Resumo
Fundamento O aumento de hipertensão em crianças e adolescentes tem atraído a atenção da comunidade científica, especialmente por sua associação com a epidemia da obesidade.
Objetivos Descrever a incidência de hipertensão e sua relação com o perfil cardiometabólico e genético em crianças e adolescentes de uma cidade do sul do Brasil em um período de três anos.
Métodos Este estudo longitudinal acompanhou 469 crianças e adolescentes com idade entre 7 e 17 anos (43,1% do sexo masculino), avaliados em dois momentos. Avaliamos pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), circunferência da cintura (CC), índice de massa corporal (IMC), porcentagem de gordura corporal (%GC), perfil lipídico, glicemia, aptidão cardiorrespiratória (APCR), e polimorfismo rs9939609 (gene FTO ) ( fat mass and obesity - associated gene ). A incidência cumulativa da hipertensão foi calculada, e realizada regressão logística multinominal. A diferença estatística foi estabelecida em p<0,05.
Resultados Após três anos, a incidência de hipertensão foi de 11,5%. Indivíduos com sobrepeso e indivíduos obesos apresentaram maior probabilidade de se tornarem indivíduos classificados como borderline para hipertensão (sobrepeso OR: 3,22; IC95%: 1,08-9,55; obesidade OR: 4,05; IC95%: 1,68-9,75), e indivíduos obesos apresentaram maior probabilidade de se tornarem hipertensos (obesidade OR: 4,84; IC95%: 1,57-14,95). Valores de CC e de %GC considerados de alto risco foram associados com o desenvolvimento de hipertensão (OR: 3,41; IC95%: 126-9,19; OR: 2,49, IC95%: 1,08-5,75, respectivamente).
Conclusão Encontramos uma incidência de hipertensão em crianças e adolescentes mais alta em comparação a estudos anteriores. Indivíduos com valores mais altos de IMC, CC e %GC no baseline apresentaram maior probabilidade de desenvolverem hipertensão, sugerindo a importância da adiposidade no desenvolvimento de hipertensão, mesmo em uma população tão jovem.
Doenças Cardiovasculares; Pressão Arterial; Obesidade
Abstract
Background The increase of hypertension in children and adolescents has attracted the attention of the scientific community largely due to its association with the obesity epidemic.
Objectives To describe the incidence of hypertension and its relationship with the cardiometabolic and genetic profile in children and adolescents from a city in southern Brazil in a three-year period.
Methods This longitudinal study followed 469 children and adolescents, aged 7-17 years old (43.1% boys), assessed at two-time points. We evaluated systolic and diastolic blood pressures (SBP and DBP), waist circumference (WC), body mass index (BMI), body fat percentage (%BF), lipid profile, glucose, cardiorespiratory fitness (CRF), and rs9939609 Polymorphism ( FTO ). Cumulative incidence of hypertension was calculated, and multinomial logistic regression was conducted. The statistical significance was established as p < 0.05.
Results After three years, the incidence of hypertension was 11.5%. Overweight or obese individuals were more likely to become borderline hypertensive (overweight OR: 3.22, 95% CI: 1.08-9.55; obesity OR: 4.05, 95% CI: 1.68-9.75), and obese individuals were more likely to become hypertensive (obesity OR: 4.84, 95% CI: 1.57-14.95). High-risk WC and %BF values were associated with hypertension development (OR: 3.41, 95% CI: 1.26-9.19; OR: 2.49, 95% CI: 1.08-5.75, respectively).
Conclusions We found a higher incidence of hypertension in children and adolescents as compared with previous studies. Individuals with higher values of BMI, WC and %BF at baseline were more likely to develop hypertension, suggesting the importance of adiposity in the development of hypertension even in such a young population.
