Proteína-C-reativa e doença cardiovascular: as bases da evidência científica

ATUALIZAÇÃO

Proteína-C-Reativa e Doença Cardiovascular. As Bases da Evidência Científica

Wellington Bruno Santos; Evandro Tinoco Mesquita; Rosa Maria R. Vieira; Beni Olej; Mário Coutinho; Alvaro Avezum

Universidade Federal Fluminense, Universidade Federal de Santa Catarina, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

^{Endereço para correspondência}

Nos últimos anos testemunhamos o acúmulo de evidências sobre o papel da inflamação na fisiopatogenia da aterosclerose e ocorrência de eventos aterotrombóticos, como determinantes dos quadros de síndromes coronarianas agudas (SCAs) e acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ^1-8. Com o peso destas evidências, a aterosclerose passou, gradualmente, de um modelo de doença crônico-degenerativa e, exclusivamente de pacientes de idade avançada, para um modelo de doença inflamatória crônica subclínica, presente já na infância ⁹ e que avança, de forma generalizada, mas com alguns sítios de predileção, durante toda a vida, até que, por comprometimento extenso dos vasos ou por complicação aterotrombótica, determina a apresentação clínica de uma doença cardiovascular, cerebrovascular, renovascular ou arterial periférica ³.

Marcadores inflamatórios, como a proteína-C-reativa titulada (PCR-t) ^8-18, fibrinogênio ^19,20, proteína sérica amilóide A ^10,13,14, citocinas ^13,14,16 e o comportamento de células do sangue periférico envolvidas na inflamação, como leucócitos ^21-25, linfócitos ^22,23 e monócitos ²⁵ vêm sendo intensamente estudados nos portadores de angina estável ^10,17,18,26, angina instável ^{10,14,15,17,18,27}, infarto agudo do miocárdio ^14,15,28-33, doenças isquêmicas cerebrovasculares ^34,35, doenças arteriais periféricas ³⁵ e nos indivíduos aparentemente saudáveis^35-37 com a ajuda do avanço tecnológico obtido na determinação da concentração sérica destes parâmetros.

Pela facilidade de determinação da concentração sérica e melhor correlação clínico-epidemiológica até então, a PCR-t é um marcador inflamatório de especial interesse ^37,38. Estudos experimentais ^39-43, imuno-histopatológicos ^44,45, retrospectivos ²⁸, transversais ⁴⁶, casos-controles ^34,47,48 e coortes prospectivos ^{10,18,20,30-33,35-37,49-54} utilizando a PCR como marcador inflamatório, e estudos de redução da proteína-C-reativa titulada (PCR-t) através de medidas farmacológicas ^26,34,35 e não-farmacológicas ²⁶ vêm sendo apresentados à comunidade médico-científica. Estudos que são de especial interesse dada a possibilidade de iluminar novos caminhos para a prevenção e tratamento de doenças de alta prevalência, morbidade e mortalidade em todo o mundo.

Leucócitos, citocinas, hepatócitos, PCR, sistema complemento, fator tecidual, moléculas de adesão

Os leucócitos podem ser ativados por lesão tecidual (necrose ou isquemia), pela presença de LDL-colesterol oxidada, ou pela presença de agente infeccioso na parede vascular ou em qualquer sítio orgânico (doença periodontal, infecções virais) ^1-3,56,57. Uma vez ativados, iniciam a produção de diferentes citocinas iterleucinas, fator de necrose tumoral alfa, interferon gama ^1,2. Especialmente, a interleucina-6 (Il-6) estimula os hepatócitos a produzir RNAm para produção de proteínas de fase aguda (fibrinogênio, PCR, amilóide sérico A) ⁵⁷. Entre as proteínas de fase aguda, a PCR destaca-se por apresentar meia-vida plasmática curta (aproximadamente 19h), e a sua concentração plasmática exclusivamente relacionada à síntese nesse período ^37,58. Através de técnicas de imunohistoquímica, a PCR tem sido também observada nos tecidos inflamados ⁵⁹, no miocárdio infartado ⁶⁰ e nas placas de aterosclerose ^38,44. Seu papel biológico não está totalmente esclarecido ³⁸, mas sabe-se que ela é capaz de ativar o sistema complemento ^44,45, intimamente relacionado aos estágios iniciais do processo de formação da placa aterosclerótica ^39,45 e, também, relacionado ao estímulo da síntese de fator tecidual pelos monócitos (efeito procoagulante) ^61,62. As citocinas estimulam ainda a expressão de moléculas de adesão, contribuindo para a interação entre monócitos e células endoteliais ^63-65. Por outro lado, a PCR também apresenta ação antiinflamatória ao inibir a adesão de neutrófilos e células endoteliais através da inibição da expressão de L-selectina e ao inibir a produção de superóxido, pelos neutrófilos e estimular a síntese de antagonista do receptor de Il-1 pelos monócitos ⁶⁶. Outro dado relevante, derivado de estudos em ratos Knockout para antagonistas de receptores de interleucina-1(Il-1) - outra citocina proinflamatória que estimula maior produção de Il-6 e, conseqüentemente, de PCR - é que esses ratos desenvolvem inflamação arterial letal nas bifurcações e flexuras de suas artérias que, nos seres humanos, correspondem às regiões de alta turbulência e formação de placas ateroscleróticas ⁶⁷.

