diluição de 1/200; b) E-cadherin Novocastra NCL E-cad, clone 3 6 B 5, diluição de 1/100.

Os blocos de parafina foram recortados em micrótomo rotativo, obtendo-se cortes histológicos de 2 a 3 micras de espessura e depositados em lâminas previamente tratadas com silano (3-aminopropyl-triethoxilane, SIGMA A-3648, USA) com a reação utilizando o complexo avidina-biotina-peroxidase (ABC)/estreptavidina-biotina-peroxidase (StreptABC), Kit Universal Super ABC – Erviegal.

A avaliação das proteínas foi realizada por leitura das lâminas histológicas em microscópio ótico (40x lente objetiva) por três médicos patologistas que desconheciam o estadiamento do material.

O critério adotado foi o seguinte: foram considerados positivos os achados quando se detectou a presença da proteína caderina-E na membrana celular em 50% ou mais das células tumorais; e negativos quando se verificou ausência da proteína, localização no citoplasma, menos de 50% de células com imunoexpressão caderina-E.

Para a proteína DCC foi adotado o mesmo método: 50% ou mais de imunoexpressão da proteína foi considerado positivo e menor que 50%, negativo. Os resultados foram obtidos em consenso entre os patologistas, aplicando-se o método quantitativo.

As Figuras 1 a 4 representam a imunoexpressão dessas proteínas pelo método imuno-histoquímico.

Os resultados foram submetidos a tratamento estatístico com a finalidade de determinar se existe correlação entre a imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC com o estadiamento e com o grau de diferenciação tumoral no carcinoma colorretal.

O teste de qui-quadrado de Pearson foi empregado para a comparação dos dados coletados com os resultados obtidos da imunoexpressão das proteínas DCC e caderina-E, adotando como nível de significância p < 0,05.

Resultados

Imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC no estadiamento TNM

Em relação à caderina-E para o estadiamento I: imunoexpressão positiva em 32/44 (72,7%) pacientes e imunoexpressão negativa em 12/44 (27,2%). Para o estádio IV: imunoexpressão positiva em 36/56 (64,2%) pacientes e negativa em 20/56 (35,7%). Não houve diferença significativa entre os grupos (p = 0,37).

Em relação à proteína DCC, verificaram-se 19/44 (43,1%) pacientes com imunoexpressão positiva e 25/44 (56,8%) com negativa para o estádio I. Para o estádio IV: 28/56 (50%) pacientes com imunoexpressão positiva e 28/56 (50%) com negativa, não havendo diferença significativa (p = 0,5).

Imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC e grau de diferenciação celular

Para os tumores grau I, imunoexpressão da caderina-E positiva em 7/10 (70%) casos e negativa em 3/10 (30%). Nos de grau II, os achados positivos totalizaram 54/79 (68,3%) casos e 25/79 (31,6%) negativos; e nos tumores grau III, 7/11 (63,6%) casos com imunoexpressão positiva e 4/11 (36,3 %) com negativa. Não houve diferença significativa observada entre os grupos (p = 0,94).

Em relação à proteína DCC, os dados encontrados foram: imunoexpressão positiva em 4/10 (40%) casos e negativa em 6/10 (60%) casos para os tumores grau I; imunoexpressão positiva em 37/79 (46,8%) casos e negativa em 42/79 (53,1%) casos de tumores grau II; e para os tumores grau III, imunoexpressão positiva em 6/11 (54,5%) casos e negativa em 5/11 (45,4%) casos de carcinoma colorretal. Não houve diferença significativa (p = 0,8).

Imunoexpressão das proteínas caderina-E e DCC no total de casos estudados

Analisando os resultados das variáveis (DCC e caderina-E) no total de pacientes estudados (n = 100), verificaram-se 68% de imunoexpressão positiva para a proteína caderina-E e 32% de imunoexpressão negativa. Houve diferença significativa (p < 0,001) entre esses dados. Para a proteína DCC, os resultados foram os seguintes: 47% de imunoexpressão positiva e 53% de negativa. Não houve diferença significativa (p = 0,56) nessa assimetria de dados.

Os resultados das variáveis estudadas nos pacientes selecionados para esse trabalho estão dispostos na Tabela 2.

Discussão

A identificação da caderina-E pelo método imuno-histoquímico foi realizada pela detecção da coloração marrom localizada na membrana celular.

Na literatura há variação dos critérios que determinam a positividade da imunoexpressão da caderina-E. Alguns consideram positiva a imunoexpressão da caderina-E quando 90% das células tumorais encontram-se coradas pelo método, enquanto que, para outros, o critério de positividade situa-se entre 25% e 50% das células coradas^{(12, 17)}.

No total dos cem pacientes estudados, o resultado encontrado foi de 32% de imunoexpressão negativa para a proteína caderina-E e 68% de imunoexpressão normal, estando esse valor dentro dos parâmetros detectados pelos trabalhos da literatura^{(6, 8)} e com diferença estatística significativa (p < 0,001).

Do mesmo modo como ocorre com a proteína caderina-E, não existe um consenso na literatura sobre o critério adotado para classificar a imunoexpressão da proteína DCC como normal (positiva) ou alterada (negativa), encontrando-se resultados discordantes.