Cardiovascular Diseases; Arterial Pressure; Obesity
Introdução
O aumento nos níveis pressóricos ao longo do tempo em crianças e adolescentes tem atraído a atenção de profissionais da saúde e da comunidade científica,1 especialmente devido à sua associação com a epidemia da obesidade.2 De acordo com um estudo recente,3 estima-se que a prevalência de hipertensão em crianças e adolescentes no mundo seja de 4%, e a prevalência de pressão arterial elevada, de acordo com as novas diretrizes do American Academy of Pediatrics , seja de 15%. Embora essas estimativas de prevalência provavelmente tenham sido subestimadas antes da recente reclassificação,4 dados indicam que as taxas nos países em desenvolvimento estejam aumentando.5
Nos últimos anos tem sida dada maior atenção à relação entre hipertensão e o desenvolvimento de lesão de órgão-alvo decorrente de disfunção precoce. Os principais fatores de risco modificáveis para prevenir acidente vascular cerebral e outra doenças são hipertensão,6 , 7 diabetes mellitus, tabagismo, e dislipidemia, bem como má alimentação/nutrição, sedentarismo e obesidade.8 A forte associação entre obesidade e hipertensão conduziu ao desenvolvimento de várias medidas simples, de baixo custo, para avaliação de adiposidade corporal, por exemplo, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), e porcentagem de gordura corporal (%GC).9 Sabe-se que o risco de hipertensão aumenta com o aumento dos índices de obesidade, elevando as chances de problemas cardiometabólicos.10 Está bem documentado na literatura que fatores de risco durante a infância podem levar a complicações cardiorrespiratórias na adolescência11 e na fase adulta.12
Outro fator de risco importante para hipertensão são os baixos níveis de aptidão cardiorrespiratória (APCR). Dados mostram que níveis mais altos de APCR promovem menor risco de hipertensão.13 Variáveis bioquímicas como dislipidemia,14 hiperuricemia,15 e níveis alterados de glicemia (resistência à insulina)16mostraram-se importantes fatores de risco modificáveis para a hipertensão.
Embora a hipertensão tenha sido documentada em vários estudos, há poucos estudos sobre a incidência de hipertensão na população geral.17 Estudos abordando a incidência de hipertensão e sua relação com outras variáveis cardiometabólicas, incluindo perfil genético, em crianças e adolescentes são ainda mais escassos. Com base nessas considerações, o objetivo deste estudo foi descrever a incidência de hipertensão, sua relação com variáveis cardiometabólicas e genótipos do polimorfismo rs9939609 do gene FTO em crianças e adolescentes de uma cidade no sul do Brasil.
Métodos
A população alvo deste estudo de coorte retrospectivo foi crianças e adolescentes voluntários da cidade de Santa Cruz do Sul, RS, Brasil. Todos os procedimentos foram conduzidos em laboratórios, salas e complexo esportivo do campus universitário, e consistiram em avaliação de dados de APCR, dados antropométricos, bioquímicos e de polimorfismo genético.
Os critérios de inclusão para esta subamostra foram estudantes que: a) compareceram às avaliações de 2011 e de 2014; b) participaram da coleta de sangue; c) submeteram-se à avaliação antropométrica completa; d) preencheram todos os formulários; e e) tinham idade entre sete e 17 anos em ambas as avaliações. No total, resultados de 469 estudantes foram analisados, como apresentado na Figura Central .
: Incidência de Hipertensão Arterial está Associada com Adiposidade em Crianças e Adolescentes
Os participantes deste estudo foram crianças e adolescentes entre sete e 17 anos de idade, de ambos os sexos, de 19 escolas públicas e privadas, estratificados por região (norte, sul, leste, oeste e centro), de áreas urbanas e rurais. A amostra escolhida é oriunda de dois bancos de dados, incluindo somente estudantes que compareceram às avaliações físicas em 2011/2012 ( baseline ) e retornaram em 2014/2015 ( follow-up ) ( Figura 1 ). Os bancos de dados derivam de um estudo maior chamado “Saúde dos Escolares”, estratificado por grupos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade de Santa Cruz do Sul - UNISC (números 2959/2011 e 714.216 para o baseline e follow-up , respectivamente). Todos os pais ou responsáveis foram informados sobre os procedimentos e assinaram um termo de consentimento, autorizando a participação do aluno no estudo.
As variáveis incluídas no estudo foram pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), CC, IMC, %GC, perfil lipídico – triglicerídeos (TG), colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidade (HDL-c), lipoproteína de baixa densidade (LDL-c), glicemia, e APCR.
