Melanoma tipo animal: relato de dois casos

Animal type melanoma: a report of two cases

RELATO DE CASO CASE REPORT

Melanoma tipo animal: relato de dois casos

Animal type melanoma: a report of two cases

Mariângela Esther Alencar Marques^I; Thamy Yamashita^II; Silvio Alencar Marques^III; Gisele Alborghetti Nai^IV

^IProfessora adjunta do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP)

^IIPatologista; ex-residente do Departamento de Patologia da FMB/UNESP

^IIIProfessor adjunto do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da FMB/UNESP

^IVDoutora em Patologia; professora do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Presidente Prudente da Universidade do Oeste Paulista (UNOESTE)

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Dificuldade potencial no diagnóstico histológico de melanomas é a dificuldade em reconhecer variantes pouco frequentes de melanoma. Entre elas, as mais desafiantes incluem exemplos de melanoma desmoplásico, melanoma nevoide, o chamado "melanoma de desvio mínimo", melanomas com proeminente síntese de pigmento ou "melanoma tipo animal" e o nevo azul maligno. Os autores descrevem dois casos de melanoma tipo animal e discute-se a importância do diagnóstico diferencial clinico-histopatológico nesses casos.

Unitermos: Melanoma. Melanocitoma. Hiperpigmentação. Variantes.

ABSTRACT

A potential diagnostic pitfall in the histological assessment of melanomas is the difficulty in recognizing unusual melanoma variants. Among them, the most challenging examples comprise desmoplastic melanomas, nevoid melanomas, the so-called minimal-deviation melanoma, melanomas with prominent pigment synthesis or animal-type melanoma, and the malignant blue nevus. Two cases of animal type melanoma are reported and the importance of clinical-histopathological differential diagnosis is discussed.

Key words: Melanoma. Melanocytoma. Hiperpigmentation. Variants.

Introdução

O melanoma tipo animal ou equino foi descrito pela primeira vez por Dick, em 1832, em cavalos e compreende a presença de nódulos cutâneos de melanócitos densamente pigmentados^{(2, 6)}. Essa neoplasia classicamente se desenvolve em cavalos cinzas e idosos, mas também é descrita em modelos animais não equinos, tais como aqueles induzidos por aplicação tópica cutânea de carcinógenos⁽⁶⁾.

As similaridades entre essas lesões e outras em humanos foram primeiramente reconhecidas por Darier em 1925. Somente poucos casos em humanos já foram descritos na literatura⁽⁶⁾. As lesões são de localização preferencial no couro cabeludo e apresentam-se como placas ou nódulos de coloração azul/negra, refletindo a intensa produção de pigmentos. Há relatos de ocorrência preferencial em jovens de ambos os sexos, mas, com possível ocorrência em pacientes de meia-idade ou mais velhos⁽⁶⁾.

Relatamos dois casos de melanoma tipo animal e discutimos seus possíveis diagnósticos diferenciais.

Relato de casos

Caso 1

Paciente do sexo feminino, 32 anos de idade, fototipo III, com lesão no couro cabeludo há dois anos. A lesão teve início como mácula enegrecida com crescimento progressivo e, mais recentemente, evolução para formação de nódulo com sangramento ao trauma. No exame dermatológico, apresentava placa enegrecida, de limites precisos, com nódulo na superfície, também enegrecido, pedunculado, com presença de crosta melicérica em área focal (Figura 1A). O diagnóstico clínico foi de melanoma nodular.

Caso 2

Paciente do sexo masculino, 49 anos de idade, fototipo III, com lesão predominantemente maculosa, enegrecida e extensa existente há 10 anos. Mais recentemente, surgiram pápulas sobre a lesão, na região frontotemporo-occipital esquerda, com crescimento lento e progressivo, que se tornaram mais evidentes por ocasião do início da calvície. Na época, procurou atendimento, sendo a lesão submetida à biópsia por punch, com diagnóstico final histológico de melanoma, porém o paciente recusou o tratamento.

Retornou à consulta após dois anos de ausência, com aumento em extensão da lesão do couro cabeludo e presença de pápulas e nódulos, alguns ulcerados, localizados na região temporo-occipital (Figura 1B). Nessa oportunidade, identificou-se a presença de múltiplas lesões maculares e micropapulosas de cor negro-azulada localizadas na região cervical, no tronco e nos braços, e único linfonodo palpável na região supraclavicular esquerda. Foram realizadas biópsias de pele da lesão do couro cabeludo, de pápulas cutâneas enegrecidas do tronco, incluindo região infraclavicular direita, além de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) do linfonodo supraclavicular: o diagnóstico de melanoma e de metástase de melanoma foi possível em todos os fragmentos.

