Alterações cardiovasculares na anemia falciforme

Atualização

Alterações Cardiovasculares na Anemia Falciforme

Wolney de Andrade Martins, Evandro Tinoco Mesquita, Delma Maria da Cunha, Anelise Hagen Ferrari, Luiz Augusto de Freitas Pinheiro, Luiz José Martins Romêo Fº, Raul Carlos Pareto Jr

Niterói, RJ

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia hereditária atribuída a uma lesão molecular específica, que é a troca do ácido glutâmico por valina no 6º resíduo da cadeia beta da hemoglobina ¹. Desta troca resulta a polimerização da hemoglobina em longas fibras formando um gel, o que torna a hemácia rígida e em forma de foice, diminuindo então sua flexibilidade e dificultando, conseqüentemente, sua passagem através da microcirculação ².

Estudos de biologia molecular identificaram a origem africana deste polimorfismo genético. Há diversos halótipos nas diferentes regiões da África. Os processos migratórios e de colonização levaram a exportação do gene para os povos mediterrâneos e americanos. Na população brasileira, predomina o halótipo CAR beta s como resultado da importação de Angola e do Congo. Com a intensa miscigenação racial, no Brasil, o paciente com AF pode variar do fenótipo de olhos verdes e cabelos loiros ao negro. Na região metropolitana do Rio de Janeiro, encontram-se entre 12 a 14,4% de falcêmicos brancos ^3,4.

A AF deve ser considerada problema de saúde pública no Brasil, especialmente nas regiões norte e nordeste ⁵: 1º, por se tratar da doença hereditária de maior prevalência ⁶. A hemoglobina S (HbS) chega a freqüência de 7,6% da população do nordeste do Brasil, composta de 82% de negros e mulatos ⁷. A forma homozigota manifesta-se entre 0,1 a 0,3% da população; 2º, pelo diagnóstico tardio, feito geralmente na adolescência, quando são evidentes as lesões em diversos órgãos, como coração, baço e rins. Por interferir na vida escolar de 28,7%, e na vida profissional de 62,5% dos doentes, acarretando dependência financeira aos responsáveis ou ao Estado; 3º, pela alta morbimortalidade, levando, no Brasil, a uma vida média de 16,4±12,1 anos ⁸. Apresenta uma expectativa de mortalidade 17 vezes maior que a população normal ⁹.

Certamente não foi por acaso que a primeira descrição da AF tenha sido feita por um cardiologista. James Herrick relatou, em 1910, o caso de um homem negro, de 20 anos, com dispnéia, palpitações, cardiomegalia, sopro sistólico e pulsos cheios, cujo exame de sangue periférico mostrou hemácias em forma de foice ¹⁰. Nestes 88 anos, muitos aspectos foram esclarecidos com a evolução da metodologia de investigação diagnóstica, todavia restam questões conflitantes. Há poucos estudos prospectivos, em adultos, com metodologia criteriosa, quanto ao diagnóstico eletroforético, padronização de nomenclatura ¹¹ e a exclusão de outras causas para cardiopatias. No Brasil, na Universidade Federal Fluminense, têm-se realizado avaliações anatomoclínica, radiológica, fonomecanocardiográfica, ecocardiográfica e dopplerfluxométrica sobre o comprometimento cardiovascular da doença ^12-20. Este trabalho tem por objetivo revisar as alterações cardiovasculares comuns às anemias crônicas e, especialmente, as peculiaridades da AF mais freqüentes e graves ^21-23.

Biologia molecular e fisiopatologia

As manifestações clínicas da AF podem ser atribuídas às alterações da reologia sangüínea, ou seja, alterações físicas no fluxo sangüíneo ao nível da microcirculação devido, principalmente, à rigidez das hemácias ^24,25. O processo de afoiçamento pode culminar em obstrução, isquemia e dano orgânico irreversível ²⁶. Esta dificuldade em se deformar é devida à polimerização da HbS em longas fibras, formando um gel. Vários fatores concorrem para isto. Classicamente, atribui-se a baixa saturação de oxigênio como fator principal. Mais recentemente, tem-se demonstrado que três outros fatores são importantes para a polimerização: a concentração de HbS e sua composição, o estado de hidratação celular e as alterações na membrana celular do eritrócito ^2,27-31.

A cinética da polimerização, também, é fator determinante. Se o tempo gasto para o processo de gelificação for menor que o tempo necessário para as hemácias transitarem pela microcirculação, provavelmente haverá obstrução. Caso contrário, o fenômeno vasoclusivo será evitado ^29,30.

As lesões na membrana celular do eritrócito e o rearranjo dos polímeros em seu interior, explicariam por que muitas células se mantêm morfologicamente alteradas mesmo após a reoxigenação ³¹.

Achados de proliferação da íntima dos grandes vasos, displasia fibromuscular focal em pequenas artérias coronárias, assim como o aumento da atividade dos neutrófilos e do sistema complemento têm sugerido a presença de fatores celulares e humorais ^26,32,33. Portanto, acredita-se que a patogênese da AF seja multifatorial.