A PAS e a PAD foram medidas duas vezes com o estudante sentado por no mínimo cinco minutos em uma sala quieta. Foram usados um esfigmomanômetro e um estetoscópio no braço direito, e um manguito apropriado para a circunferência do braço. A PAS foi determinada pela detecção do primeiro som de Korotkoff e a PAD pelo som na fase 5 dos sons de Korotkoff, isto é, quando os sons não são mais audíveis ou quando o timbre do som muda. Essas medidas foram classificadas pelos percentis 90 e 95 para borderline e hipertensão, de acordo com as Diretrizes Práticas para o Rastreamento e Manejo de Hipertensão em Crianças e Adolescentes.18
A medida da CC foi realizada usando uma fita inelástica (Cardiomed®) com 1 mm de precisão. As medidas foram tomadas na região mais estreita do tronco entre as costelas e a crista ilíaca. A CC foi classificada segundo o proposto por Fernández et al.;19 a obesidade abdominal foi definida por medidas de CC acima do percentil 75 para sexo e idade. Para o cálculo do IMC, a altura foi medida utilizando um estadiômetro acoplado à balança (Filizola®), a qual foi usada para avaliação do peso corporal, com os participantes descalços, vestindo roupas leves. O IMC foi calculado pela fórmula peso / altura2 (kg/m2), e os resultados classificados de acordo as curvas de percentis para idade e sexo propostas pela OMS em 2007.20 Participantes com valores no percentil <3 foram classificados em baixo peso, no percentil ≥85 como sobrepeso, e no percentil ≥ 97 como obeso. Para a medida da %GC, foram medidas as pregas tricipital e subescapular usando o adipômetro Lange® (MultiMed, Skinfold Caliper, EUA). O cálculo da %GC foi realizado pela equação de Heyward e Stolarczyk21 e classificada como muito baixa, baixa, ideal, moderadamente alta, alta, e muito alta de acordo com Lohman.22 As três primeiras categorias foram reclassificadas como níveis mais baixos e as demais categorias como níveis mais altos para análises.
Para o perfil lipídico e a glicemia, 10mL de sangue foram coletados da veia braquial após jejum de 12 horas; 5mL foram colocados em tubos Vacutainer® para análise de parâmetros cardiometabólicos, e 5mL em tubos contendo EDTA para outras análises. Níveis de CT, HDL-c, LDL-c, TG e glicemia foram avaliados em amostras do soro. Os valores de CT, HD-c, LDL-c e TG foram classificados de acordo com valores de referência internacionais.23 Os participantes foram considerados como dislipidêmicos se apresentassem alteração em pelo menos um desses parâmetros. O LDL-c foi calculado usando a equação de Friedewald.24 Os valores de glicemia foram determinados no laboratório de bioquímica do exercício da universidade, utilizando o equipamento automatizado Miura One (I.S.E., Roma, Itália) e o kit comercial DiaSys (DiaSys Diagnostic Systems, Alemanha), e classificados de acordo com os protocolos da American Diabetes Association: 25 normal, pré-diabetes e diabetes. Para as análises estatísticas, as classes de pré-diabetes e diabetes foram agrupadas e consideradas como glicemia elevada.
Para a avaliação do polimorfismo genético rs9939609 do gene associado à massa gorda e obesidade ( FTO , do inglês fat mass and obesity - associated gene ) foi avaliado devido à sua associação (alelo A) com obesidade em estudos prévios no Brasil.26 A genotipagem (alelos AA, AT, TT) foi realizada por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real utilizando o sistema TaqMan® conforme descrito previamente.27
A APCR foi avaliada indiretamente por testes de exercícios submáximos. O teste de caminhada/corrida de nove minutos foi usado no baseline , e o teste de seis minutos de caminhada/corrida foi usado no follow-up , seguindo-se os protocolos do Projeto Esporte Brasil (PROESP-BR).28 , 29 Para ambos os testes, as crianças e os adolescentes foram divididos em grupos, de acordo com a distância do percurso de corrida. Os participantes foram instruídos a correrem a maior distância possível, evitando picos de velocidade intercalados por longas caminhadas. Durante o teste, os participantes foram estimulados verbalmente. Ao final do teste, após um sinal, os estudantes pararam de correr e permaneceram no local em que pararam até que a distância percorrida (em metros) fosse registrada. O resultado foi classificado como uma variável categórica, dicotomizada como valores “altos” e “baixos” de acordo com o manual de testes do PROESP-BR.30
Análise estatística
Os dados foram analisados com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 23.0 (IBM, Armonk, NY, EUA). As características da amostra foram descritas nos dois períodos de avaliação (2011/12 e 2014/15) como valores absolutos e porcentagens por sexo, idade, polimorfismo rs9939609 (gene FTO ) e cor de pele/etnia. A incidência cumulativa (novos casos de hipertensão) no período de três anos foi calculada.