Métodos de dosagem da PCR

As primeiras determinações de PCR eram realizadas por soroaglutinação em partículas de látex em lâmina, sendo o resultado expresso semiquantitativamente em cruzes (+/ ++++), a partir de uma interpretação subjetiva. Posteriormente, foi possível a determinação quantitativa da concentração sérica da PCR através de imunoturbidimetria e nefelometria, expressando-se os resultados em mg/dL ⁶⁸. Entretanto, esses métodos têm sensibilidade reduzida para detecção de baixos níveis de inflamação: a determinação da concentração sérica mínima é em torno de 0,31mg/dL pelos dois métodos em nosso laboratório do Hospital Universitário Antônio Pedro. A sensibilidade imunonefelometria é insuficiente em 30% dos casos, segundo Haverkate e cols. ²⁵, chegando a 40% em nosso serviço (dados não publicados). Concentrações séricas, a partir de 0,072mg/dL, já conferem risco aumentado de eventos cardiovasculares ao indivíduo. Atualmente, a imunonefelometria hipersensível (também denominada de alta sensibilidade ou ultra-sensível) é o método de escolha para determinação da concentração sérica da proteína-C-reativa titulada ^7,21,22,37. Diversos estudos prospectivos ^{34,36,37,47,48,53} e casos-controles ^34,47,48 têm sido publicados com a utilização desse método.

A interpretação do resultado requer cuidadosa correlação com a história clínica e exame físico do paciente, uma vez que processos inflamatórios ou estados gripais elevam os níveis basais de PCR-t. Mais de uma determinação pode ser necessária para uma correta avaliação do risco relativo de um paciente.

A PCR e as doenças cardiovasculares

Estudos in vitro, in vivo e imuno-histoquímicos -Embora não saibamos o real papel biológico da PCR, estudos imuno-histoquímicos demonstraram sua presença nos tecidos inflamados ⁵⁹, nos vasos ateroscleróticos ^38,44 e no miocárdio infartado ⁶⁰. Tem sido demonstrado que a PCR aumenta a expressão do fator tecidual (efeito procoagulante) ^61,62, de moléculas de adesão ^63-65, liga-se à lipoproteínas plasmáticas e ativa o sistema complemento in vitro ³⁹ e in vivo ⁴⁰, presente na maioria das células esponjosas (foam cells) das placas ateroscleróticas.

Recentemente, Stefanadis e cols. demonstraram direta correlação entre aumento da temperatura da placa e níveis mais altos de PCR-t e proteína sérica amilóide em pacientes com síndromes coronarianas agudas ⁶⁹.