Alterações morfológicas na anemia falciforme

A cardiomegalia global é notada ao exame físico em 68 a 80% nas diferentes séries ^17,18,34,35. O estudo radiológico confirma este achado do exame físico em 71 a 84%, sendo que o índice cardiotorácico varia entre 0,54 a 0,58 ^17,18,36,37.

Os primeiros estudos ao ecocardiograma unidimensional já mostravam que a alteração cavitária mais prevalente era o aumento do átrio esquerdo (AE). O aumento do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE) também é fato indiscutível ^18,37-44. O índice de massa ventricular esquerdo calculado a partir da ecodopplercardiografia (EDC) mostra aumento significativo quando comparados por sexo. Encontra-se nos falcêmicos, portanto, uma hipertrofia excêntrica do VE ^14,42,44-46.

Todas as alterações são de caráter progressivo, sendo mais exuberantes nos grupos etários mais idosos ^{3,39,40,44,45,47}. São também, mais freqüentes nos falcêmicos do que naqueles com anemias carenciais ⁴⁸. Os achados anatomopatológicos confirmam os dados de imagem. Observam-se dilatação do VE em 44 a 100% e aumento da massa em 80 a 100 % ^{14,21,45,49,50}.

O aumento do diâmetro diastólico do ventrículo direito (VD) em valores absolutos é controverso na literatura. Varia entre 15 a 20% dos pacientes no estudo ecocardiográfico ^47,51. Acredita-se que a dilatação do VD seja mais tardia e menos intensa que a das cavidades esquerdas ^37,52. No nosso grupo de estudos, observou-se aumento do VD relacionado à superfície corporal em 28% dos casos contra 80% de aumento do índice de VE ¹⁸.

Lesões oro-valvares

A presença de sopro sistólico é o sinal mais freqüente no exame cardiovascular do falcêmico ^17,34,36,51, chegando a 100% dos pacientes examinados em nossa série ¹⁸ e na de Klinefelter ²¹. Entretanto, lesões oro-valvares raramente são encontradas à EDC ou à necropsia. Atribui-se então, o achado ao hiperfluxo ⁴⁶. A doença reumática é um diagnóstico diferencial sindrômico da AF, porém se desconhece qualquer correlação. A freqüência de prolapso valvar mitral em falcêmicos é baixa na maioria dos trabalhos ^17,18,51,53, sendo até menor que a esperada para a população geral ⁵⁴.

Alterações microscópicas

Os estudos microscópicos do coração relatam a presença de vacuolização e fragmentação de fibras miocárdicas, edema interfibrilar, degeneração eosinofílica, infiltrado intersticial linfocitário, fibrose interfibrilar, necrose focal, trombos de hemácias afoiçadas e espessamento parietal em arteríolas ^{12-14,34,49,55}.

Barreto Netto e col denominaram de "lesões infartóides" no miocárdio do falcêmico ao conjunto de hemácias afoiçadas no interior de vasos, áreas focais de fibras miocárdicas isquemiadas, e a redução da luz dos vasos por lesões parietais necróticas com protusão concêntrica, na ausência de lesões ateroscleróticas ^12-14. Como as lesões citadas também foram encontradas em indivíduos não anêmicos como os portadores de traço falcêmico ^12,13, não se pode atribuir, exclusivamente, à anemia como fator causal desta agressão ao miocárdio.

Contrastando com as síndromes talassêmicas, a hemossiderose cardíaca é rara na AF ⁵⁰. Corroborando com isto, os parâmetros de função sistólica não diferem entre falcêmicos transfundidos ou não ⁴¹.

Alterações funcionais na anemia falciforme

Quadro hemodinâmico - A anemia crônica apresenta-se, fisiopatologicamente, no aparelho cardiovascular como uma síndrome de alto débito. É a doença que mais freqüentemente aumenta o débito cardíaco (DC) em repouso. Este aumento do DC, geralmente, ocorre nas anemias crônicas quando a HbS é <7g/dL. Na AF ocorre mesmo com níveis de hemoglobina entre 9 e 10g/dL. Isto se dá às custas do incremento do volume sistólico, já que, raramente, a taquicardia é encontrada ^22,23.

A pressão arterial (PA) sistólica encontra-se normal, enquanto que a diastólica está diminuída, resultando assim em menor PA média ^18,22,23. Coerentemente, a resistência vascular periférica total e o estresse parietal telessistólico estimados encontram-se significativamente diminuídos, decrescendo proporcionalmente à gravidade da anemia ^18,37,53.

Consideram-se como principais mecanismos de elevação do DC aqueles que diminuem a pós-carga como a vasodilatação periférica e a diminuição da viscosidade sangüínea. A hipóxia leva à acidose lática, à liberação de bradicinina e adenosina e, conseqüentemente, à vasodilatação. Especificamente na AF, a viscosidade sangüínea encontra-se normal ou até mesmo aumentada ^24,25. A pré-carga está aumentada pelo incremento no volume plasmático total ^23,40,53. O aumento na produção de 2,3 difosfoglicerato desvia a curva de dissociação da hemoglobina para a direita, levando ao aumento da extração tecidual de oxigênio com papel especial na AF ⁵⁶.

Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo - É grande dúvida do hematologista e cardiologista clínicos: atribuir as freqüentes queixas de dispnéia e cansaço à anemia ou à insuficiência cardíaca (IC). O diagnóstico de IC em quaisquer das síndromes de alto débito é difícil. Deve-se lembrar que, conceitualmente, o diagnóstico de IC deveria ser feito a partir da análise do metabolismo do oxigênio ou por parâmetros que avaliassem a contratilidade miocárdica e não o desempenho do coração como bomba ⁵³.

Evidências contrárias à disfunção sistólica do VE - As evidências contrárias foram baseadas, principalmente, nos achados dos índices de fase de ejeção, tais como fração de ejeção, percentual de encurtamento sistólico e índice cardíaco, normais ou aumentados. Concluía-se, então, pela inexistência de disfunção ^{37,38,40,44,47,57-59}. Porém, Denenberg e col ⁵³ chamaram a atenção, pela primeira vez, que estes parâmetros convencionais, por sofrerem grande influência das alterações da pré e da pós-carga, não serviriam para avaliar a função sistólica em falcêmicos. Argumentaram que os falcêmicos, pelo aumento da pré-carga e diminuição da pós-carga, através do mecanismo de Frank-Starling, apresentariam estes índices normais ou até mesmo aumentados, ocultando a função intrínseca do músculo cardíaco.

Os intervalos sistólicos do VE medidos à fonomecanocardiografia encontram-se normais ^17,38,60. Entretanto, o mesmo não ocorreu nas anemias graves com níveis de hemoglobina <7g/dL ⁶¹. É sabido que as alterações de carga presentes na anemia crônica podem comprometer estes índices levando a uma pseudo-normalização ⁴⁰.

Evidências favoráveis à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo - 1) Os falcêmicos encontram-se, em sua maioria, nas classes funcionais II e III da New York Heart Association quanto à tolerância ao esforço ^18,36,53,57; 2) a resposta ao exercício e a capacidade laborativa observadas à ergometria acoplada a cintilografia acham-se diminuídas. A freqüência cardíaca (FC) máxima obtida à ergometria é anormalmente baixa, mesmo em crianças ⁶². A elevação da PA e a variação do DC são significativamente menores que a esperada na análise do exercício acoplado ao estudo cintilográfico ^39,40,63-65; 3) a grande freqüência de alterações eletrocardiográficas, entre 35 a 82% nas séries. As alterações mais comuns são a sobrecarga atrial esquerda e as alterações inespecíficas e difusas da repolarização ventricular ^{14,17,18,23,35,36,46,52,66}; 4) parâmetros independentes das alterações de carga, como a relação estresse parietal/índice de volume tele-sistólicos mostram, inequivocamente, déficit de contratilidade miocárdica ^{18-20,37,48,53}. A disfunção sistólica correlaciona-se diretamente com o grau de dilatação cavitária do AE e VE. Esta correlação não ocorre com os índices de fase de ejeção ^18-20; 5) parâmetros indiretos de aferição da função sistólica, como o índice de volume tele-sistólico do VE e a distância E-septo mitral, encontram-se aumentados em falcêmicos ^18-20; 6) a forma congestiva de insuficiência cardíaca (ICC) manifesta-se entre 5,4 a 7,0% dos pacientes ^35,36. A ICC é a causa mortis em 8% dos falcêmicos na região metropolitana do Rio de Janeiro ³; 7) a presença de isquemia que, sabidamente leva à disfunção miocárdica.

Disfunção diastólica do ventrículo esquerdo - A grande dificuldade na análise da função diastólica em portadores de AF reside no aumento da pré-carga que, seguramente, subestima a disfunção existente nesses doentes ^67,68. Apesar de poucos, os estudos da função diastólica são coerentes em mostrar, através de parâmetros variados, a diminuição de relaxamento ou padrão restritivo na maioria dos doentes ^18,40,42. Falcêmicos com disfunção diastólica têm pior desempenho no teste ergométrico do que aqueles sem alterações. As alterações diastólicas, provavelmente secundárias ao processo isquêmico, pioram proporcionalmente à intensidade do esforço ⁴⁰.

Isquemia miocárdica - A presença de angina de peito em falcêmicos é incomum ³⁶. Apesar dos infartos esplênicos, renais, pulmonares, ósseos, cutâneos e hepáticos serem comuns, o infarto do miocárdio macroscópico é pouco freqüente à necropsia ^17,45,69. Os estudos eletrocardiográficos e ecocardiográficos de séries, também, não encontram maior prevalência de infarto do miocárdio (IM) do que a esperada para a população normal ^{18,35,45,70,71}. Este aparente contra-senso pode ser explicado pela peculiaridade da alta adaptabilidade da circulação coronária. A anemia crônica e grave acentua a formação de circulação colateral intercoronária ⁴⁶. O diâmetro médio coronário é muito maior em falcêmicos ⁴⁵. Isto dificulta a possibilidade de infarto transmural no miocárdio, tornando-o mais freqüente em circulações terminais, como a renal. Por outro lado, no traço falcêmico, como não há anemia e seus efeitos adaptativos, parece-nos justificável a possibilidade de uma maior freqüência de IM de origem tromboembólica.