Um modelo de regressão logística multinomial foi construído, com hipertensão como a variável dependente (normotenso foi a categoria de referência), e IMC, CC, %GC, glicemia, dislipidemia, polimorfismo rs9939609 (gene FTO ) e APCR como as variáveis independentes, com odds ratio (OR) e intervalo de confiança (IC) de 95% para indicar as chances de mudança de normotenso para borderline ou de normotenso para hipertenso. Três modelos foram construídos, uma vez que as medidas de adiposidade estão altamente associadas e não devem ser inseridas em um mesmo modelo como variáveis independentes: Modelo 1 com IMC, Modelo 2 com CC, e Modelo 3 com %GC, todos ajustados para idade, sexo e cor de pele. O nível de significância estatística foi estabelecido em p < 0,05.
Resultados
Dados dos participantes sobre IMC, CC, %GC, glicemia, dislipidemia, e APCR estão apresentados na Tabela 1 . Das 469 crianças e adolescentes avaliados, 202 (43,1%) eram do sexo masculino, e 77,0% eram brancos. Quanto ao polimorfismo rs9939609 ( FTO ), 37,5% foram classificados como alelo TT, 47,6% como AT e 14,9% como AA.
A Tabela 2 descreve a incidência de pressão arterial alterada ao longo dos três anos. A maioria dos indivíduos continuaram classificados como normotensos, e aproximadamente um terço dos normotensos apresentaram aumento nos níveis sanguíneos (passando para as categorias hipertensão borderline /hipertensão). Vale mencionar que um número considerável de indivíduos borderline e hipertensos tornaram-se normotensos.
As Figuras 2 e 3 mostram as mudanças nas classificações da PAS e PAD ao longo do tempo.
A Tabela 3 mostra as chances de hipertensão por parâmetros de adiposidade (IMC, CC e %GC) e dados bioquímicos, genéticos e de APCR. Crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade de acordo com o IMC no baseline apresentavam maior probabilidade de se tornarem hipertensos borderline ou hipertensos no decorrer de três anos. Valores aumentados de CC foram associados com um risco elevado de se desenvolver hipertensão, e valores maiores de %GC foram associados a mudanças nas categorias de pressão arterial, de normotenso para borderline e de normotenso para hipertenso no período do estudo.
Discussão
O objetivo deste estudo foi determinar a incidência de hipertensão e relacioná-la às variáveis cardiometabólicas (peso, APCR, e perfil bioquímico) e aos genótipos do polimorfismo rs9939609 do gene FTO de crianças e adolescentes brasileiros Nossos resultados identificaram 12,8% de indivíduos normotensos no baseline que se tornaram borderline , e 11,5% desses mudaram para hipertensos. Importante mencionar que essas associações se deram independentemente de crescimento ou estágio de desenvolvimento. Além disso, em relação às variáveis de adiposidade, crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade de acordo com IMC (modelo 1) no baseline apresentaram maior probabilidade de se tornarem hipertensos borderline , e os obesos apresentaram maior probabilidade de se tornarem hipertensos no decorrer de três anos. Valores de alto risco para CC (modelo 2) foram associados com hipertensão, e valores mais altos de %GC (modelo 3) foram associados com desenvolvimento tanto de hipertensão como de hipertensão borderline .
