Movilización de células progenitoras endoteliales con el ejercicio en sanos: una revisión sistemática

Resúmenes

O exercício físico mobiliza Células Progenitoras Endoteliais (CPE) para o sangue periférico. Entretanto, esse efeito parece depender de características do exercício, como duração e intensidade. O objetivo do presente trabalho foi verificar, por meio de revisão sistemática, o impacto de uma única sessão de exercício aeróbico sobre a mobilização de CPE em indivíduos sadios e os potenciais mecanismos envolvidos. A busca bibliográfica foi realizada nas bases de dados eletrônicas SciELO, LILACS, Cochrane, ClinicalTrials.gov, SPORTDiscus e Medline, em maio de 2011. Dos 178 estudos inicialmente identificados, 12 atenderam aos critérios de inclusão e foram classificados quanto à qualidade mediante critérios da escala PEDro. A magnitude e a duração da resposta de mobilização das CPE foram maiores após a realização de exercícios de longa/ultralonga duração e estão correlacionadas com níveis plasmáticos de fator de crescimento endotélio vascular (VEGF). O pico de mobilização dessas células em resposta a uma sessão de exercício máximo ou submáximo, com duração de até uma hora, ocorre no período imediatamente após o esforço até uma hora após sua interrupção. Um possível mecanismo é a biodisponibilidade do Óxido Nítrico (NO). A idade dos indivíduos e a intensidade do exercício parecem interferir na resposta de mobilização das CPE. Exercícios de longa/ultralonga duração promovem mobilização mais acentuada das CPE quando comparados a exercícios máximos ou submáximos. Os mecanismos envolvem a liberação do VEGF em exercícios de longa/ultralonga duração e a biodisponibilidade de NO em exercícios máximo e submáximo com até uma hora de duração.

Exercício; células progenitoras endoteliais; mobilização de células

Physical exercise mobilizes endothelial progenitor cells (EPCs) to peripheral blood. However, this effect seems to depend on exercise characteristics, such as duration and intensity. The aim of this systematic review was to verify the impact of a single bout of aerobic exercise on the mobilization of EPCs in healthy individuals, and the potential mechanisms involved. The bibliographic search was conducted on the following electronic databases in May 2011: SciELO, LILACS, Cochrane, ClinicalTrials.gov, SPORTDiscus and Medline. Of the 178 articles initially identified, 12 met the inclusion criteria and were classified regarding quality according to the PEDro scale. The magnitude and duration of the EPC mobilization response were higher after long/ultralong duration exercises, and they are correlated with vascular endothelial growth factor (VEGF) plasma levels. The EPC mobilization peak in response to a maximal or submaximal single bout of exercise lasting up to one hour occurs immediately after the exercise or within the first hour after it. One possible mechanism is nitric oxide (NO) bioavailability. The individuals' age and exercise intensity seem to interfere with the EPC mobilization response. Long/ultralong duration exercises promote more pronounced EPC mobilization as compared with maximal or submaximal exercises. The mechanisms involve VEGF release in long/ultralong duration exercises and NO bioavailability in maximal or submaximal exercises lasting less than one hour.

Exercise; endothelial progenitor cells; cell mobilization

ARTIGO DE REVISIÓN

^IPrograma de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil

^IIDepartamento de Fisiologia e Farmacologia - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

El ejercicio físico moviliza Células Progenitoras Endoteliales (CPE) hacia la sangre periférica. Entre tanto, ese efecto parece depender de características del ejercicio, como duración e intensidad.

El objetivo de este estudio fue verificar, por medio de revisión sistemática, el impacto de una única sesión de ejercicio aeróbico sobre la Movilización de CPE en individuos sanos y los potenciales mecanismos envueltos.

La búsqueda bibliográfica fue realizada en las bases de datos electrónicas SciELO, LILACS, Cochrane, ClinicalTrials.gov, SPORTDiscus y Medline, en mayo de 2011. De los 178 estudios inicialmente identificados, 12 respondieron a los criterios de inclusión y fueron clasificados en cuanto a la calidad mediante criterios de la escala PEDro.

La magnitud y la duración de la respuesta de Movilización de las CPE fueron mayores después de la realización de ejercicios de larga/ultra larga duración y están correlacionadas con niveles plasmáticos de factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF). El pico de Movilización de esas células en respuesta a una sesión de ejercicio máximo o submáximo, con duración de hasta una hora, ocurre en el período inmediatamente después del esfuerzo y hasta una hora después de su interrupción. Un posible mecanismo es la biodisponibilidad del Óxido Nítrico (NO). La edad de los individuos y la intensidad del ejercicio parecen interferir en la respuesta de Movilización de las CPE.