As evidências apontam para o processo isquêmico como fator patogênico da lesão miocárdica na AF. Porém, o processo não é segmentar, como se acreditava, e sim difuso e progressivo. Há muito tem-se advogado que as freqüentes alterações da repolarização ventricular encontradas em eletrocardiogramas de falcêmicos fossem devidas à hipóxia secundária à anemia. Posteriormente, explicou-se a presença da isquemia pelo alentecimento do fluxo sangüíneo na microcirculação devido às alterações morfológicas das hemácias. Na UFF, no início da década de 80, relatava-se o estreitamento luminal das pequenas artérias coronárias ^12,14. Recentemente, tem-se defendido a hipótese de que o estreitamento luminal, pela displasia fibromuscular focal da parede das artérias tenha papel no processo obstrutivo e isquêmico. O mesmo achado nas artérias que nutrem o sistema de condução explicaria os inúmeros relatos de morte súbita atribuídos à doença falciforme ³³.

Critérios eletrocardiográficos para isquemia esforço-induzida são obtidos em 15 a 19% das crianças ^62,72. Pacientes com sinais eletrocardiográficos de isquemia em repouso apresentam freqüência cardíaca, variação da PA, fração de ejeção, DC e capacidade de trabalho reduzidos, quando submetidos ao exercício ^39,62.

Hipertensão pulmonar e cor-pulmonale

O diagnóstico diferencial entre embolia, trombose e infecção pulmonares em falcêmicos é considerado difícil ^73,74. A presença de hipertensão arterial pulmonar (HAP) e conseqüente cor-pulmonale é controversa na literatura e tem pouco embasamento científico em estudos de séries ^22,23,48,74. Ao exame físico, observam-se sinais sugestivos de HAP em 18% dos pacientes ⁴⁸. À telerradiografia do tórax, em 20% ¹⁷. À EDC, são encontrados resultados conflitantes entre 20 a 66% dos falcêmicos ^18,51,75. Argumenta-se que o alto débito para a circulação pulmonar e a intensa vasodilatação interfiram nas inferências da PA pulmonar ⁴⁸, tornando a EDC pouco sensível para o diagnóstico de HAP em falcêmicos. Collins e col ⁷⁴ defendem que, frente a suspeita de HAP e cor-pulmonale, o diagnóstico deva ser feito precocemente pelo cateterismo, uma vez que a manifestação por exames não invasivos só se dá tardiamente. Os estudos hemodinâmicos em séries mostram PA pulmonar normal em repouso ^76,77, porém, apresentando níveis anormais ao exercício ⁷⁸.

Doença cerebrovascular

O acidente vascular encefálico (AVE) ocorre entre 7 a 17% das crianças com AF ^79-81. Estudo multicêntrico norte-americano concluiu que a manutenção de HbS <30% com terapia transfusional reduz a taxa de novos infartos cerebrais, mas não é eficaz na prevenção de eventos neurológicos transitórios ⁸¹. A manutenção de taxas mais baixas de HbS reduz o hiperfluxo cerebral ⁸². Entretanto, deve-se ponderar a relação entre risco e benefício da terapia transfusional, especialmente quanto à transmissão de doenças infecciosas. Outras complicações neurológicas como embolia gordurosa e trombose de seios cavernosos também são relatadas em falcêmicos. Há estudos que associam o traço falcêmico com maior prevalência de AVE em crianças ⁸³.

Gestação

A gestação leva a alterações semelhantes àquelas da AF, como o aumento do volume plasmático e o alto débito, constituindo assim um agravo adicional à falcêmica. As gestantes falcêmicas, no 3º trimestre, apresentam volume de ejeção e DC muito maiores que as gestantes controles. É relatado uma mortalidade perinatal entre 10 a 14% ⁸⁴.

Álcool

Desde a década de 60, tem-se observado que a ingestão de álcool pelo heterozigoto está associada ao aparecimento de sintomas semelhantes aos da AF. Observam-se precipitação e/ou agravamento do afoiçamento das hemácias atribuídos a ação direta do álcool, de seu metabólito acetaldeído ou à acidose secundária à intoxicação alcoólica. Acredita-se que o álcool seja um agente desencadeador de fenômenos tromboembólicos em portadores de traço falcêmico ^{12,13,71,85-87}. Este fato toma vulto ao considerarmos a alta coexistência de alcoolismo e traço falcêmico em nosso meio.

