Fator de diferenciação de crescimento 15: um novo biomarcador em pacientes com disfunção diastólica?

Resumos

BACKGROUND: Growth differentiation factor-15 (GDF-15), a stress-responsive transforming growth factor-ß-related cytokine, is elevated and independently related to an adverse prognosis in systolic heart failure. OBJECTIVE: This study aimed to investigate plasma levels of GDF-15 in patients with preclinical diastolic dysfunction or heart failure with normal ejection fraction (HFnEF). METHODS: We evaluated 119 patients with normal ejection fraction referred for an elective coronary angiography, 75 (63%) of whom had coronary artery disease. Subjects were classified as having either mild left ventricular diastolic dysfunction (LVDD grade I, n = 61), HFnEF (LVDD grade II or III, n = 38) or normal diastolic function (controls, n = 20). In a subgroup of 20 subjects, changes in cardiac output (CO) were measured by inert gas rebreathing (InnocorTM) in response to an orthostatic hemodynamic test. RESULTS: Growth differentiation factor-15 levels in HFnEF [median 1.08, interquartile range (0.88-1.30) ng/ml] were significantly higher than in controls [0.60 (0.50-0.71) ng/ml, p = 0.003] and in patients with LVDD grade I [0.78 (0.62-1.04) ng/ml, p < 0.001]. In addition, GDF-15 was significantly elevated in patients with LVDD grade I compared to controls (p = 0.003). Furthermore, GDF-15 was correlated with echocardiographic markers of diastolic dysfunction and was correlated with the magnitude of CO response to the change in body position from standing to supine (r = -0.67, p = 0.005). CONCLUSION: Growth differentiation factor-15 levels are elevated in subjects with HFnEF and can differentiate normal diastolic function from asymptomatic LVDD. In addition, GDF-15 is associated with a reduced cardiac output response in the orthostatic hemodynamic test.

Growth differentiation factor 15; heart failure; stroke volume; ventricular dysfunction

FUNDAMENTO: El factor de diferenciación de crecimiento-15 o GDF-15, una citocina de respuesta al estrés relacionada con el factor transformador de crecimiento beta (TGF-ß), es elevado y está independientemente relacionado con el pronóstico adverso en la insuficiencia cardíaca sistólica. OBJETIVO: El objetivo del presente estudio es investigar los niveles plasmáticos de GDF-15 en pacientes con disfunción diastólica preclínica o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN). MÉTODOS: Evaluamos a 119 pacientes con fracción de eyección (FE) normal, derivados a angiografía coronaria electiva, de los cuales 75 (63%), tenían enfermedad arterial coronaria (EAC). Los individuos fueron clasificados como teniendo una disfunción diastólica ventricular izquierda leve (DDVI grado I, n = 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38), o función diastólica normal (controles, n = 20). En un subgrupo de 20 individuos, las alteraciones en el débito cardíaco (DC), se midieron a través de una nueva inhalación de gas inerte (Innocor®) en respuesta a un test hemodinámico ortostático. RESULTADOS: Los niveles de GDF-15 en la ICFEN [mediana 1,08, variación intercuartil (0,88-1,30) ng/ml], eran significantemente más altos que en los controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] y en los pacientes con DDVI grado I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0,001]. Además, los niveles de GDF-15 estaban significantemente elevados en los pacientes con DDVI grado I, en comparación con los controles (p = 0,003). Por añadidura, el GDF-15 estaba correlacionado con los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica y con la magnitud de la respuesta del DC a la alteración en la posición del cuerpo variando de la posición erecta a la posición supina (r = -0,67, p = 0,005). CONCLUSIÓN: Los niveles de GDF-15 están elevados en individuos con ICFEN y pueden diferenciar una función diastólica normal de DDVI. Además, los niveles de GDF-15 están asociados con una reducción en la respuesta del DC en el test hemodinámico ortostático.

Factor 15 de diferenciación de crecimiento; insuficiencia cardíaca; volumen sistólico; disfunción ventricular

Fator de diferenciação de crescimento 15: um novo biomarcador em pacientes com disfunção diastólica?

