A Associação da Relação Proteína C-Reativa/Albumina em Pacientes com Ectasia da Artéria Coronária Isolada

Resumo

Fundamento

A ectasia da artéria coronária (EAC) é definida como a dilatação difusa ou localizada do lúmen da artéria coronária com diâmetro de 1,5 a 2,0 vezes o diâmetro da artéria coronária normal adjacente. A relação proteína C-reativa/albumina (CAR, sigla em inglês) é um marcador inflamatório útil que tem sido documentado em doença arterial coronariana.

Objetivo

Analisar a associação entre a EAC e a CAR.

Métodos

Um protocolo caso-controle foi utilizado neste estudo. Foram incluídos 102 pacientesconsecutivos com EAC isolada sem estenose (56 homens e 46 mulheres; idade média de 60,4 ± 8,8 anos). O grupo controle era constituido pelo mesmo número de pacientes pareados por sexo e idade com artérias coronárias normais (55 homens e 47 mulheres; idade média de 61,2 ± 9,1 anos). Características clínicas, achados laboratoriais e histórico de uso de medicamentos foram registrados. Foram realizados teste t de Student, teste U de Mann-Whitney, teste do qui-quadrado, análise de regressão linear e logística. Foi considerado estatisticamente significativo p bilateral < 0,05.

Resultados

A CAR estava aumentada nos pacientes com EAC em comparação com os controles (32 e 16; p < 0,001). Além disso, foi verificado que a CAR era um preditor independente da EAC (razão de chances = 2,202; intervalo de confiança 95%, 1,184 – 5,365; p < 0,001).

Conclusão

No presente estudo, determinamos que os níveis da CAR estavam significativamente mais altos no grupo EAC que no grupo controle e a CAR estava significativamente correlacionada com a EAC. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

Proteína C-Reativa; Albuminas; Doença da Artéria Coronariana; Inflamação; Aneurisma Coronário; Dilatação Patológica (ectasia

Abstract

Background

Coronary artery ectasia (CAE) is defined as diffuse or localized dilatation of coronary artery lumen with a diameter of 1.5 to 2.0 times the adjacent normal coronary artery. The C-reactive protein to albumin ratio (CAR) is a useful inflammatory marker, which has been documented in coronary artery disease.

Objective

To analyze the association of CAE and CAR.

Methods

A case-control protocol was used in this study. We included 102 consecutive patients with isolated CAE without stenosis (56 men and 46 women; mean age 60.4 ± 8.8 years). The control subjects consisted of an equal number of sex and age matched patients with normal coronary arteries (55 men and 47 women; mean age 61.2 ± 9.1 years). Clinical features, laboratory findings, and medication use history were recorded. Student’s t test, Mann-Whitney U test, chi-square test, and linear and logistic regression analysis were performed. A 2-sided p < 0.05 was statistically considered significant.

Results

The CAR was increased in patients with CAE compared to the controls (32 and 16; p < 0.001). In addition, the CAR was found to be an independent predictor of CAE (OR = 2.202; 95% CI 1.184 – 5.365; p < 0.001).

Conclusion

In the present study, we determined that CAR levels were significantly higher in the CAE group than in the control group, and the CAR was significantly correlated with CAE. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

C-Reactie Protein; Albumins; Coronary Artery Disease/complications; Inflammation; Coronary Aneurysm; Dilatation, Pathologic (ectasig

Introdução

A ectasia da artéria coronária (EAC) é definida como a dilatação difusa ou localizada do lúmen da artéria coronária com diâmetro de 1,5 a 2,0 vezes o diâmetro da artéria coronária normal adjacente. Os aneurismas coronários são definidos como a dilatação luminal com um aumento > 2,0 vezes.¹ Com o rápido aumento nas aplicações de angiografia coronária (AC), um número crescente de EAC tem sido detectado. Tem sido demonstrado que a EAC é um preditor de mortalidade. As taxas de mortalidade de pacientes com EAC são semelhantes às de pacientes com doença aneurismática não obstrutiva ou doença de três vasos.² A etiopatogênese dessa entidade clínica não é totalmente compreendida. A causa mais comum da EAC na população ocidental é a doença arterial coronariana (DAC) aterosclerótica. As anomalias congênitas são a segunda causa etiológica mais comum. Doença de Kawasaki, doenças do tecido colágeno e doenças do tecido conjuntivo são outras causas comuns da EAC. Os procedimentos invasivos coronários percutâneos e o trauma raramente levam à EAC.³ , ⁴ A dor precordial é geralmente o sintoma primário da EAC. No entanto, arritmia, síndrome coronariana aguda e morte cardíaca súbita são outras condições clínicas observadas na EAC.⁵ , ⁶