Terapêutica cardiovascular

Uma vez diagnosticada a disfunção sistólica do VE, surge conseqüentemente a dúvida quanto à abordagem terapêutica. Há escassez de trabalhos que abordem especificamente a terapêutica cardiovascular. O uso de diuréticos em pacientes onde a hipohidratação deva ser evitada por poder precipitar as crises hemolíticas, parece desaconselhável. É relatado que o uso de nifedipina leva a melhora nos fenômenos vasoclusivos ao fundo de olho e também nas alterações hematológicas ⁸⁸. Parece lógico que um vasodilatador arteriolar possa diminuir o processo isquêmico através da melhora no fluxo ao nível da microcirculação. No entanto, não há uma avaliação específica da ação dessa droga sobre o aparelho cardiovascular neste grupo de doentes. A partir de observação clínica, Blándon e col⁵² referem-se ao resultado benéfico obtido com baixas doses de inibidores de enzima conversora de angiotensina, digitálico e diurético, especialmente quando associados a antioxidantes (alfatocoferol e ubiquinonas).

Considerações finais

As discordâncias na literatura entre os resultados devem-se a fatores de duas naturezas: 1º, à escassez de trabalhos atualizados específicos do tema. 2º, a falta de padronização e rigor metodológico nos poucos estudos existentes. Por isso, alerta-se que ao revisar a literatura deve-se considerar criticamente os seguintes fatores de erro: 1) o agrupamento de diferentes hemoglobinopatias com curso clínico e lesões cardiovasculares distintas; 2) o diagnóstico de AF em bases estritamente clínicas, e não eletroforética; 3) o uso de valores absolutos nas variáveis ecocardiográficas, quando é notório a menor superfície corporal dos falcêmicos, influenciando nos resultados de diâmetros cavitários e espessuras musculares; 4) o agrupamento de crianças e adultos, sabendo-se que a doença é progressiva com a idade; 5) o agrupamento de pacientes ambulatoriais com outros sob crises hemolíticas e transfundidos recentes; 6) a inclusão de pacientes com lesões secundárias da AF, como a insuficiência renal, que influenciariam o aparelho cardiovascular.

Apesar das limitações anteriormente descritas, pode-se concluir, baseado em evidências científicas, que a AF leva a uma hipertrofia excêntrica do VE, ao aumento do átrio e VE e do VD. Leva a uma síndrome de alto débito às custas de uma intensa vasodilatação periférica e do aumento do volume de ejeção. Seguramente, leva a um estado de agressão lenta, contínua e progressiva ao miocárdio, através de um processo isquêmico difuso, que culmina em disfunção da contratilidade miocárdica.

É imperioso que se prossiga com os estudos sobre o comprometimento cardiovascular de todas as doenças falciformes, tão importantes sob o ponto de vista epidemiológico em nosso país.

Agradecimentos

Aos profs Charles Mady, Francisco Manes Albanesi Fº, Gesmar Volga Haddad Herdy e Marco Antônio Rodrigues Torres pelas sugestões dadas.

Universidade Federal Fluminense - Niterói

Correspondência: Wolney de Andrade Martins - Coordenação do Mestrado em Cardiologia - Av. Marquês do Paraná, 303 - 2^o - 24033-900 - Niterói, RJ