Wilfried Dinh; Reiner Füth; Mark Lankisch; Georg Hess; Dietmar Zdunek; Thomas Scheffold; Frank Kramer; Rolf Michael Klein; Michael Coll Barroso; Werner Nickl

Institute for Heart and Circulation Research, University Witten/Herdecke - Alemanha; Helios Clinics Wuppertal, Departamento de Cardiologia, Wuppertal - Alemanha; CoroVital, Institute for Sports Medicine, Wuppertal - Alemanha; Universität Mainz, Departamento Médico, Langenbeckstrasse 1, Mainz - Alemanha; Roche Diagnostics, Forrenstrasse in CH Rotkreuz - Suíça; Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen (IHF) - Alemanha; Global Biomarker Research, Bayer Schering Pharma, Wuppertal - Alemanha; Augusta Hospital Düsseldorf, Departamento de Cardiologia, Düsseldorf - Alemanha

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O fator de diferenciação de crescimento-15 ou GDF-15, uma citocina de resposta ao estresse relacionada ao fator transformador de crescimento beta (TGF-ß), está elevado e independentemente relacionado à prognóstico adverso na insuficiência cardíaca sistólica.

OBJETIVO: O objetivo do presente estudo é investigar os níveis plasmáticos de GDF-15 em pacientes com disfunção diastólica pré-clínica ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN).

MÉTODOS: Avaliamos 119 pacientes com fração de ejeção (FE) normal, encaminhados à angiografia coronariana eletiva, dos quais 75 (63%) tinham doença arterial coronariana (DAC). Os indivíduos foram classificados como tendo disfunção diastólica ventricular esquerda leve (DDVE grau I, n = 61), ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 38) ou função diastólica normal (controles, n = 20). Em um subgrupo de 20 indivíduos, alterações no débito cardíaco (DC) foram medidas através de reinalação de gás inerte (Innocor^®) em resposta a um teste hemodinâmico ortostático.

RESULTADOS: Os níveis de GDF-15 na ICFEN [mediana 1,08, variação interquartil (0,88-1,30) ng/ml] eram significantemente mais altos do que nos controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] e em pacientes com DDVE grau I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0.001]. Além disso, os níveis de GDF-15 estavam significantemente elevados em pacientes com DDVE grau I, em comparação aos controles (p = 0,003). Adicionalmente, GDF-15 estava correlacionado com os marcadores ecocardiográficos de disfunção diastólica e estava correlacionado com a magnitude da resposta do CO à alteração na posição do corpo de ereta para supina (r = -0,67, p = 0,005).

CONCLUSÃO: Os níveis de GDF-15 estão elevados em indivíduos com ICFEN e podem diferenciar função diastólica normal de DDVE. Além disso, os níveis de GDF-15 estão associados com uma redução na resposta do DC no teste hemodinâmico ortostático. (Arq Bras Cardiol. 2011; [online].ahead print, PP.0-0)

Palavras-chave: Fator 15 de diferenciação de crescimento, insuficiência cardíaca, volume sistólico, disfunção ventricular.

Introdução

Quase 50% dos pacientes que apresentam sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (IC) tem fração de ejeção (FE) normal^1,2, uma condição chamada de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). Dados recentes sugerem que a mortalidade geral da ICFEN é equivalente à da insuficiência cardíaca sistólica (ICS)^1,2. Na população em geral, a disfunção diastólica ventricular esquerda (DDVE), a qual é considerada precursora da ICFEN³, é um preditor potente e independente de morte⁴.

Entretanto, estudos clínicos sobre a ICFEN tem sido frequentemente desapontadores, incluindo aqueles com medicamentos aprovados para ICS^5-7.

Não obstante a mesma mortalidade geral, isso é em parte devido à menor proporção de morte relacionada à IC na população geral de pacientes com ICFEN⁸. As discrepâncias nas taxas de mortalidade relacionada à IC podem ser atribuídas à considerável heterogeneidade em pacientes com ICFEN, o que pode ser explicado pelo uso de diferentes critérios de recrutamento⁹ ou a complexidade do diagnóstico ecocardiográfico. Embora uma diretriz específica tenha sido proposta recentemente pela American Society of Cardiology¹⁰, o estabelecimento dessa condição médica é difícil na prática clínica. A ecocardiografia pode mostrar um resultado enganoso ou inconclusivo e nem sempre é suficiente para estabelecer o diagnóstico. A melhor caracterização de pacientes com ICFEN e risco maior de morte e complicações relacionadas à IC podem permitir uma uso mais efetivo de intervenções específicas.