Ejercicios de larga/ultra larga duración promueven Movilización más acentuada de las CPE cuando son comparados a ejercicios máximos o submáximos. Los mecanismos envuelven la liberación del VEGF en ejercicios de larga/ultra larga duración y la biodisponibilidad de NO en ejercicios máximo y submáximo con hasta una hora de duración.

Palabras clave: Ejercicio, células progenitoras endoteliales, movilización de células.

Introducción

Las Células Progenitoras Endoteliales (CPE), descriptas en 1997 por Asahara et al¹, constituyen una población heterogénea de células circulantes en la sangre periférica¹ cuyo origen se encuentra en múltiples precursores, incluyendo hemangioblastos¹, precursores no hematopoyéticos, células monocíticas² o células tronco residentes en los tejidos³. Esas células desempeñan una importante función en la reparación vascular y en la formación de nuevos vasos en razón de su capacidad de proliferar, migrar, diferenciarse in vivo e in vitro en células endoteliales¹, así como incorporarse al endotelio preexistente^2,4. Por eso, presentan, fenotípicamente, tanto características morfofuncionales de células hematopoyéticas como de células endoteliales maduras⁵.

Las CPE son raras, representando cerca de 0,01% a 0,0001% de la fracción mononuclear en la sangre periférica⁶. Entre tanto, diversos estímulos son capaces de movilizarlas de la médula ósea, elevándolas temporalmente en la circulación periférica, y entre esos estímulos se destaca el ejercicio físico^7-9. Una vez en la circulación periférica, las CPE secretan factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF)¹⁰ y el factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF)¹¹, capaces de estimular paracrinamente los procesos de neovasculogénesis y angiogénesis¹.

La práctica regular de ejercicios físicos contribuye a la reducción de cerca de 30% de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares¹². Como la disminución de factores de riesgo cardiometabólicos clásicos como hiperlipidemia, hipertensión y resistencia la insulina explica apenas aproximadamente 40% de la reducción de la mortalidad inducida por ejercicios¹³, variables relacionadas directamente al endotelio podrían ayudar a explicar por que y como los ejercicios físicos previenen, disminuyen la progresión y reducen la mortalidad resultante de la presencia de enfermedades cardiovasculares¹⁴.

Uno de los posibles mecanismos envueltos en ese proceso es la Movilización de CPE a la sangre periférica⁹. Con todo, diferentes tipos, duraciones e intensidades de ejercicio pueden promover distintas respuestas y, consecuentemente, alterar la biodisponibilidad y funcionalidad de las CPE. Así, revisamos de forma sistemática el impacto de una sesión de ejercicio aeróbico en la Movilización de CPE en individuos sanos y los posibles mecanismos envueltos en ese proceso.

Métodos

Selección de los estudios

La búsqueda bibliográfica fue realizada en el mes de mayo de 2011, por dos evaluadores independientes (JFRS y NGR) por medio de las bases de datos electrónicas SciELO, Cochrane, LILACS, ClinicalTrials.gov, SPORTDiscus y Medline. Los trabajos fueron consultados utilizando todos o parte de los descriptores identificados a seguir en inglés y su correspondencia en portugués: ("endothelial progenitor" OR CD34+KDR+ OR CD34+VEGFR2+ OR sca-1_flk-1 OR CD133+VEGFR2+ OR CD133+KDR+ OR AC133+VEGFR2+ OR AC133+KDR+ OR "circulating angiogenic cells" OR "blood derived progenitor cells" OR "circulating progenitor") AND (exercise OR "aerobic fitness" OR training OR "physical activity" OR "physical fitness" OR "sports activities" OR "sports medicine" OR marathon OR athletes OR cyclists OR runners OR ergometer OR endurance OR treadmill).

Fueron identificados 178 estudios en todas las bases de datos electrónicas. Después de aplicación de los términos NOT disease y NOT review a la búsqueda, fueron seleccionados 56 estudios en la base Medline, cuatro en la base ClinicalTrials.gov, dos en la base SciELO, dos en la base Cochrane, uno en la base SPORTDiscus y ninguno en la base LILACS. De esos, dos estudios fueron encontrados en dos bases de datos distintas (Medline y Cochrane), y un estudio fue encontrado en tres bases de datos distintas (Medline, ClinicalTrials.gov y SPORTDiscus).