Estudos genéticos - A produção hepática de PCR é fundamentalmente modulada pela Il-6, embora a Il-1 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) também participem desta modulação ⁵⁷. Ratos Knockout para gene de Il-6 apresentam resposta inflamatória inadequada, enquanto os animais Knockout para Il-1 e TNF-alfa mantêm a produção das proteínas de fase aguda ^70,71. Portanto, a PCR é um indicador direto dos níveis de Il-6 in vivo ^72,73. Recentemente, foi identificado polimorfismo na região promotora do gene de Il-6, de forma que os homozigóticos para o alelo C, com menor resposta inflamatória, parecem estar protegidos contra infarto agudo do miocárdio antes dos 40 anos de idade, enquanto os homozigóticos para o alelo G estão sob maior risco de exacerbação da resposta inflamatória aos insultos ambientais ⁵⁷. Este fato é de especial relevância devido a observação de que alguns pacientes apresentam resposta inflamatória exacerbada à angioplastia (maior produção de PCR, proteína sérica amilóide A, Il-6) ¹³. Também nos faz especular quanto a possibilidade do fator genético configurar diferente intensidade de resposta inflamatória à presença de patógenos nos vasos (ex.: Chlamydia pneumoniae), nas infecções sistêmicas (ex.: viremias) ou nos sítios à distância (ex.: doença periodontal), como determinante na progressão da doença aterosclerótica e ocorrência de fenômenos aterotrombótico.

PCR e disfunção endotelial - Recentemente, foram publicados relatos de associação entre elevação da PCR-t e marcadores indiretos de ativação endotelial (fator de von Willebrand, molécula de adesão celular vascular-1 [VCAM-1]) ^74,75. Cleland e cols. demonstraram que níveis mais altos de PCR-t apresentam relação inversa com a síntese de óxido nítrico endotelial basal através de medida direta invasiva em pequeno grupo de indivíduos ⁷⁶. Embora esses dados sugiram relação entre inflamação, disfunção endotelial e risco cardiovascular, necessitam de confirmação através de estudos maiores.

PCR e a extensão da doença aterosclerótica -Na ausência de necrose miocárdica, níveis mais elevados de PCR-t correlacionam-se com maior extensão da doença aterosclerótica, mesmo após correção para outros fatores de risco ^35,77. Indivíduos, aparentemente saudáveis, com níveis mais altos(mesmo em níveis considerados normais-altos) apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial periférica ³⁵.

PCR e gravidade da doença cardiovascular -Nos pacientes com infarto agudo do miocárdio, níveis mais elevados de PCR-t correlacionam-se com maior extensão da área de necrose miocárdica ^30-33. A PCR-t correlaciona-se também com maior mortalidade nos primeiros 6 meses, em seguida ao infarto agudo do miocárdio tratado com trombolítico, mesmo após correção para a extensão da área de necrose ⁵². A PCR-t > 0,2mg/dL correlacionou-se com maior risco de ruptura miocárdica em estudo retrospectivo de 37 pacientes com infarto agudo do miocárdio ²⁸, e confirmada, posteriormente, em estudo prospectivo de 1997 com 220 pacientes, que sofreram o primeiro infarto agudo do miocárdio ³⁵. Nos portadores de angina estável ¹⁸ e angina instável ^18,20,44,50, a PCR-t correlaciona-se com maior risco de eventos coronarianos (infarto agudo do miocárdio, necessidade de angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica ou morte súbita).

Estudos transversais - Em 1996, Mendall e cols. estudaram 388 homens entre 50 e 69 anos de idade e demonstraram que a concentração sérica de PCR correlaciona-se com os outros fatores de risco cardiovasculares(fatores lipídicos, hemostáticos e infecciosos, obesidade, tabagismo, idade) e que sua elevação está fortemente associada à doença coronariana ⁴⁶.