Biomarcadores refletem um mecanismo distinto da doença, incluindo ativação neurohumoral, inflamação, dano ao miócito e turnover da matriz extracelular.

O Fator de Diferenciação de Crescimento-15 (Growth Differentiation Factor-15) ou GDF-15 é um membro da superfamília de citocinas TGF-ß (Fator Transformador de Crescimento Beta), e foi clonado primeiramente como uma citocina inibidora de macrófagos-1¹¹. Estudos anteriores demonstraram que pacientes com ICS tinham níveis circulantes aumentados de GDF-15¹² e foi demonstrado que esses níveis fornecem informação prognóstica além dos fatores de riscos clínicos e bioquímicos estabelecidos^13,14.

O objetivo do presente estudo foi testar o valor diagnóstico do GDF-15 na identificação de pacientes com DDVE pré-clínica assintomática ou ICFEN. Além disso, analisamos a associação dos níveis de GDF-15 com diferentes condições de pré-carga.

Métodos

Um total de 119 pacientes consecutivos encaminhados à angiografia coronariana eletiva devido a doença arterial coronariana (DAC) estável ou suspeitada ou avaliação diagnóstica de IC foram incluídos no estudo. Pacientes que necessitavam de revascularização coronariana com angioplastia ou cirurgia de revascularização não foram incluídos do estudo. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local e consentimento livre e informado foi obtido de todos os pacientes. Os critérios de exclusão incluíram uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, DAC conhecida com dor torácica progressiva no ultimo mês, angioplastia coronariana ou infarto do miocárdio há menos de 6 semanas, cardiomiopatia hipertrófica, doença cardíaca valvar moderada a grave, hipertensão não-controlada, fibrilação atrial ou outras arritmias graves ou creatinina sérica > 2,0 mg/dl.

Em pacientes sem diabete, um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) padrão foi realizado (75 g glicose), de acordo com o protocolo da Organização Mundial da Saúde (OMS), como previamente descrito¹⁵. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso (kg)/altura(m²).

Ecocardiografia

A ecocardiografia foi realizada utilizando um sistema de ultrassom padrão (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi medida com base no método biplano de Simpson modificado. O índice de volume do átrio esquerdo (IVAE)¹⁶ foi calculado usando o método área-comprimento biplano¹⁶. As dimensões foram registradas através de técnicas padrão de acordo com as diretrizes atuais¹⁷. O índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) foi calculado pela fórmula de Devereux indexada à área de superfície corporal¹⁷. O fluxo transmitral convencional foi medido por Doppler pulsado. As velocidades precoce atrial (E), tardia atrial (A) e a razão (E/A) foram medidas, obtendo-se a média de três batimentos consecutivos. A imagem por Doppler tecidual pulsado (DTP) foi obtida na junção lateral do anel mitral e septal, obtendo-se a média de três batimentos consecutivos. As velocidades diastólicas precoces (E' medial, E' lateral) foram registradas; o valor médio (E' média) foi determinado da E' nas regiões lateral e medial do anel mitral. As razões de E/E' medial, E/E' lateral e a razão média E/E' foram calculadas. A disfunção diastólica foi classificada de acordo com o estudo de consenso comum das American Society of Echocardiography e European Society of Echocardiography (ASE, ESC)¹⁰.