Estudos anteriores demonstraram que a inflamação pode desempenhar um papel na EAC.⁷ A PCR e a albumina têm sido associadas à gravidade da DAC e à presença de complicações cardiovasculares.⁸ A PCR, que é um dos biomarcadores inflamatórios mais amplamente usados, está associada à disfunção endotelial, estado protrombótico, remodelamento e desestabilização das placas ateroscleróticas. Além disso, tem sido verificado que os níveis elevados de PCR em pacientes com carga aterosclerótica estão associados a eventos cardiovasculares significativos.¹¹ De outra forma, a inflamação causa a hipoalbuminemia com interrupção do equilíbrio síntese-catabolismo da albumina. A albumina sérica é a proteína sérica mais importante, com funções vitais no corpo humano e possui propriedades antiaterogênicas, incluindo atividades antioxidantes, inibição da ativação plaquetária e modulação e agregação do metabolismo do ácido araquidônico.¹⁵ Vários estudos anteriores relataram que a hipoalbuminemia está associada ao infarto do miocárdio mais frequente e ao aumento da mortalidade em pacientes com síndrome coronariana aguda.¹⁰ , ¹⁶ , ¹⁷ Em comparação com a PCR ou a albumina isoladamente, a relação PCR/albumina (CAR, sigla em inglês), um novo índice de risco baseado na inflamação, demonstrou refletir melhor o prognóstico em pacientes com doença aguda e malignidade.¹⁸ No entanto, a relação entre a CAR e a EAC ainda não é conhecida. A EAC é uma doença inflamatória; portanto, formulamos a hipótese de que o CAR poderia estar associado ao EAC. Nosso objetivo foi o de investigar a associação entre a EAC e a CAR.

Métodos

Foi realizado um estudo caso-controle aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário de Sanko. Foram incluídos pacientes com suspeita de isquemia coronária e dor precordial típica após resultados positivos ou equivalentes de testes isquêmicos não invasivos. Todos os pacientes foram submetidos à AC. Durante a AC, os dados digitais de todos os pacientes foram analisados e foram realizadas medidas coronárias quantitativas. O diâmetro do cateter foi utilizado como referência para determinar o diâmetro real do lúmen da artéria coronária. A definição do segmento ectático foi determinada pela realização de pelo menos duas medições nos segmentos proximal, médio e distal das artérias coronárias em pacientes com AC normal e em pacientes que foram considerados como tendo um segmento coronário ectático. A EAC foi definida como a dilatação difusa ou localizada do lúmen da artéria coronária com diâmetro 1,5 a 2,0 vezes o diâmetro da artéria coronária normal adjacente e esses pacientes foram incluídos no grupo EAC isolada. Os pacientes sem placa coronariana ou ectasia foram incluídos no grupo coronária normal.

O histórico médico da população do estudo foi obtido de prontuários e registrado em formulários elaborados para cada paciente. A hipertensão (HT) foi diagnosticada quando a PAS era > 140 mmHg e/ou quando a PAD era > 90 mmHg, ou pelo uso de medicamentos anti-hipertensivos. Diabetes mellitus (DM) foi diagnosticada quando a glicemia de jejum era ≥ 126 mg/dL ou pelo uso de medicamentos antidiabéticos. A hiperlipidemia (HL) foi definida como colesterol total > 200 mg/dL, histórico de dislipidemia e/ou uso de medicamentos antilipidêmicos. Os pacientes que fumavam durante 1 ano ou mais foram definidos como fumantes. O IMC foi determinado usando a fórmula padrão. A FEVE foi calculada automaticamente de acordo com o método de Simpson modificado, com auxílio de um software do aparelho de ecocardiografia.²⁰

Medições laboratoriais

Os níveis de glicose no sangue, creatinina, albumina e PCR foram determinados conforme descrito. A proteína total sérica e a albumina foram medidas por bromine cresol technique usando um analisador C8000 (Abbott Laboratories, IL, EUA). A PCR foi medida por nefelometria (BN ProSpec System, Siemens). A taxa de filtração glomerular estimada foi determinada utilizando a equação Cockcroft-Gault.