Wu et al.⁽³²⁾ consideraram o ponto de corte para a imunoexpressão positiva em 50% ou mais de células expressando a proteína DCC, sendo também adotado esse mesmo parâmetro de classificação neste estudo.

Neste estudo não se identificou correlação entre a imunoexpressão da proteína caderina-E e o estadiamento TNM, ou seja, a perda da imunoexpressão não se relacionou com o estádio mais avançado da doença.

Outros trabalhos também revelam resultados semelhantes, não encontrando relação da imunoexpressão da caderina-E com o estadiamento, como apresentado por Karatzas et al.⁽¹⁷⁾; Hugh et al.⁽¹⁰⁾.

Porém, na literatura existem estudos que identificam correlação entre a imunoexpressão da caderina-E e o estadiamento TNM, como os de Mohri et al.⁽²³⁾, Ikeguchi et al.⁽¹¹⁾ e Kaihara et al.⁽¹⁶⁾, que relacionaram a perda da imunoexpressão dessa proteína com os tumores em estádios avançados.

Existem diferenças metodológicas entre os trabalhos citados tanto na leitura dos resultados obtidos pela imuno-histoquímica, quanto na comparação com os estadiamentos do sistema TNM, não havendo, portanto, uma padronização adotada. Esse fato pode interferir na análise quando se comparam o resultados da literatura.

Os trabalhos de Leme et al.⁽²¹⁾ e Jesus et al.⁽¹⁴⁾ são equivalentes quanto à metodologia em relação ao TNM, comparando todos os estádios da doença com a imunoexpressão da proteína caderina-E e não encontrando relação estatística, o que reforça a hipótese de que essa proteína não participa do processo de progressão tumoral.

No presente estudo também não se evidenciou correlação entre a imunoexpressão da proteína DCC e o estadiamento TNM para o carcinoma colorretal.

Shibata et al.⁽³¹⁾, estudando 132 casos de carcinoma colorretal nos estádio II e III, não encontraram relação entre a imunoexpressão da proteína DCC e o estadiamento.

Para Aschele et al.⁽²⁾, o estudo de 42 pacientes portadores de carcinoma colorretal com doença metastática (M1) revelou 45% de tumores com imunoexpressão positiva e 55% com negativa para DCC (sem relação estatística).

Wu et al.⁽³²⁾, utilizando o método de imuno-histoquímica para detecção da imunoexpressão da DCC em pacientes estádios II e III, também não encontraram relação estatística entre os dois grupos.

Além da falta de padronização para realizar a análise do material e a existência de diferentes grupos do estadiamento TNM comparados com a imunoexpressão da proteína DCC, encontramos resultados semelhantes na literatura, reforçando a hipótese de que essa proteína não participa da progressão do adenocarcinoma colorretal.

Em relação ao grau de diferenciação celular, neste estudo houve um predomínio de tumores grau II (moderadamente diferenciados): 75% de tumores estádio I e 83,9% de estádio IV, fato também observado em outros trabalhos da literatura⁽¹²⁾.

No presente estudo não foi encontrada correlação entre a imunoexpressão da caderina-E e o grau de diferenciação celular. Esse fato pode estar relacionado com o grande número de tumores grau II encontrado e com o reduzido número de tumores grau III nessa amostra, o que pode acarretar alterações na análise estatística.

Guzinska-Ustymowicz et al.⁽⁹⁾, estudando a imunoexpressão da caderina-E em 34 pacientes com carcinoma colorretal, classificados pelo exame anatomopatológico como pT1, por imuno-histoquímica, evidenciaram forte relação entre a perda da imunoexpressão e o grau histológico.

Outros estudos, como os citados a seguir, não mostraram relação da caderina-E com a diferenciação celular: Ilyas et al.⁽¹²⁾, analisando 68 casos de tumor colorretal, não encontraram relação significativa com o grau de diferenciação; Kaihara et al.⁽¹⁶⁾ e Jesus et al.⁽¹⁴⁾, analisando 117 pacientes, não identificaram correlação entre a proteína caderina-E e o grau de diferenciação celular.

Relacionando a imunoexpressão da proteína DCC com o grau de diferenciação celular dos tumores neste estudo, não se identificou diferença significativa entre os resultados obtidos. Esse dado também está presente em outros trabalhos na literatura. Shibata et al.⁽³¹⁾, analisando 132 pacientes, não encontraram relação entre a DCC e o grau de diferenciação celular. Fato semelhante foi demonstrado por Wu et al.⁽³²⁾, que, estudando pacientes estádios II e III com carcinoma colorretal, encontraram mais de 90% de tumores grau I em 168 casos estudados.

Conclusão

Os resultados desta pesquisa permitem concluir que não há relação entre as expressões das proteínas caderina-E e DCC, o estadiamento TNM e o grau de diferenciação celular no carcinoma colorretal.

Primeira submissão em 18/05/06

Última submissão em 11/07/07

Aceito para publicação em 26/07/07

Publicado em 20/10/07

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Out 2007

Histórico

• Revisado
  11 Jul 2007
• Recebido
  18 Maio 2006
• Aceito
  26 Jul 2007