A incidência de níveis elevados de pressão arterial em crianças e adolescentes vem aumentando.4 Esse aumento tem sido atribuído à alta incidência de sobrepeso e obesidade nessa população, uma vez que ganho de peso excessivo, principalmente quando associado ao aumento de adiposidade visceral, é uma causa importante de hipertensão.31 Segundo um grande estudo com adolescentes brasileiros, a maior prevalência de hipertensão no Brasil encontra-se na região sul, a mesma população avaliada no presente estudo. A região sul do Brasil também apresenta a maior prevalência de obesidade, sobrepeso e sedentarismo.32
Nosso estudo mostrou que crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade de acordo com IMC (modelo 1) no baseline apresentaram maior probabilidade de se tornarem borderline (OR: 3,22; IC95%: 1,08-9,55; obesidade OR: 4,05; IC95%: 1,68-9,75) ou hipertensos (obesidade OR: 4,84; IC95%: 1,57-14,95) no decorrer de três anos. Ainda, outros estudos com populações de mesma faixa etária mostraram associações entre IMC e níveis elevados de pressão arterial.33 Um estudo34 similar, porém transversal, teve como objetivo verificar a associação entre sobrepeso/obesidade e pressão arterial elevada em estudantes brasileiros com idade entre seis e 10 anos. A obesidade aumentou em duas vezes a chance de pressão arterial elevada em crianças com idade de 6-7 anos. Em crianças com idade de 8-9 anos, o sobrepeso duplicou o risco de pressão arterial elevada, e a obesidade aumentou em quatro vezes essa chance.34 Em outro estudo,35 conduzido com crianças e adolescentes chineses com idade entre 7 e 18 anos, uma alta prevalência de pressão arterial elevada foi encontrada em indivíduos com sobrepeso (19%) e obesidade (23,2%).35
Em nossos resultados (modelo 2), CC de “alto risco” foi associada ao desenvolvimento de hipertensão no follow-up (OR: 3,41; IC95%: 1,26-9,19), o que é corroborado por vários estudos.36 - 39 Há achados indicando que tanto a CC como o IMC são bons preditores de níveis elevados de pressão arterial em cada fase da vida,2 incluindo um estudo que mostrou que a CC foi um bom preditor de hipertensão, mesmo quando o IMC era normal.40 Contudo, outro estudo mostrou que um IMC elevado, mas não CC ou %GC, foi associado com alto risco de hipertensão em crianças chinesas com peso normal.41 Como se sabe, a distribuição anormal ou um excesso no tecido adiposo afeta o sistema renina-angiotensina-aldosterona, e o aumento na produção de ácidos graxos não esterificados e de citocinas não inflamatórias (por exemplo, interleucina 6). Ainda, a obesidade está associada com um estado de hiperinsulinemia, que ativa o sistema nervoso simpático. Essas alterações envolvem um aumento na reabsorção renal e no volume intravascular, e vasoconstrição, que resulta em hipertensão arterial.42
Uma revisão sistemática sobre adiposidade abdominal e fatores de risco cardiometabólicos mostrou que a medida da pressão arterial foi o parâmetro cardiometabólico mais comum entre os estudos.43 A maioria desses estudos confirmou a associação entre níveis elevados de pressão arterial e obesidade abdominal, contudo, a maioria era transversal. Por outro lado, alguns estudos não confirmaram que a CC foi um melhor preditor que o IMC para identificar crianças com níveis elevados de pressão arterial.44 Uma meta-análise incluiu 23 estudos observacionais longitudinais e mostrou que a CC e o IMC foram bons preditores de diabetes, mas não de hipertensão.45
Ainda, crianças e adolescentes com níveis mais altos de %GC no baseline apresentaram maior probabilidade de se tornarem borderline (OR: 2,28; IC95%: 1,04-4,97) ou hipertensos (OR: 2,49; IC95%: 1,08-5,75), corroborando alguns achados na literatura.46 , 47 Uma porcentagem mais alta de gordura corporal poderia aumentar o risco de hipertensão, e sua redução poderia ser benéfico para a prevenção e controle da hipertensão em crianças, como demonstrado por Tao et al.47 Em seu estudo47 e no presente estudo, todos os resultados relacionados à adiposidade apontam para a mesma direção – a associação com níveis pressóricos elevados. Um estudo48 com uma população adulta mostrou que a perda de peso teve efeitos benéficos sobre a hipertensão e eventos cardiovasculares incidentes. Sabe-se que mudanças no estilo de vida têm um impacto sobre os níveis de pressão arterial e reforçam que a redução de peso é uma importante meta na prevenção primária de eventos cardiovasculares.48 Uma redução de 5% no peso corporal está associada a uma diminuição de 20-30% na pressão arterial,49 importante indicador de melhora na função vascular.50 Outro estudo também mostrou a associação entre níveis de pressão arterial e obesidade, sugerindo que os níveis elevados na pressão possam estar mais relacionados à composição que ao peso corporal, uma vez que, em algumas situações, o peso corporal, e consequentemente o IMC são mais altos, mas a %GC é baixa. Achados do mesmo estudo sugerem que a perda e o ganho de peso, que alteram o perfil antropométrico, têm um grande impacto na reversão e no desenvolvimento de hipertensão, respectivamente.51