Angiografia coronária

Foi realizada a AC pelo método de Judkins, via femoral, utilizando os ângulos cranial e caudal nos planos inclinados direito e esquerdo a 30 fps. As imagens de AC dos pacientes foram analisadas por cardiologistas intervencionistas cegos ao estudo. A EAC já foi definida por Falsetti e Carroll;²¹ o nosso estudo utilizou o mesmo método. Os segmentos normais foram definidos como a ausência de estenose ou ectasia determinada pela AC. Os casos de EAC com estenose coronariana foram excluídos do estudo.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando SPSS v25 (SPSS Inc., EUA). A normalidade das variáveis contínuas foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e apresentada como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, de acordo com a normalidade dos dados. As variáveis contínuas com distribuição normal foram comparadas pelo teste t de Student e o teste U de Mann-Whitney foi usado para aquelas com distribuição não normal. Foi utilizado o teste t de Student para valores não pareados. Os dados categóricos foram comparados usando o teste do qui-quadrado. Na análise de regressão linear univariada, as variáveis com nível de significância p < 0,25 foram definidas como potenciais marcadores de risco e incluídas como variáveis comuns em todo o modelo de variável. A análise de regressão logística foi realizada para obter determinantes independentes da EAC. Foi considerado estatisticamente significativo p bilateral < 0,05.

Resultados

Dos 226 pacientes, 8 foram excluídos por causa de infarto do miocárdio e disfunção ventricular esquerda; 5 foram excluídos por hipertrofia ventricular esquerda e doença valvar cardíaca e 6 foram excluídos por HT e insuficiência renal (n = 6). Além disso, 3 pacientes foram excluídos por outros motivos, como doença cerebrovascular, disfunção hepática, doença autoimune, doença neoplásica e osteoporose (n = 3). Após essas exclusões, 204 pacientes foram inscritos. Foram incluídos 102 pacientes com EAC isolada sem estenose da artéria coronária (56 homens e 46 mulheres; idade média 60,4 ± 8,8 anos) no grupo paciente; o grupo controle foi constituído pelo mesmo número de indivíduos consecutivos com artérias coronárias angiograficamente normais (55 homens e 47 mulheres; idade média 61,2 ± 9,1 anos).

A Tabela 1 mostra os dados dos pacientes. As características demográficas mostraram grupos pareados por idade e sexo. Fatores de risco de DAC como DM também foram semelhantes, mas outros fatores de risco (tabagismo, HT, HL e histórico familiar) foram significativamente maiores no grupo EAC do que no grupo controle (p < 0,001, p < 0,001, p = 0,006 e p = 0,022, respectivamente). Nenhuma mudança foi observada em termos de regimes de tratamento.