Recebido para publicação em 2/2/98

Aceito em 18/4/98

• 1. Embury SH - Sickle cell anemia and associated hemoglobinopathies. In: Bennett, JC, Plum, F, eds - Cecil Textbook of Medicine, 20^th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1996: 882.
• 2. Briehl RW - Nucleation, fiber growth and melting, and domain formation and structure in sickle cell hemoglobin gels. J Mol Biol 1995; 245: 710-23.
• 3. Hutz MH - História natural da anemia falciforme em pacientes da regiăo metropolitana do Rio de Janeiro (Tese Doutorado em Cięncias). Porto Alegre, UFRGS, 1981: 275 p.
• 4. Powards DR - Sickle cell disease in nonblack persons. JAMA 1994; 271: 1885.
• 5. Naoum PC - Distribuiçăo geográfica das hemoglobinopatias. In: Naoum PC - Hemoglobinopatias e Talassemias. Săo Paulo: Sarvier, 1997: 137-43.
• 6. Ramalho AS - As hemoglobinopatias hereditárias: um problema de saúde pública no Brasil. Ribeirăo Preto: Sociedade Brasileira Genética, 1986.
• 7. Zago MA, Costa FF - Hereditary hemoglobin disorders in Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995; 79: 385-8.
• 8. Silva RBP, Ramalho AS, Cassorla RMS - A anemia falciforme como problema de saúde pública no Brasil. Rev Saúde Pública 1993; 27: 54-8.
• 9. Serjeant GR - Five-year follow-up of Jamaican adults with sickle cell anemia. Br Med J 1975; 3: 20-1.
• 10. Herrick JB - Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscules in a case of severe anemia. Arch Intern Med 1910; 6: 517-21.
• 11. Konotey-Ahulu FID - The sickle cell diseases: clinical manifestations inclunding the "sickle crisis". Arch Intern Med 1974; 133: 611-19.
• 12. Pareto Jr RC, Porto MAT, Couto AA et al - Miocardiopatias congestivas - dificuldades diagnósticas - aspectos clínicos e anatomopatológicos. Arq Bras Med 1982; 56: 241-7.
• 13. Assaf M, Hahn MD, Torres M, Barreto Neto M, Victer H - Sessăo clínico-patológica do Hospital Universitário Antonio Pedro - UFF. Arq Bras Med 1983; 57: 81-5.
• 14. Herdy GVH, Aguas AFF, Chedid TC - Alteraçőes cardíacas na anemia falciforme. Arq Bras Cardiol 1983; 40: 311-15.
• 15. Herdy GVH, Couto AA, Kurdian B et al - Miocardiopatia na eritrofalcemia: estudo clínico e ecocardiográfico. AC Cardiol 1984; 6: 27-32.
• 16. Herdy GVH - Alteraçőes cardíacas na eritrofalcemia (Tese para concurso para Professor Titular do Departamento Materno-Infantil), Niterói - UFF, 1985: 99 p.
• 17. Herdy GVH, Pinheiro LAF, Couto AA, Gabetto M - Miocardiopatia e anemia falciforme em crianças. Arq Bras Cardiol 1987; 49: 87-93.
• 18. Martins WA - Perfil cardiovascular em adolescentes e adultos jovens portadores de anemia falciforme (Tese para obtençăo do grau de Mestre em Cardiologia), Niterói - UFF, 1997: 130 p.
• 19. Martins WA, Mesquita ET, Cunha DM, Rômeo LJM, Pinheiro LAF - Disfunçăo sistólica na anemia falciforme: estudo da contratilidade intrínseca do miocárdio. Rev Bras Eco 1997; (supl especial - maio): TL 70.
• 20. Martins WA, Mesquita ET, Cunha DM, Rômeo LJM, Pinheiro LAF, Pareto, RC - Systolic dysfunction in sickle cell anemia: The stress-volume relation as an independent parameter. In: Anais do First Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America. Baltimore: Heart Failure Society of America, 1997: 194.
• 21. Klinefelter HF - The heart in sickle cell anemia. Am J Med 1942: 203: 34-51.
• 22. Varat MA, Adolph RJ, Fowler NO - Cardiovascular effects of anemia. Am Heart J 1972; 83: 415-26.
• 23. Lindsay JJ, Meshel JC, Patterson H - The cardiovascular manifestations of sickle cell anemia. Arch Intern Med 1974; 133: 643-51.
• 24. Klug PP, Lessin LS, Radice P - Rheological aspects of sickle cell disease. Arch Intern Med 1974; 577-90.
• 25. Horne MK - Sickle cell anemia as a rheologic disease. Am J Med 1981; 70: 288-98.
• 26. Peters M, Plaat BEC, Cate HT, Wolters HJ, Weening RS, Bradjes DPM - Enhanced thrombin generation in children with sickle cell disease. Thromb Haemostas 1994; 71: 169-72.
• 27. Clark MR - Mean corpuscular hemoglobin concentration and cell deformability. In: Whitten CF, Bertles JF, eds - Sickle cell disease. New York: New York Academy of Sciences, 1989: 284-94.
• 28. Lew VL, Bookchin RM - Osmotic effects of protein polymerization: analyses of volume changes in sickle cell anemia red cells following deoxy-hemoglobin S polymerization. J Membrane Biol 1991; 122: 55-67.
• 29. Briehl RW, Nikolopoulou P - Kinetics of hemoglobin S polymerization and gelation under shear: shape of the viscosity progress curve and dependence of delay time and reaction rate and temperature. Blood 1993; 81: 2420-8.
• 30. Briehl RW, Guzman AE - Fragility and structure of hemoglobin S fibers and gels and their consequences for gelation kinetics and rheology. Blood 1994; 83: 573-9.