O paciente foi submetido à ampla ressecção da lesão do couro cabeludo com enxerto cutâneo. O exame tomográfico não evidenciou metástases viscerais.

Exame microscópico

A análise histopatológica de ambos os casos mostrou aspectos muito semelhantes, caracterizados pela presença de tumores ulcerados e densamente pigmentados constituídos por proliferação de melanócitos epitelioides e fusiformes comprometendo até a derme profunda e o subcutâneo (Figuras 2A e 2B).

O citoplasma das células tumorais apresentava intensa pigmentação melânica que variava de padrão finamente granular a depósitos grosseiros que obscureciam os detalhes nucleares. As células fusiformes apresentavam disposição em fascículos e as células epitelioides esboçavam formação nodular (Figuras 3A e 3B).

As células exibiam discreta atipia nuclear, com núcleos regulares, ovais ou redondos, pequenos nucléolos e cromatina delicada (Figuras 4A e 4B). As mitoses eram raras na superfície e frequentes na profundidade da lesão. Não se observou invasão vascular em nenhum dos casos.

O estudo imuno-histoquímico de ambas as lesões revelou positividade difusa para proteína S-100. A marcação com os anticorpos human melanoma black-45 (HMB-45) e melan A mostrou positividade irregular, com intensa marcação das células das zonas mais profundas do tumor (Figura 5, imagens A e B), infiltrando a derme e o tecido celular subcutâneo. No caso 2, o marcador de proliferação celular (Ki-67) foi positivo e com imunomarcação em mais de 5% das células em toda a lesão. Nas áreas tumorais, de aspecto expansivo, com formações nodulares da derme e subcutâneo, a imunomarcação representou até 30% das células tumorais (Figura 5, imagens C e D). No caso 1, houve positividade para Ki-67 em menos de 5% das células.

Discussão

Melanomas do tipo animal são uma variante rara de melanoma com achados clínicos e histopatológicos distintos e peculiares. Tal variante faz parte de subgrupo que se caracteriza por proliferação tumoral de melanócitos com síntese exuberante de pigmento⁽⁶⁾.

Alguns autores preferem o termo "melanocitoma epitelioide pigmentado" para designar os casos de tumores melanocíticos borderlines ou melanomas de baixo grau, como nevo azul epitelioide e melanoma do tipo animal^{(2, 3, 12)}. Estudos com avaliação genética mostram que o melanoma do tipo animal observado no homem difere do correspondente à doença melanocítica de equinos. O que favorece a ideia de que o termo "melanoma do tipo animal" seja equivocado para essa proliferação melanocítica no homem, sendo, portanto, melhor designação "melanocitoma epitelioide pigmentado"⁽¹³⁾. Outros autores recomendam o uso deste último termo apenas quando a lesão combinar características de melanoma do tipo animal e nevo epitelioide pigmentado⁽⁵⁾.

Em equinos, esse tipo de melanoma afeta predominantemente períneo, vulva, pênis, glândula mamária, face interna dos lábios e meato auditivo externo⁽²⁾. Em humanos, não há predileção por etnia, sexo ou local^{(2, 12)} e não há casos descritos na mucosa oral⁽⁴⁾. A maioria dos pacientes tem menos de 30 anos, sugerindo incidência maior na população mais jovem^{(6, 8)}. Não há relação com síndrome do nevo displásico familiar, exposição solar, pacientes com complexo de Carney ou com história familiar de melanoma⁽⁶⁾. Nos casos relatados neste artigo, ambos os pacientes tinham acima de 30 anos, o que difere da média de idade preferencial para os melanomas tipo animal, mas nenhum dos indivíduos apresentava história familiar de melanoma.

As lesões se apresentam classicamente como placas ou nódulos negroazulados, medindo, em média, 1 cm de diâmetro, podendo atingir até 10 cm, e geralmente apresentam longo tempo de evolução, caracterizando-se como tumor de comportamento indolente⁽⁶⁾. Um dos pacientes descritos (caso 2) apresentava lesão maculosa, provavelmente de longo tempo de duração, evidenciada e valorizada pelo aparecimento da calvície, e que evoluiu para lesão tumoral de grande diâmetro. Esse tempo de evolução e o comportamento mais agressivo nos meses recentes, inclusive com metástases para linfonodos regionais e a distância para a pele, podem explicar o alto índice proliferativo encontrado nesse caso específico, o que é pouco comum nos melanomas tipo animal.