Tabela 1
– Características de linha de base da população do estudo

Variáveis	Grupo EAC (n = 102)	Grupo controle (n = 102)	Valor p
Idade, anos	60,4 ± 8,8	61,2 ± 9,1	0,422
Sexo (masculino), n, (% )	56 (54,9)	55 (53,9)	0,740
IMC (kg/m2)	27,4±3,1	25,2± 3,2	0,317
Diabetes mellitus, n (%)	15 (14,7)	12 (11,7)	0,422
Tabagismo, n, (%)	40 (39,2)	18 (17,6)	< 0,001
Hipertensão, n (%)	38 (37,2)	27 (26,4)	< 0,001
Hiperlipidemia, n (%)	22 (21,5 )	10 (9,8)	0,006
Histórico familiar, n, (%)	15 (14,7)	8 (7,8)	0,022
Medicamentos prévios, n, (%)
Ácido acetilsalicílico	20 (19,6)	16 (15,6)	0,224
Betabloqueadores	22 (21,5)	17 (16,6)	0,314
IECA/BRA	17 (16,6)	13 (12,7)	0,509
Estatinas	10 (9,8)	7 (7,1)	0,356
FEVE, (%)	60,2±3,4	61,3±3,9	0,533
PAS (mmHg)	122,0±9,1	118,6±7,5	0,424
PAD (mmHg)	88,0±7,2	85,6±4,1	0,358
Frequência cardíaca (batidas/m)	75,2±9	73,8±7	0,411
Hemoglobina, g/dL	13,1+1,8	12,7+1,7	0,388
Contagem de leucócitos, 103/mL	8,6±2,9	8,4±2,2	0,758
Contagem de plaquetas, 103/mL	232,7±77,4	244,8±75,2	0,554
Glicemia de jejum (mg/dL)	127,1±42,8	123,1±45,2	0,146
Creatinina, mg/dL	0,86 (0,75-0,99)	0,85 (0,75-0,97)	0,785
TFGe, mL/min	92,3 (68,9-105,6)	93,8 (74,9-107,9)	0,656
Colesterol total, mg/dL	168,0±36,0	158,2±39,8	0,411
HDL (mg/dL)	33,6±7,0	39,8±8,0	0,012
LDL (mg/dL)	123,2±32,6	98,4±29,4	< 0,001
Triglicerídeos, mg/dL	129 + 61	122 + 58	0,188
Proteína C-reativa, mg/dL	1,25 (0,50-2,84)	0,62 (0,27-1,16)	< 0,001
Albumina, g/dL	3,76 + 0,42	4,02 + 0,32	< 0,001
CAR, *100	32 (12-68)	16 (6-30)	< 0,001

• BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; CAR: relação proteína C-reativa/albumina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HDL: lipoproteína de alta densidade; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

A avaliação de IMC, PAS, PAD, FEVE, frequência cardíaca e glicemia de jejum não revelou diferenças significativas. Os parâmetros do painel lipídico, triglicerídeos e grupos de colesterol total foram semelhantes; o HDL foi mais alto nos controles (p = 0,012) e o LDL foi maior nos pacientes com EAC (p < 0,001). A PCR, a albumina e a CAR diferiram significativamente entre os grupos (p < 0,001). Houve semelhança entre os grupos em relação aos outros parâmetros laboratoriais.

Aplicando um modelo de regressão logística univariada, DM, tabagismo, HT e CAR correlacionaram-se com a EAC. A análise de regressão revelou que tabagismo, HT e CAR foram preditores independentes de EAC (tabagismo: razão de chances [RC] 1,812 [IC 95% 1,124 – 2,655; p = 0,024], HT: RC 2,175 [IC 95% 1,156 – 4,227; p < 0,001], CAR: RC 2,202 [IC 95% 1,184 – 5,365; p < 0,001]) ( Tabela 2 ).

Tabela 2
– Fatores associados com a ectasia da artéria coronária

Análise de regressão linear				Análise de regressão logística
	Coeficientes	IC 95%	Valor p	RC	IC 95%	Valor p
Idade, anos	0,052	0,013-0,107
FEVE	0,002	−0,018-0,026
IMC (kg/m2)	0,030	0,010-0,073
Diabetes mellitus	0,168	0,011- 0,524	0,024*	1,277	0,811-1,613	0,102
Tabagismo	0,322	0,010-1,114	0,007*	1,812	1,124-2,655	0,024*
Hipertensão	0,533	0,017-1,010	0,003*	2,175	1,156-4,227	< 0,001*
Hiperlipidemia	0,025	−0,020-0,056
PAS (mmHg)	0,068	−0,017-0,122
PAD (mmHg)	0,024	−0,002-0,048
Frequência cardíaca (batidas/m)	0,074	−0,024-0,172
CAR, *100	0,618	0,119-1,496	< 0,001*	2,202	1,184-5,365	< 0,001*
HDL (mg/dL)	−0,076	−0,312-0,025
LDL (mg/dL)	0,009	−0,057-0,020

• *Valor p < 0,05. As variáveis com p < 0,25 na regressão univariada foram incluídas na regressão multivariada. CAR: relação proteína C-reativa/albumina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HDL: lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Discussão

Este relato mostra que a CAR foi significativamente mais alta no grupo EAC do que no grupo controle. Até onde sabemos, somos os primeiros a mostrar que a CAR está intimamente associada à EAC.