Um estudo de acompanhamento indicou que a pressão arterial apresenta uma estabilidade moderada da infância à adolescência ou fase inicial adulta, já que as medidas de pressão arterial parecem ser preditores independentes de medidas futuras.52 Outro estudo de acompanhamento, desta vez incluindo participantes da fase tardia adulta à fase inicial da adolescência, mostrou estabilidade baixa à moderada para PAS e para PAD ao longo de três anos.53 Essa tendência pode ser explicada por mudanças no perfil antropométrico ao longo do tempo,49 tais como aumento na adiposidade central, principal fator de risco da síndrome metabólica,54 a qual pode levar a mudanças na pressão arterial, nos lipídios circulantes e na glicemia.50
No presente estudo, houve casos de pacientes que mudaram do estado de hipertensão borderline ou hipertensão para a categoria de normotensos. Uma possível explicação é a influência da escola, onde os alunos participam de atividades físicas que podem melhorar sua condição física e consequentemente sua saúde.
Nenhum dos outros fatores de risco mostrou uma associação estatisticamente significativa com hipertensão borderline ou hipertensão em nenhum dos modelos, talvez por se tratar de um estágio muito precoce da vida para promoverem consequências na saúde. Apesar da forte relação entre APCR e composição corporal, do fato de que a APCR tenha se mostrado um importante fator de risco modificável da hipertensão, bem como um forte preditor negativo independente da pressão arterial em crianças e adolescentes,16 não encontramos associação estatisticamente significativa entre elas. Assim, a prevenção da doença cardiovascular deveria iniciar-se na infância por meio de um rastreamento regular para hipertensão, aconselhamento para um estilo saudável, e prevenção de fatores de risco modificáveis para IMC, CC e %GC.55
O presente estudo tem algumas limitações: nossas análises não controlaram atividade física, estágio de maturação, e comportamentos alimentares; o IMC foi usado como um marcador de adiposidade, embora haja métodos mais diretos para a avaliar. Ainda, a pressão arterial foi medida somente duas vezes por período de avaliação, apesar de recomendações18 para três medidas em cada avaliação. Contudo, nosso estudo é comparável à maioria dos estudos epidemiológicos que, por questões de custo e logística, realizam medidas únicas em cada período de avaliação. Como pontos fortes, nosso estudo avaliou uma amostra selecionada aleatoriamente no baseline para medir a pressão arterial, pelo método auscultatório, pelo mesmo avaliador em ambos os períodos, e de acordo com as mesmas recomendações.18
Conclusão
O presente estudo longitudinal mostrou um aumento no número de casos, representado pela alta incidência de hipertensão em crianças e adolescentes, em comparação a estudos anteriores. Além disso, nossos resultados mostraram que crianças e adolescentes com medidas maiores de IMC, CC e %GC no baseline tinham maior probabilidade de desenvolverem hipertensão no decorrer dos três anos, destacando a importância do cuidado da saúde da criança e do adolescente na prevenção de problemas em idades futuras.
Agradecimentos
Agradecemos todos os participantes pela contribuição à esta pesquisa, a Universidade de Santa Cruz do Sul (UNISC) e a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
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Vinculação acadêmicaEste artigo é parte da pós graduação de Letícia Welser pelo Programa de Pós-graduação em Promoção da Saúde da Universidade de Santa Cruz do Sul.
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Aprovação ética e consentimento informadoEste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Universidade de Santa Cruz do Sul sob o número de protocolo 2959/2011 e 714.216. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
06 Mar 2023 -
Data do Fascículo
Fev 2023
Histórico
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Recebido
27 Jan 2022 -
Revisado
17 Ago 2022 -
Aceito
05 Out 2022