Estudos de caso e controle aninhados e coortes prospectivas - Em 1996, Kuller e cols. demonstraram, através de estudo caso-controle aninhado com 256 indivíduos com idade entre 35 e 57 anos (MRFIT), acompanhados prospectivamente durante 10 a 17 anos, que os níveis basais de PCR-t correlacionavam-se com aumento estatisticamente significativo da mortalidade por doença coronariana em homens fumantes de alto risco (risco relativo = 4,3 e intervalo de confiança de 95% = 1,7-10,8). Nesse estudo, não foi demonstrada a associação com infarto do miocárdio não-fatal, comparando-se o 1º e o 4º quartil dos valores da PCR-t (risco relativo = 1,0 e intervalo de confiança 95% = 0,4-2,5) ⁴⁷. Em 1997, Ridker e cols. compararam 543 homens portadores de doença cardiovascular e 543 controles do Physicians'Health Study (PHS), após seguimento de 8 anos, e demonstraram que os níveis basais de PCR-t no 4º quartil triplicavam o risco de ocorrência de infarto do miocárdio (RR = 2,9, IC 95% = 1,8-4,6) e duplicavam o risco de acidente vascular cerebral isquêmico (RR = 1,9, IC 95% = 1,8-4,6) ³⁴. Em 1998, os mesmos autores, analisando a mesma amostragem, observaram um aumento de 4 vezes no risco de desenvolver doença arterial periférica (RR = 4,1, IC 95% = 1,2-6,0) ³⁵. Ainda em 1997, Tracy e cols. compararam 146 homens e mulheres idosos(idade > 65 anos), inicialmente sem doença coronariana, que apresentaram infarto agudo do miocárdio não-fatal ou morte atribuída a doença coronariana, com um grupo controle de 146 pessoas com as mesmas características e sem evento coronariano num seguimento de 2,4 anos: níveis mais elevados de PCR-t associaram-se a risco aumentado de eventos coronarianos, principalmente nas mulheres idosas com doença subclínica (índice tornozelo-braço > 0,9, aumento da espessura médio-intimal, doença carotídea assintomática, eletrocardiograma anormal, alteração da função sistólica global ou segmentar do ventrículo esquerdo) ⁴⁸. Em 1998, Ridker e cols. também demonstraram que níveis mais altos de PCR-t (e também da proteína amilóide sérica), dosados cerca de 8,9 meses após o primeiro infarto agudo do miocárdio, associavam-se a risco aumentado de eventos coronarianos fatais e não-fatais, comparando-se o mais baixo e o mais alto quintil dos níveis de PCR-t ⁵⁵. Todos esses estudos foram corrigidos para outros fatores de risco estabelecidos.

Estudos prospectivos de pacientes com infarto agudo do miocárdio ^30-33,44,49, angina instável ^37,44,50 dor torácica atípica ⁵⁰ e angina de peito estável ^44,50,51, utilizando métodos de diferentes sensibilidades, com amostras pequenas (a maior foi de 108 portadores de infarto agudo do miocárdio, por Pietilä ³³), com seguimento curto (4 a 14 dias, havendo um com seguimento de 6 meses, por Liuzzo e cols. ¹⁷), e não corrigidos para outros fatores de risco, foram publicados entre 1982 e 1995, sugerindo a importância da inflamação e da determinação sérica da PCR-t para a estratificação de risco das SCAs ^{30-33,38,44,49,50}. Anzai ²⁹, em 1997, também publicou um estudo prospectivo com um ano de seguimento de 220 pacientes com primeiro infarto agudo do miocárdio, não corrigido para outros fatores de risco em que demonstrou que níveis elevados de PCR-t após infarto agudo do miocárdio cor-relacionavam-se com maior risco de ruptura de parede, formação de aneurisma ventricular e maior mortalidade em um ano.

O European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities (ECAT) acompanhou, por 2 anos, 743 pacientes com angina de peito estável, 1030 com quadro de angina instável e 326 pacientes com quadro de dor torácica aguda, com correção para outros fatores de risco. Foi demonstrado que a PCR-t correlacionou-se com risco aumentado de eventos coronarianos, independentemente da extensão da doença coronariana ¹⁸. Embora esse estudo possa receber críticas sobre a possibilidade da isquemia poder induzir uma reação de fase aguda, em vez de ser propriamente um efeito da SCA ⁶², Liuzzo e cols. demonstraram em 1996 que a resposta das proteínas de fase aguda não é induzida pela isquemia em pacientes com angina variante ¹⁷. Corroborando esse dado, estudos prospectivos de pessoas aparentemente saudáveis (homens e mulheres de meia-idade e idosos) demonstraram que níveis mais altos de PCR-t associam-se realmente com risco aumentado de eventos coronarianos, independentemente de outros fatores de risco estabelecidos ^{34,36,37,48,53}.