Ainda não está claro quais fatores locais ou globais estão envolvidos na patogênese da EAC. Foi relatado que a EAC é causada pela anormalidade generalizada na parede vascular contendo vários segmentos e que representa ectasia sacular em vez de ectasia fusiforme.²² Um estudo relativamente limitado sobre o prognóstico foi realizado para pacientes com EAC. Trinta anos atrás, o maior estudo de coorte de EAC descobriu que os pacientes aneurismáticos tinham uma taxa de mortalidade em 5 anos de 26%.²³ Kajinami et al.,²⁶ examinaram a autópsia de um paciente com EAC e hipercolesterolemia familiar, que morreu no século XX devido a um infarto agudo do miocárdio. O exame microscópico revelou uma grande quantidade de células plasmáticas, macrófagos e infiltração de linfócitos nas camadas íntima/média das artérias coronárias. Durante o exame patológico da EAC, foram observadas evidências de reações ateroscleróticas, como hialinização comum típica, calcificação focal e fibrose, acúmulo de lipídios, dano intimal e medial, colesterol, hemorragia e corpo estranho de células gigantes.

Outro fator potencial que leva ao desenvolvimento da EAC é o óxido nítrico (ON), que pode causar dilatação coronária devido à hiperestimulação do endotélio. Muitos pacientes têm recebido o trinitrato de gliceril crônico para angina, que pode piorar a ectasia por meio da estimulação do ON. Esses pacientes podem ter DAC e a aterosclerose demonstrou causar liberação inadequada de ON endotelial.²⁵ Quyyumi et al.,²⁶ demonstraram a relação entre o ON e a aterosclerose relatando que a dilatação vascular coronária foi causada pelo aumento do ON, devido à acetilcolina sem aterosclerose angiograficamente comprovada.

O mecanismo patológico subjacente da EAC ainda não está totalmente compreendido. Embora não tenha sido confirmada uma relação definitiva entre a aterosclerose e a EAC, a EAC é considerada uma variante de DAC e a principal causa de EAC é a aterosclerose.²³ , ²⁷ O papel da inflamação no processo da aterosclerose é bem documentado.²⁸ A aterosclerose está associada à formação de aneurisma que se estende até a túnica média durante um processo inflamatório, que termina com a degeneração da média cística. ³¹ Estudos anteriores demonstraram que marcadores inflamatórios, como moléculas de adesão solúveis no plasma, leucócitos, adiponectina, fosfolipase-A2 associada à lipoproteína, PCR, inibidor do ativador do plasminogênio-1, IL-1, TNF-alfa e IL-10 foram significativamente aumentados em pacients com EAC.³²

Vários estudos anteriores mostraram que a CAR está associada à aterosclerose e sugeriram que deveria ser considerada um marcador de risco cardiovascular. Este estudo verificou que a CAR foi significativamente mais alta em pacientes com EAC do que no grupo controle e apoia a hipótese de que a aterosclerose causa EAC.

As células isquêmicas ou necróticas danificadas causam uma resposta inflamatória sistêmica ao liberar agentes pró-inflamatórios no tecido e no plasma. O prognóstico da doença pode mudar com a velocidade da inflamação.³³ Tem sido demonstrado que a aterosclerose demonstrou está fortemente correlacionada com o aumento da PCR sérica.³⁴ Além disso, tem sido mostrado que a PCR está associada com disfunção coronária endotelial dependente e independente em pacientes com DAC,³⁵ sugerindo que o aumento da PCR pode predizer a disfunção em pacientes com STEMI e pode ser um forte preditor do fenômeno de não refluxo ( no-reflow ).³⁶ Em nosso estudo, os níveis elevados da PCR demonstrarm uma forte associação entre a EAC e a PCR.