Mediante un análisis manual, fueron excluidos estudios cuyos participantes fuesen niños o adolescentes (n = 02); afectados por enfermedad, inflamación, alteración metabólica o hiciesen uso de drogas (n = 27); estudios que no evaluasen la intervención o el desenlace de interés, o sea, la intervención no fuese una sesión única de ejercicio físico o la población celular analizada no correspondiese al perfil de CPE, según criterios de inclusión (n = 19); y estudio de revisión (n = 01) (Figura 1).

Cuando el título y el abstract (resumen) de la publicación sugerían que el estudio fuese potencialmente elegible para la inclusión, una copia del texto completo era obtenida y el estudio era clasificado mediante la aplicación de cinco criterios de inclusión: 1. Año de publicación: a partir de 1997, fecha de la primera publicación sobre CPE; 2. Delineamiento de los estudios: cohorte, transversales, ensayos clínicos, ensayos clínicos controlados y ensayos clínicos controlados randomizados; 3. Población del estudio: adultos sanos (humanos o animales); 4. Intervención: una sesión de ejercicio físico aeróbico; y 5. Desenlace de interés: evaluación cuantitativa de las CPE, caracterizadas como positivas para CD133 (AC133) o CD34 (sca-1) y VEGFR2 (KDR o flk-1), o unidades formadoras de colonia de célula endotelial (UFC-CE)¹⁵.

La calidad de los estudios fue evaluada por medio de la escala PEDro¹⁶, en la cual estudios con un escore mayor o igual a cuatro son clasificados como de alta calidad. Los criterios adoptados fueron: 1. Criterios de inclusión bien definidos; 2. Ubicación aleatoria entre los grupos; 3. Descripción de las características demográficas y el tamaño de la muestra (> 8 individuos); 4. Ciego (los participantes o los evaluadores o los análisis de resultados fueron hechos de forma ciega); 5. Método suficiente (cuando el protocolo de ejercicio fue descripto detalladamente o el análisis celular fue realizado por al menos un método cuantitativo o cualitativo); 6. Mediciones (fueron obtenidas en más de 85% de los individuos inicialmente ubicados en los grupos para al menos un resultado clave); 7. Análisis estadístico (fue descripto, al menos, un resultado de las comparaciones estadísticas entre grupos o entre momentos); 8. Análisis de regresión (para evaluar la asociación entre las variables intervención y desenlace) (Tabla 1).

Extracción de los datos

Fueron extraídos los siguientes datos de cada publicación: el nombre del primer autor y el año de publicación; los datos de la población/demografía/tamaño de la muestra; el momento de obtención de la muestra de sangre; las variables estudiadas y el método por el cual fueron analizadas; el protocolo, la intensidad y el volumen del ejercicio; y los resultados del estudio, con la correlación entre intervención y desenlace.

Características de los participantes

El nivel de entrenamiento de los participantes varió desde individuos denominados como no activos o sedentarios^17,18 hasta atletas que terminaron una carrera de 246 Km. en hasta 36 horas¹⁹. Por esa razón, en la presente revisión sistemática fue elaborada una clasificación basada en el volumen de entrenamiento de los participantes de todos los estudios a fin de estandarizar y calificar los individuos en solamente tres niveles de condición física: Grupo sedentario, participantes cuyo volumen de entrenamiento aeróbico era inferior o igual a una vez por semana, con sesiones de 20 minutos; Grupo activo, practicantes de ejercicio aeróbico dos a tres veces por semana, con sesiones de 20 minutos; Grupo entrenado, participantes cuyo volumen de entrenamiento aeróbico era superior o igual a cuatro veces por semana, con sesiones de 30 minutos.