PCR como fator de risco em indivíduos assintomáticos -Baseados nos estudos MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) ⁴⁷, que randomizou homens de alto risco, PHS (Physicians'Health Study) ⁵³, randomizando homens de baixo risco, CHS/RHPP (Cardiovascular Health Study/Rural Health Promotion Project) ⁴⁸, randomizando homens e mulheres saudáveis com idade > 65 anos, WHS (Women's Health Study) ³⁶, randomizando mulheres de meia-idade, aparentemente saudáveis, e no estudo MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease), randomizando homens e mulheres, aparentemente saudáveis, entre 45 e 64 anos de idade, a determinação sérica da PCR-t por nefelometria hipersensível em homens e mulheres de meia-idade e idosos apresenta relevante informação quanto ao risco relativo de eventos cardiovasculares nesses grupos populacionais. Ridker e cols. demonstraram ainda que a concentração sérica colesterol HDL tem seu valor preditivo para infarto agudo do miocárdio aumentado quando associado a níveis mais elevados de PCR-t ^53,78. Danesh e cols. realizaram recente metanálise dos estudos prospectivos relevantes e identificaram um odds ratio de 2,13 (IC 95% = - 3,28) após ajuste para idade, cidade, tabagismo, fatores de risco vasculares e indicadores do estado socioeconômico ⁷⁹. Em estudo coorte, Margaglione e cols. observaram que indivíduos sem evidência de aterosclerose, porém descendentes de pessoas que sofreram infarto agudo do miocárdio, apresentavam níveis mais elevados de PCR-t (> 0,33mg/L), quando comparados a indivíduos sem parentes de 1º grau, que sofreram infarto agudo do miocárdio ⁸⁰.

Estratégias de redução da PCR - Em 1997, Ridker e cols. publicaram o primeiro estudo demonstrando que o efeito da redução de eventos cardiovasculares, resultante da terapia com ácido acetilsalicílico associava-se a redução concomitante dos níveis séricos de PCR-t ³⁴. Em 1999, Ikonomidis e cols. demonstraram redução de citocinas inflamatórias e da PCR-t com uso de ácido acetilsalicílico com uma casuística de 60 portadores de angina estável e 24 controles ²⁶. Posteriormente, a pravastatina, utilizada na prevenção primária e secundária da doença coronariana, também teve seu efeito benéfico associado à redução dos níveis séricos de PCR-t ^55,81. Em 2001, Ridker e cols. demonstraram que era possível fazer prevenção primária de eventos coronarianos agudos, nos pacientes com níveis de colesterol relativamente baixos, e com PCR elevada através do uso de lovastatina ⁸². Estudo pequeno de Sattar e cols. demonstrou que a TRH em 33 mulheres diabéticas tipo 2 e pós-menopáusicas reduziu os níveis de PCR-t, sugerindo possível mecanismo antiinflamatório para a redução de eventos cardiovasculares desse tratamento ⁸³. Smith e cols. demonstraram que o exercício físico de longa duração é capaz de reduzir significativamente as citocinas inflamatórias e os níveis de PCR-t em estudo pequeno (43 voluntários), sugerindo participação de um efeito antiinflamatório para justificar os benefícios do exercício para prevenção de doenças cardiovasculares ¹⁶.

Conclusão e perspectivas futuras

A aterosclerose e os fenômenos aterotrombóticos são processos fundamentalmente decorrentes da inflamação. Especificamente, a participação da PCR diretamente na aterogênese e no desencadeamento dos fenômenos aterotrombóticos tem sido sugerida por estudos in vitro, in vivo e imuno-histoquímicos, embora não tenhamos evidências robustas e definitivas para caracterização de seu real papel nesses processos. A elevação do nível de PCR é um preditor independente de evolução adversa nos pacientes com angina instável ou infarto sem onda Q ^84,85. Tem sido claramente demonstrado que a PCR constitui-se em um importante marcador de inflamação vascular subclínica crônica (inflamação de baixo grau) e de risco cardiovascular, apresentando valor preditivo positivo independente e adicional às dosagens de lípides plasmáticos e presença de outros fatores de risco bem estabelecidos, através de estudos prospectivos ^86-90. A PCR, determinada por método hipersensível, poderá futuramente deixar de ser um fator de risco condicional pela American Heart Association/American College of Ccardiology ⁹⁰ para ser considerada um fator de risco independente maior.

Recebido para publicação em 9/5/01

Aceito em 6/5/02

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Maio 2003
• Data do Fascículo
  Abr 2003

Histórico

• Recebido
  09 Maio 2001
• Aceito
  06 Maio 2002