O melanoma tipo animal é constituído por proliferação celular dérmica profunda (média da medida da espessura de Breslow de 3,3 mm), observando-se melanócitos epitelioides ou fusiformes densamente pigmentados⁽¹²⁾. Infiltração pagetoide e hiperplasia da epiderme podem ser observadas⁽⁶⁾. Tipicamente, o citoplasma das células tumorais apresenta deposição de pigmento que varia de depósitos finamente granulares de melanina marrom clara a depósitos grosseiros de coloração marrom escura que obscurecem os detalhes nucleares⁽⁶⁾. A população de células fusiformes está comumente disposta em fascículos e as células epitelioides ou poligonais dispõem-se em arranjo nodular⁽⁶⁾. A atividade mitótica é muito pequena, a resposta inflamatória do hospedeiro é mínima, a invasão intravascular não é observada⁽⁶⁾ e ulceração e necrose ocorrem em raros casos⁽¹²⁾. Requena et al.⁽⁹⁾ descreveram um caso com áreas de regressão na junção dermoepidérmica e na derme papilar, o que é incomum. Ambos os casos aqui descritos apresentavam ulceração superficial.

Na maioria dos casos, as células mostram discreta atipia nuclear, núcleos regulares, ovais ou redondos, com moderada anisonucleose, pequenos nucléolos e cromatina delicada^{(1, 6)}. Núcleos bizarros e anaplasia não são achados comuns nesse subtipo, exceto nos depósitos metastáticos. A pista mais importante para a suspeita diagnóstica de melanoma do tipo animal é o borramento da arquitetura dérmica por áreas confluentes de proliferação melanocítica⁽⁶⁾. As células tumorais têm a tendência de infiltrar a derme adventícia às estruturas anexiais e foliculares⁽⁶⁾, como observado nos casos aqui descritos.

O padrão histológico típico do melanoma tipo animal não apresenta fase de crescimento radial tal qual o melanoma nodular. Disseminação pagetoide pode ser observada na porção central da lesão, na epiderme que recobre a área acima do envolvimento dérmico maciço⁽⁶⁾. Relato de melanoma tipo animal in situ é raro, com apenas um caso descrito na literatura⁽⁸⁾.

Os diagnósticos diferenciais do melanoma tipo animal incluem: (a) nevo penetrante profundo, caracterizado por proliferação dérmica difusa composta por pequenos ninhos e fascículos de melanócitos pálidos, ovoides ou epitelioides; (b) nevo azul celular, que é constituído por ninhos de células com núcleos monótonos, redondos ou ovais, com cromatina branda e dispersa e abundante citoplasma claro com bordas bem definidas, que, tipicamente, assume a forma de altere verticalmente orientado. Os focos de proeminente síntese de pigmento são identificados nas áreas hipocelulares; (c) nevo azul com hipercelularidade, que se assemelha ao nevo azul comum, mas contém fascículos celulares com células fusiformes amelanóticas ou paucimelanóticas. Esse subtipo não é tão volumoso quanto o nevo azul celular e não tem a configuração de altere; (d) nevo epitelioide densamente pigmentado, geralmente bem circunscrito, com bordas arredondadas ou em cunha, e as células melanocíticas, quando visíveis, apresentam citomorfologia benigna; (e) nevo azul maligno, no qual há tipicamente, na profundidade, proliferação melanocítica consistente com nevo azul celular, em geral localizada lateralmente ao componente maligno. Observam-se fascículos ou nódulos de células fusiformes ou epitelioides marcadamente pleomórficas, células gigantes bizarras, numerosas figuras de mitoses anormais (média de 8-9 por mm²), áreas de necrose e de invasão vascular. O componente juncional está tipicamente ausente⁽⁶⁾. Ocasionalmente, o nevo azul maligno está sobreposto a nevo de Ito ou de Ota pré-existente; (f) melanoma com regressão e proeminente acúmulo de melanófagos, que apresenta padrão característico de fibrose delicada em meio a matriz edematosa que contém escassas células mononucleares e proeminentes vênulas, alongadas frequentemente em arranjo perpendicular à epiderme. Embora os melanófagos assumam arquitetura globular semelhante ao melanoma tipo animal, não apresentam atipias celulares e muitos têm aspecto reniforme. O pigmento de melanina é grosseiro e irregularmente distribuído no citoplasma dos melanófagos. A imuno-histoquímica pode confirmar a origem histiocítica dos melanófagos^{(5, 6)}.