Reinalação de gás inerte (Innocor^®)

Uma espirometria (dispositivo Innocor^® INNO0500) foi realizada para excluir disfunção pulmonar relevante. O debito cardíaco (DC) foi medido utilizando-se um dispositivo de reinalação de gás inerte (RGI) (Innocor^®, Innovision A/S, Dinamarca) em um subgrupo com função diastólica normal ou DDVE leve assintomática (DDVE grau I, n = 10) e pacientes com ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 10). O método já foi descrito em detalhes em outro lugar¹⁸ e já foi validado em pacientes com IC em repouso e durante exercicio^19,20. Para o método de RGI, um gás-teste enriquecido com 0,5% N₂O (gás solúvel no sangue) e 0,1% SF6 (gás insolúvel no sangue) foi utilizado. O volume de gás foi ajustado para atender à demanda fisiológica durante o repouso. O uso de SF6 permitiu a medida do volume dos pulmões, válvula e bolsa de reinalação. A concentração do gás-teste foi diminuída durante a manobra de reinalação, com uma taxa proporcional ao fluxo sanguíneo pulmonar (FSP). A diminuição da cinética de eliminação do N₂₀ se correlaciona com o FSP e DC na ausência de shunt pulmonar. Antes da mensuração, os pacientes foram instruídos sobre a técnica de reinalação. O intervalo para medidas foi de no mínimo 3 minutos, para permitir clearance completo do gás inerte. O DC foi medido com o paciente em diferentes posições corporais como um modelo de alterações da carga ventricular e indexado para a área de superfície corporal (ASC, DCi). Após cinco minutos de repouso na posição supina, o DC foi medido três vezes, e então a posição corporal foi mudada de supina para ereta. Após um período de três minutos antes do período mínimo para atingir o equilíbrio hemodinâmico, três medidas consecutivas foram realizadas. As médias das medidas foram obtidas em cada posição.

Análise laboratorial

Amostras de sangue foram obtidas em repouso para análise de parâmetros laboratoriais de rotina e armazenadas a -80° C para análise posterior. Após o descongelamento, GDF-15 foi medido no plasma utilizando-se um imunoensaio por eletroquimioluminescência pré-comercial e NT-proBNP com um imunoensaio por eletroquimioluminescência disponível comercialmente em um equipamento analisador automatizado (Elecsys^®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) por um investigador cego para as características dos pacientes.

Análise estatística

Todas as análises foram realizadas utilizando-se o software estatístico SPSS (SPSS 17.0, Chicago, IL). Os dados são apresentados como medianas (variação interquartil) para variáveis contínuas ou números absolutos (%) para variáveis categóricas, salvo especificação em contrário. Valores log-transformados foram usados para análise, quando apropriado. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante. Testes não-paramétricos foram realizados para diferenças de grupos entres categorias. O teste de Kruskal Wallis foi usado para testar a igualdade das medianas entre mais do que dois grupos distintos. O teste U de Wilcoxon-Mann-Whitney foi usado para analisar as diferenças entre as medianas de dois grupos e o teste χ2 foi usado para avaliar diferenças em proporções em mais de 2 grupos de variáveis categóricas. O teste de Fisher foi usado para comparar dois grupos de variáveis binárias. Os níveis de GDF-15 foram comparados em diferentes graus de DDVE e diferentes categorias das razões médias de E/e' e o IVAE pelo teste de Jonckheere-Terpstra test. A correlação de postos de Spearman foi utilizada para identificar variáveis associadas com GDF-15. Foram construídos modelos de análise multivariada de covariância e de regressão logística, incluindo a variável mais preditiva para as variáveis dependentes. A análise de regressão linear foi aplicada para identificar fatores que estavam associados de forma independente com os níveis de GDF-15.

Resultados

Características dos pacientes

Incluímos 119 pacientes com FE normal (66 anos [59-73]) no estudo (45% do sexo feminino), 63% dos quais tinham DAC sem necessidade de revascularização. Os indivíduos foram classificados como tendo DDVE leve (grau I, n = 61), ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 38) ou função diastólica normal (FD normal, n = 20). Pacientes com ICFEN eram mais velhos, tinham média de classe funcional NYHA mais alta, valores de pressão arterial sistólica e média mais altos, FC de repouso mais baixa e maior probabilidade de ter diabete, quando comparados com o grupo com FD normal p < 0,005 para todos). Um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) foi realizado em 80 indivíduos, dos quais 35 929%) apresentaram tolerância normal à glicose (TNG), 31 (26%) intolerância à glicose (IG) e 24 (20%) diabete melito recém-diagnosticada. Vinte e nove pacientes tinham um histórico de diabete melito tipo 2 (DMT2) antes da inclusão; assim, 53 (45%) indivíduos incluídos no estudo foram identificados como tendo DMT2. A síndrome metabólica (SM) foi diagnosticada em 51% dos pacientes de acordo com o National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (ATP-III) revisado²¹. As características clínicas dos pacientes classificados de acordo com a presença ou ausência de DDVE ou ICFEN são mostradas na Tabela 1 e os dados laboratoriais e parâmetros de avaliação cardíaca estão listados na Tabela 2.