• 31. Hiruma H, Noguchi CT, Uyesaka N et al - Sickle cell rheology is determined by polimer fraction - not cell morphology. Am J Hematol 1995; 48: 19-28.
• 32. Mohamed AO, Hashim MS, Nilsson UR, Venge P - Increased in vivo activation of neutrophils and complement in sickle cell disease. Am J Trop Med Hyg 1993; 49: 799-803.
• 33. James TN, Riddick L, Massing GK - Sickle cell and sudden death: morphologic abnormalities of the cardiac conduction system. J Lab Clin Med 1994; 124: 507-20.
• 34. Uzsoy NK - Cardiovascular findings in patients with sickle cell anemia. Am J Cardiol 1964; 13: 320-8.
• 35. Karayalcin G, Rosner F, Kim KY, Chandra P, Aballi AJ - Sickle cell anemia: clinical manifestations in 100 patients and review of the literature. Am J Med Sci 1975; 269: 51-68.
• 36. Louis-Gustave A, Louis-Gustave R - Signes cardiovasculaires de la drépanocytose. Arch Mal Coeur 1977; 70: 135-40.
• 37. Estrade G, Poitrineau O, Bernasconi F, Garnier D, Donatien Y - Fonction ventriculaire gauche et drépanocytose. Arch Mal Coeur 1989; 82: 1975-81.
• 38. Gerry JL, Baird MG, Fortuin NJ - Evaluation of left ventricular function in patients with sickle cell anemia. Am J Med 1976; 60: 968-72.
• 39. Covitz W, Eubig C, Balfour IC et al - Exercise-induced cardiac dysfunction in sickle cell anemia: a radionuclidestudy. Am J Cardiol 1983; 51: 570-5.
• 40. Balfour IC, Covitz W, Davis H, Rao PS, Strong WB, Alpert BS - Cardiac size and function in children with sickle cell anemia. Am Heart J 1984; 108: 345-50.
• 41. Gaffney JW, Bierman FZ, Donnelly CM, Sutton M, Piomelli S, Gersony WM - Cardiac adaptations to transfusion/chelation therapy of homozygote sickle cell anemia. Am J Cardiol 1988; 62: 121-30.
• 42. Lewis JF, Maron BJ, Castro O, Moosa YA - Left ventricular diastolic filling abnormalities identified by Doppler echocardiography in assymptomatic patients with sickle cell anemia. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 1473-8.
• 43. Kilick Y, Acarturk E, Kumi M - Echocardiographic findings in mild and severe forms of sickle cell anemia. Acta Paediatr Jpn 1993; 35: 243-6.
• 44. Covitz W, Esperland M, Gallagher D, Hellenbrand W, Leff S, Talner N - The heart in sickle cell anemia: the cooperative study of sickle cell disease. Chest 1995; 108: 1214-19.
• 45. Gerry JL, Bulkley BH, Hutchins GM - Clinicopathologic analysis of cardiac dysfunction in 52 patients with sickle cell anemia. Am J Cardiol 1978; 42: 211-16.
• 46. Shulman LN, Braunwald E, Rosenthal DS - Hematological-oncological disorders and heart disease. In: Braunwald E, eds - Heart Disease - A Textbook of Cardiovascular Medicine, 5^th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1997: 1786-808.
• 47. Lester LA, Sodt PC, Hutcheon N, Arcilla RA - Cardiac abnormalities in children with sickle cell anemia. Chest 1990; 98: 1169-74.
• 48. Bertrand E - Drépanocytose et coeur. Arch Mal Coeur 1989; 82: 1881-4.
• 49. Oliveira E, Gómez-Palatino - Falcemic cardiopathy: report of a case. Am J Cardiol 1963; 11: 686-9.
• 50. Martin C, Cobb C, Johnson C, Tatter D, Haywood LJ - Cardiovascular pathology in sickle cell disease. Clinical Research 1983; 31: 13A.
• 51. Simmons BE, Santhanam V, Castaner A, Rao KRP, Sachdev N, Cooper R - Sickle cell disease: two-dimensional echo and Dopplerultrasonographic findings in the hearts of adult patients with sickle cell anemia. Arch Intern Med 1988; 148: 1526-8.
• 52. Blandón R, Leandro IM, Altafulla M, Fernández RD - Evaluation ecocardiografica de pacientes con anemia falciforme. Rev Med Panamá 1991; 16: 88-97.
• 53. Denenberg BS, Criner G, Jones R, Spann JF - Cardiac function in sickle cell anemia. Am J Cardiol 1983; 51: 1674-78.
• 54. Brown J, Covitz W, Geer M - Mitral valve prolapse in sickle cell anemia. Arch Intern Med 1986; 146: 208.
• 55. Girardet JP, Beauvais P, Laurent F - Les cardiomegalies drépanocytaires de l'enfant. Arch Fr Pediatr 1983; 40: 525-30.
• 56. Falk RH, Hood Jr WB - The heart in sickle cell anemia. Arch Intern Med 1982; 142: 1680-4.
• 57. Rees AH, Stefadouros MA, Strong WB et al - Left ventricular performance in children with homozygous sickle cell anaemia. Br Heart J 1978; 40: 690-6.
• 58. Manno BV, Burka ER, Hakki A, Manno CS, Iskandrian AS, Noone AM - Biventricular function in sickle-cell anemia: radionuclide angiographic and thallium-201scintigraphic evaluation. Am J Cardiol 1983; 52: 584-7.
• 59. Ayuo PO, Abinya NA, Joshi MD, Lore W - Cardiovascular features in adolescents and adults with sickle cell anaemia. East Afr Med J 1993; 70: 270-6.