Embora existam casos de melanomas tipo animal com arquitetura enovelada ou estoriforme ao pequeno aumento, o tumor de Bednar (dermatofibrossarcoma protuberans pigmentado) não é um diagnóstico diferencial a ser considerado, pois esse tumor não é capaz de produzir melanina suficiente para obscurecer os achados nucleares. Na dúvida, as células no tumor de Bednar apresentam imunomarcação para o anticorpo CD34⁽⁶⁾.

Alguns autores têm relatado casos de melanoma tipo animal originado em lesão precursora sugestiva de nevo azul celular⁽⁶⁾. Acreditamos que o caso 1 do presente relato possivelmente seja originado em nevo azul, pelo fato de a distribuição nodular das células predominar na base da lesão. Há aparente relação entre melanoma tipo animal e nevo azul, sugerindo a existência de precursor histogenético comum, denominado melanócito dendrítico dérmico. Talvez os melanomas do tipo animal possam ser considerados como forma agressiva de melanocitose dérmica com potencial de metástase⁽⁶⁾.

As células do melanoma tipo animal demonstram típica positividade para proteína S-100, vimentina, HMB-45 e Melan-A⁽⁷⁾. A utilização de substâncias descolorantes para remoção da melanima não é recomendada, pois pode prejudicar e mesmo causar a perda da marcação com anticorpos Melan-A e HMB-45⁽⁶⁾. Uma alternativa é a contracoloração com Giemsa, em substituição à hematoxilina de Harris, habitualmente utilizada, que cora a melanina em azul esverdeado⁽¹⁰⁾.

A investigação da isoforma pi da glutationa S-transferase, família de enzimas envolvida na progressão tumoral, revelou que sua expressão nuclear está diminuída em melanomas do tipo animal quando comparada à expressão em melanomas em geral⁽⁷⁾.

A expressão da subunidade reguladora 1alfa (R1alfa), codificada pelo gene PRKAR1A, está ausente na maioria dos melanomas tipo animal, mas não nos melanomas equinos e em outras lesões melanocíticas, como nevo azul celular, nevo azul maligno e outros tipos de melanoma. Nos melanomas tipo animal há extensiva perda da heterozigosidade para o lócus 17q22-24, mas não mutações no gene PRKAR1A, enquanto em outros melanomas essa perda é menor que 7%⁽¹³⁾.

Como poucos casos de melanoma do tipo animal foram descritos, seu comportamento biológico é incerto⁽⁶⁾. Pacientes parecem manifestar uma fase longa e indolente da doença. Poucos casos apresentam metástases para linfonodos regionais e pele adjacente após um ano da excisão cirúrgica. Um terço pode apresentar metástases sistêmicas para baço, fígado, medula óssea e parótida, e raros pacientes morrem da doença^{(2, 6, 11)}. Na maioria dos casos de melanoma tipo animal, a evolução é menos agressiva que nos melanomas nodulares ou extensivos superficiais em fase vertical de crescimento com parâmetros histológicos similares (invasão profunda na derme e perda de resposta do hospedeiro)⁽⁶⁾. O paciente do caso 2 apresentava metástase para linfonodo regional (supraclavicular esquerdo) e sistêmica cutânea (pápulas cutâneas enegrecidas múltiplas), possivelmente por ter negligenciado o tratamento ao se recusar a realizar a excisão cirúrgica no ato diagnóstico, dez anos antes da consulta atual. Nesse caso, apesar da fase avançada da doença, com evolução pela história clínica maior que dez anos, não apresentava metástases para vísceras, possivelmente devido à tendência de evolução lenta que caracteriza esse tipo de melanoma.

O tratamento recomendado é a completa excisão da lesão com margens de 1 a 2 cm e investigação de metástases para linfonodos regionais, com avaliação do linfonodo sentinela, e para órgãos a distância^{(1, 6)}.

O melanoma animal é uma neoplasia melanocítica rara, de evolução indolente. Estudos genéticos, como a perda de expressão de R1alfa, oferecem teste diagnóstico de utilidade para ajudar a distinguir melanoma do tipo animal das lesões benignas simuladoras histologicamente.

Primeira submissão em 19/04/10

Última submissão em 17/05/10

Aceito para publicação em 01/06/10{

Publicado em 20/08/10

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Set 2010
• Data do Fascículo
  Ago 2010

Histórico

• Recebido
  19 Abr 2010
• Aceito
  01 Jun 2010