GDF-15 e função diastólica

No grupo de estudo como um todo, os níveis de GDF-15 estavam significantemente aumentados em pacientes com ICFEN (1,08 [0,88-1,30]), quando comparados com os pacientes com FD normal (0.60 [0.50-0.71], p < 0.001) ou DDVE leve (0,78 [0,62-1,04], p < 0,001). Além disso, os níveis plasmáticos de GDF-15 eram mais altos em indivíduos com DDVE leve, quando comparados a pacientes com função diastólica normal (p = 0,003, Figura 1). Ao excluir indivíduos com DAC, os níveis de GDF-15 permaneceram significantemente associados com a gravidade da disfunção diastólica (DD) (p < 0,001). Os níveis de GDF-15 estavam intimamente relacionados à classe funcional da New York Heart Association (NYHA). Em um modelo de regressão linear multivariado que incluía variáveis conhecidas como estando associadas com a presença de DDVE, idade (ß = 0,456, p < 0,001) e presença de DDVE leve oi ICFEN (ß = 0,315, p = 0,001) foram identificados como variáveis preditivas de níveis mais altos de GDF-15. Sexo feminino, presença ou ausência de DAC, IMC, histórico de DMT2, infarto do miocárdio prévio, massa muscular do VE e hipertensão não mostraram adição significante ao modelo (r² ajustado = 0,39, p < 0,001 para o modelo em geral).

A relação entre os quartis de GDF-15 e as características clínicas ecocardiográficas e níveis de NT-pro-BNP é mostrada na Tabela 3. Aumentos nos quartis de GDF-15 estavam associados com FE mais alta, IVAE mais alto, razão média E/E' septal e E/E' mais alta e mais baixa E' septal, lateral e razão média E'. Além disso, os quartis de GDF-15 estavam associados com níveis mais altos de NT-pro-BNP. Particularmente entre a associação com os parâmetros ecocardiográficos da DD, os níveis de GDF-15 estavam significantemente aumentados no IVAE e razão média E/E', ambos indicativos de pressão de enchimento atrial esquerda elevada (Figura 2a e Figura 2b). Havia uma fraca correlação linear entre o IVAE (r = 0,354, p < 0,001) e a razão média E/E' com os níveis de GDF-15 (r = 0,613, p < 0,001).

Em contraste, os valores do strain longitudinal global (SLG), uma ferramenta bastante sensível para detectar disfunção sistólica leve, sem considerar a FE normal, não estavam associados com os níveis de GDF-15. Além disso, os parâmetros de geometria ventricular esquerda (índice de massa do VE, espessura relativa da parede e índice de volume diastólico final do VE) não estavam relacionados aos níveis de GDF-15 (Tabela 3).

GDF15 e teste hemodinâmico ortostático

Em um sub-estudo, o DCi foi medido através da técnica de reinalação de gás inerte, nas posições supina e ereta, como um modelo de alteração de carga ventricular. Em indivíduos com ICFEN, o DCi foi 1,96 [1,8-2,23] l/m² na posição ereta vs 1.90 [1,6-1,93] l/min em indivíduos com função diastólica normal ou DDVE leve. Após alteração na posição do corpo de ereta para supina, o grupo com ICFEN apresentou aumento no DCi de 7% [3-16%], enquanto o grupo sem ICFEN apresentou aumento no DCi de 28% [23-16%], p = 0,002 (Figura 3a). A resposta do DCi plotada contra os quartis de GDF-15 é mostrada na Figura 3b. Os níveis de GDF-15 estavam negativamente correlacionados com a magnitude da resposta do DCi (r = -0,67, p = 0,005).