A hipoalbuminemia não é apenas um fator de risco; também indica mau prognóstico em pacientes com STEMI.³⁷ , ³⁸ Foi documentado que o aumento da inflamação contribui para a síntese e a degradação da albumina.³⁹ A hipoalbuminemia leva a muitas complicações, incluindo a disfunção endotelial, bem como a agregação plaquetária e a estenose da artéria coronária induzida por disfunção plaquetária.⁴⁰ Em um estudo de 1.303 indivíduos com síndrome coronariana aguda, foi verificado que os níveis séricos de albumina estavam associadas à gravidade da DAC.¹⁰ Em nosso estudo, houve uma correlação negativa entre o nível sérico de albumina level e a EAC.

Acredita-se que a CAR, conforme originalmente descrita por Fairclough et al.,⁴² seja melhor do que a PCR e a albumina isoladamente para predizer complicações médicas.⁴² A inflamação é uma das características da aterogênese e a CAR demonstra as condições inflamatórias.

A CAR foi recentemente investigada como um biomarcador potencial para prever as consequências de eventos cardiovasculares adversos.⁴³ Cagdas et al.,⁴⁴ mostraram que a CAR e a gravidade da DAC estavam associadas. Em pacientes com câncer maligno, a CAR previu o prognóstico e a progressão da doença.⁴⁵ , ⁴⁶ Por isso, a CAR é um biomarcador mais confiável para a previsão da gravidade da doença. Relatórios anteriores que avaliaram a CAR na DAC mostraram resultados promissores. Um estudo de STEMI mostrou que a contagem de leucócitos, a relação neutrófilos/linfócitos e a CAR se correlacionaram com o fenômeno de não refluxo.⁴³

Os resultados do nosso estudo mostraram que a associação da CAR com a EAC foi significativa. Este é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre a EAC e os níveis mais elevados da CAR. O aumento da CAR foi um marcador prognóstico da EAC. Os resultados de um estudo sobre a relação entre a hipercolesterolemia familiar e a EAC mostraram que a dislipidemia foi uma das causas da EAC.⁴⁷ Em nosso estudo, foram observados níveis elevados de LDL e baixos de HDL em pacientes com EAC. Nenhuma mudança significativa foi encontrada nos níveis de triglicerídeos em pacientes com EAC em comparação com os controles. Uma forte relação foi demonstrada entre HT e EAC.⁴⁸ Em nosso estudo, a prevalência de HT foi maior entre pacientes com EAC e a HT foi independentemente associada com a EAC.

Observamos que a CAR foi mais alta nos pacientes do que no grupo controle. Supomos que a CAR elevada pode predizer o risco de aterosclerose em pacientes com EAC. Uma revisão da literatura mostra que a EAC não é uma condição clínica inocente e que estudos maiores serão necessários no futuro para criar a melhor estratégia de tratamento e gerenciamento de risco.

Limitações do estudo

Estudos mais abrangentes e multicêntricos são necessários para melhor explicar a variabilidade dos marcadores inflamatórios e o papel preditor dos níveis séricos da CAR. A significância prognóstica da CAR não foi avaliada e deverá ser estabelecida em investigações futuras. Este foi um estudo caso-controle e, portanto, não foi possível obter dados de mortalidade. Embora a CAR seja aceita como um novo marcador miocárdico sensível, sua especificidade na determinação da presença de EAC tem sido questionada, porque muitas outras condições, especialmente outras infecções, também podem aumentar os níveis da CAR. Os níveis da CAR podem ser afetados por outros fatores importantes, como idade, sexo e raça. Finalmente, em vez de usar métodos quantitativos, como ultrassom intravascular, a avaliação visual foi o único método usado para diagnosticar e excluir pacientes.

Conclusão

Nosso estudo demostra que os níveis da CAR são mais altos nos pacientes com EAC em comparação aos pacientes com artérias coronárias normais. Os níveis altos da CAR podem suportar a hipótese de que a CAR possa estar relacionada ao desenvolvimento da EAC. Em nosso estudo, os altos níveis da CAR estavam significativamente correlacionados com a EAC.

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• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Sanko University Clinical Research sob o número de protocolo 2019/06. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo

• Fontes de financiamento.O presente estudo não contou com fontes de financiamento externas.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Dez 2020
• Data do Fascículo
  Jan 2021

Histórico

• Recebido
  17 Jul 2019
• Revisado
  09 Set 2019
• Aceito
  23 Out 2019