• 60. Matsubara LS, Trezza E, Machado PEA - Estudo fonomecanocardiográfico de portadores de hemoglobinopatia S. Arq Bras Cardiol 1981; 36: 185-7.
• 61. Abdullah AK, Siddiqui MA, Tajuddin M - Systolic time intervals in chronic anemia. Am Heart J 1977; 94: 287-91.
• 62. Alpert BS - Hemodinamic and ECG responses to exercise in children with sickle cell anemia. Am J Dis Child 1981; 135: 362-6.
• 63. Covitz W, Balfour IC, Alpert BS - The heart as target organ in sickle cell anemia. J Cardiovasc Ultrassonography 1986; 5: 177-81.
• 64. Cullar JFB, Valds RC, Molinos MB - La probable existencia de cardiomiopatia en un grupo de sicklemicos estudiados por ventriculografia nuclear. Rev Cuba Med 1989; 28: 485-90.
• 65. Braden DS, Covitz W, Milner PF - Cardiovascular function during rest and exercise in patients with sickle-cell anemia and coexisting alpha thalassemia-2. Am J Hematol 1996; 52: 96-102.
• 66. Holloman KL, Johnson CS, Haywood LJ - Electrocardiogram analysis in adult patients with sickle cell disease. J Natl Med Assoc 1987; 79: 809-14.
• 67. Choong CY, Herrmann HC, Weyman AE - Preload dependence of Doppler-derived indexes of left ventricular diastolic function in humans. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 800-808.
• 68. Stoddard MF, Pearson AC, Kern MJ, Ratcliff J, Mrosek DG, Labovitz AJ - Influence of alteration in preload on the pattern of left ventricular diastolic filling as assessed by Doppler echocardiography in humans. Circulation 1989; 79: 1226-36.
• 69. Berezowski, K, Mautner, GC, Roberts, WC - Scarring of the left ventricular papillary muscles in sickle-cell disease. Am J Cardiol 1992; 70: 1368-74.
• 70. McCormick WF - Abnormal hemoglobins: incidence in Memphis and western Tenessee, with special reference to autopsy material. Am J Clin Path 1960; 34: 220-4.
• 71. McCormick WF - Abnormal hemoglobins: the pathology of the sickle cell trait. Am J Med Sci 1961; 241: 329-35.
• 72. McConnell ME, Daniels SR, Lobel J, James FW, Kaplan S - Hemodynamic response to exercise in patients with sickle cell anemia. Pediatr Cardiol 1989; 10: 141-4.
• 73. Bromberg PA - Pulmonary aspects of sickle cell disease. Arch Intern Med 1974; 133: 652-7.
• 74. Collins FS, Orringer EP - Pulmonary hypertension and cor pulmonale in the sickle hemoglobinopathies. Am J Med 1982; 73: 814-21.
• 75. Sutton LL, Castro O, Cross DJ, Spencer JE, Lewis JF - Pulmonary hypertension in sickle cell disease. Am J Cardiol 1994; 74: 626-8.
• 76. Shubin H, Kaufman R, Shapiro M - Cardiovascular findings in children with sickle cell anemia. Am J Cardiol 1960; 6: 875-85.
• 77. Mardele T - La fonction ventriculaire gauche: étude échocardiographique et hemodinamique. Cardiol Trop 1987; 13: 75-6.
• 78. Moser KM, Luchsinger PC, Katz S - Pulmonary and cardiac function in sickle cell lung disease: preliminary report. Chest 1960; 37: 637-48.
• 79. Balkaran B, Char G, Morris JS, Thomas PW, Serjeat GR - Stroke in a cohort of patients with homozigous sickle cell disease. J Pediatr 1992; 120: 360-6.
• 80. Mercuri E, Faundez JC, Roberts I - Neurological "soft" signs may identify children with sickle cell disease who are at risk for stroke. Eur J Pediatr 1995; 154: 150-6.
• 81. Pegelow CH, Adams RJ, McKie V - Risk of recurrent stroke in patients with sickle cell disease treated with erytrocite transfusions. J Pediatr 1995; 126: 896-899.
• 82. Hurlet JAM, Prohovnik I, Pavlakis SG, Piomelli S - Effects of totalhemoglobin S concentration on cerebral blood flow during transfusion therapy to prevent stroke in sickle cell disease. Stroke 1994; 25: 1688-92.
• 83. Partingson MD, Aronyk KE, Byrd SE - Sickle cell trait and stroke in children. Pediatr Neurosurgery 1994; 20: 148-51.
• 84. Veille JC, Hanson R - Left ventricular systolic and diastolic function in pregnant patients with sickle cell disease. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 107-10.
• 85. Rubler S, Fleischer RA - Sickle cell states and cardiomyopathy: sudden death due to pulmonary thrombosis and infarction. Am J Cardiol 1967; 19: 867-73.
• 86. Fleischer RA, Rubler S - Primary cardiomyopathy in nonanemic patients: association with sickle cell trait. Am J Cardiol 1968; 22: 532-7.
• 87. Rubler S, Fleischer RA, Roth E - Alcohol induced alterations of red cell morphology in carriers of the sickle cell trait. Brit J Haemat 1969; 16: 157-60.
• 88. Rodgers GP, Roy MS, Noguchi CT, Schechter AN - Use of seletive vasodilatation in treatment of sickle cell disease. Am J Pediatr Oncol 1988; 10: 351-6.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Jan 2002
• Data do Fascículo
  Maio 1998

Histórico

• Aceito
  18 Abr 1998
• Recebido
  02 Fev 1998