Discussão

Os níveis plasmáticos de Fator de Diferenciação de Crescimento-15 (GDF-15) estão associados com o diagnóstico de ICFEN e DDVE. Além disso, os níveis de GDF-15 aumentam com os graus mais graves de DDVE e podem diferenciar indivíduos com função diastólica normal e DDVE assintomática. Os níveis de GDF-15 se correlacionam com os critérios ecocardiográficos implementados nas diretrizes atuais para o diagnóstico e classificação de DDVE. Esse é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre níveis de GDF-15 e resposta do DC à diferentes condições de pré-carga, servindo como um parâmetro funcional de reserva hemodinâmica.

Estudos experimentais mostraram que a expressão de GDF-15 significantemente aumenta no coração depois de várias formas de estresse, incluindo sobrecarga de pressão^22,23. Estudos animais mostraram que o GDF-15 promove efeitos protetores, anti-apoptóticos e anti-hipertróficos no coração²³. De acordo com o fato de que o GDF-15 é produzido por vários outros tipos de células além de cardiomiócitos (células endoteliais, adipócitos, macrófagos, células de musculo liso vascular), é provável que esse biomarcador integre informação de diferentes vias da doença, fornecendo conhecimento patofisiológico em pacientes com ICFEN. O promotor de GDF-15 em humanos contem dois sítios de ligação consenso p53 e dois Egr1²⁴. O aumento na expressão do p53 tem sido detectado em miocárdio humano com insuficiência e tem sido sugerido que ele tem um papel na transição de hipertrofia cardíaca para insuficiência cardíaca sistólica²⁵. Erg1 é induzido nas placas ateroscleróticas humanas²⁶ e é um mediador de hipertrofia por sobrecarga de pressão em um modelo de camundongos²⁷. Assim, o GDF-15 parece ter funções cardioprotetoras; aquelas em ICS e níveis mais altos estão associados com desfechos cardiovasculares adversos. Por conseguinte, os níveis mais altos de GDF-15 em pacientes com estágios mais avançados de DDVE (ICFEN, DDVE grau II ou III) podem refletir uma resposta adaptada que é superior à severidade da doença de base. Como o GDF-15 prediz a mortalidade cardíaca em pacientes com DAC²⁸, infarto agudo do miocárdio²⁹ ou ICS¹³, o GDF-15 pode ser um futuro biomarcador em pacientes com ICFEN, provavelmente indicando prognóstico.

De acordo com as diretrizes atuais, os pacientes podem ser classificados como tendo ICFEN ou DDVE sem a necessidade de evidência objetiva de uma limitação hemodinâmica na tolerância ao exercício, como resultado do aumento nas condições de pré-carga ou pós-carga. É contraditório, na atual abordagem diagnóstica, que os principais sintomas de pacientes com ICFEN estejam relacionados à atividade física³⁰, enquanto o desempenho ventricular obtido em repouso não expressem de forma precisa a tolerância ao exercício e o estado sintomático dos pacientes com insuficiência cardíaca³¹. Consistente com o fato de que a expressão do GDF-15 seja ativada em resposta ao estresse²⁷, nossos dados mostraram uma correlação negativa significante entre a magnitude da resposta do DCi às alterações na posição do corpo, de ereta para supina, que pode ser considerada um modelo de alteração de pré-carga. A associação da resposta do débito cardíaco reduzido ao estresse da pré-carga e aumento dos níveis de GDF-15 confirmaram a hipótese de que a resposta adaptada da expressão do GDF é anulada pela gravidade da doença de base. Isso é reforçado particularmente pela correlação do GDF-15 e o IVAE, um parâmetro que indica anormalidades graves da função diastólica por um longo período de tempo. Um aumento no IVAE sem doença valvular mitral concomitante reflete um efeito cumulativo persistente de diferentes contribuidores para o desenvolvimento de DDVE e, dessa forma, é menos vulnerável a alterações intermitentes na pré-carga (por ex., estado de volume) ou pós-carga (por ex., pressão arterial). Alterações agudas nessas condições durante o diagnóstico ecocardiográfico pode levar à classificação errônea de anormalidades da função diastólica.

O achado de uma associação entre os níveis de GDF-15 e DDVE está em concordância com um estudo recente de Stahrenberg e cols.³² que avaliou a relação em um estudo com base na comunidade. Entretanto, há alguma preocupação em relação a questões metodológicas que podem ter influenciado os resultados apresentados nesse estudo interessante. Mais importante, não houve avaliação da presença da DAC através de testes de estresse não-invasivos ou angiografia coronariana. Como a DAC mostrou estar associada com a elevação dos níveis de GDF-15^28,33 e DDVE³⁴, a falta de informação sobre a morfologia coronariana é uma fonte potencial de viés em direção ao aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15 e em direção ao aumento da prevalência e/ou gravidade da DDVE. De acordo com as incertezas sobre a presença de DAC, não foi obtida a média da razão E/E' das velocidades medial e lateral, como recomendado pelas diretrizes atuais¹⁰. Devido ao fato de alguns pacientes provavelmente apresentarem anormalidade de movimento regional da parede, o efeito da motilidade de segmentos adjacentes (tethering) podem ter sido uma possível fonte de viés. Além disso, os pacientes não foram submetidos a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) para diabete não-detectada, que tem sido associada com aumento nos níveis de GDF-15^35,36 e a presença e gravidade da DDVE, especialmente em indivíduos com diabete recém-diagnosticada no TOTG³⁷.

Em contraste, o presente estudo seguiu as atuais diretrizes para o diagnóstico de DDVE em indivíduos bem caracterizados para o grau de anormalidade dos níveis de glicose no plasma e morfologia coronariana. Dessa forma, fomos capazes de reforçar os dados de Stahrenberg e cols.³² em uma coorte diferente de pacientes com morfologia coronariana e estado metabólico conhecidos. Além disso, estendemos os achados até um parâmetro funcional hemodinâmico, pois fomos capazes de demonstrar uma associação entre os níveis de GDF-15 e a diminuição da resposta hemodinâmica em diferentes condições de pré-carga.

Limitações

O número de pacientes, especialmente com FD normal em nossa coorte era relativamente pequeno, resultando em um limitado poder estatístico. Além disso, as taxas de DAC e fatores de risco cardiovascular eram altos nessa população de estudo. Assim, os presentes resultados podem não representar prontamente a população em geral. Além disso, os pacientes com ICFEN eram mais velhos do que aqueles com FD normal, uma fonte potencial de viés em direção ao aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15. Entretanto, a associação entre a DDVE e os níveis de GDF-15 permaneceu significante após o ajuste para DAC, idade, metabolismo da glicose e hipertensão como covariáveis nos modelos de regressão multivariada.

Embora o diagnóstico de DDVE tenha sido baseado nas atuais diretrizes, recentemente publicadas, seu valor clínico ainda precisa ser validado prospectivamente.

Além disso, a taxa de pacientes recebendo tratamento antihipertensivo era maior no grupo com ICFEN. Entretanto, uma relação significante de qualquer desses medicamentos com o aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15 nunca foram identificados. Finalmente, nosso desenho transversal de estudo não permite quaisquer conclusões sobre causalidade.

Conclusão

O GDF-15 é um novo e promissor biomarcador na ICFEN que está elevado em indivíduos com DDVE leve ou moderada a grave, independente da presença de DAC ou outros fatores de risco estabelecidos, frequentemente associados com ICFEN. Considerando o fato de que o GDF-15 parece ter funções cardioprotetoras, nossa hipótese é que níveis mais altos de GDF-15 podem refletir uma resposta adaptadora que é superada pela gravidade da doença subjacente. A incorporação de um biomarcador para ajudar no diagnóstico e previsão de risco na ICFEN pode aumentar a capacidade de identificação precisa e precoce dos pacientes com maior risco para complicações relacionadas à IC. Uma melhor caracterização dos pacientes com ICFEN pode permitir um uso mais efetivo de estratégias terapêuticas e de prevenção específicas. Mais estudos são necessários para determinar o valor do GDF-15 no diagnóstico e monitorização de terapia na IC diastólica.

Artigo recebido em 06/10/10; revisado recebido em 15/12/10; aceito em 03/01/11.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Maio 2011
• Data do Fascículo
  Jul 2011

Histórico

• Revisado
  15 Dez 2010
• Recebido
  06 Out 2010
• Aceito
  03 Jan 2011