Características del ejercicio

La respuesta de las CPE al ejercicio puede variar de acuerdo con el tipo de protocolo utilizado^7,8,20. Por eso, fueron extraídos de cada estudio los datos referentes a intensidad, volumen, duración y frecuencia de ejercicio físico utilizado, informaciones sobre valores porcentuales de la frecuencia cardíaca máxima, del consumo de oxígeno (VO₂) máximo o del umbral anaeróbico de los participantes, así como la descripción de los autores sobre el protocolo de ejercicio utilizado, posibilitando la clasificación de los ejercicios en tres categorías: 1. Ejercicio de larga/ultra larga duración (medio maratón, maratón o ultra maratón); 2. Ejercicio de intensidad máxima, normalmente de carácter progresivo alcanzando el máximo del esfuerzo y/o VO₂ máximo en alrededor de 5 a 20 minutos. Son ejemplos típicos el test ergométrico convencional o el test cardiopulmonar de ejercicio (TCPE); y 3. Ejercicio de intensidad submáxima, normalmente utilizando como referencia el porcentual del umbral anaeróbico y/o VO₂ máximo y con duración máxima de una hora. En el presente estudio, la intensidad del ejercicio varió entre 80% y 100% del umbral anaeróbico o superior a 75% del VO₂ máximo.

Resultados

Los 12 estudios incluidos fueron clasificados como de alta calidad. De esos, siete eran del tipo transversal; cuatro, del tipo longitudinal; y uno, con ambos delineamientos. En todos los estudios incluidos, los procedimientos metodológicos adoptados en el dimensionamiento y en la selección de la muestra, las mediciones de las variables y los aspectos éticos fueron suficientemente descriptos. La composición de las muestras (en total 286 participantes) varió en cuanto a la franja etárea, de 18 a 80 años, y a la condición física, de sedentarios a entrenados (tabla 1).

La mayoría de los estudios relató efectos significativos del ejercicio de diferentes características sobre la Movilización de CPE a la sangre periférica. Mientras tanto, el volumen de entrenamiento o condición física del participante no influenció el número de CPE en el momento preejercicio^17,18,21. Además de eso, después de una sesión única de ejercicio submáximo, el número de CPE aumentó en la circulación de participantes con mayor volumen de entrenamiento¹⁷, sugiriendo la necesidad de un estímulo agudo perturbador en el organismo para la Movilización de las células progenitoras endoteliales.

En las tablas 2a-2c son presentadas informaciones específicas sobre los estudios incluidos y ordenados como: 1. Ejercicio de larga/ultra larga duración (n = 4 estudios, tab. 2a); 2. Ejercicio de intensidad máxima (n = 4 estudios, tab. 2b); 3. Ejercicio de intensidad submáxima (n = 5 estudios, tab. 2c).

Ejercicio de larga/ultra larga duración

El aumento en el número de células CD34+/KDR+ o de UFC-CE después de un ejercicio de larga/ultra larga duración (maratón/carrera de ultra distancia) fue observado en tres de los cuatro estudios evaluados (tab. 2a). En los estudios analizados, ocurrió elevación de los marcadores inflamatorios después del ejercicio, destacándose la interleucina-6^8,19,22.

En individuo entrenados, el número de células CD34+/KDR+ aumentó, aproximadamente, dos veces al final de un maratón (p < 0,005), mientras el número de Células Angiogénicas Circulantes (CAC) aumentó, aproximadamente, tres veces (8,5 ± 1,9 vs. 30,2 ± 4,6 células/1x10⁶ mononucleares; p < 0,0001), con retorno a los niveles basales en la mañana del día siguiente⁸ (10,9 ± 1,8 células/1x10⁶ mononucleares). También en hombres entrenados, el número de UFC-CE aumentó en alrededor de 11 veces (44,5 ± 2,5 vs. 494,5 ± 27,9/mL) después del término de una carrera de ultra distancia (246 km) en hasta 36 horas, manteniendo los niveles elevados hasta 48 horas (428,5 ± 31,5/mL; p < 0,0001) después del término de la carrera¹⁹. A su vez, aun en corredores entrenados, el número de células CD34+/VEGFR2+ no se alteró después de un maratón⁷ (117,0 ± 8,0 vs. 128,0 ± 9,0 células/mL; p = 0,33). Una sesión de ejercicio en cicloergómetro a 70% del umbral anaeróbico reveló aumento de 5,5 veces para las células CD34+/KDR+ (p < 0,001) y de 3,5 veces para las células CD133+/KDR+ a partir de 210 minutos de ejercicio (p < 0,001) de forma tiempo dependiente, con retorno a los niveles basales después de 24 horas²². Los niveles de VEGF-C aumentaron en el día siguiente a un maratón y fueron mayores que en el ejercicio máximo (p < 0,05)⁸. Después de 10 minutos de ejercicio en cicloergómetro²², los niveles plasmáticos de VEGF mostraron aumento máximo de 1,9 vez (79,8 ± 15,4 pg/mL vs. 132,6 ± 32,1 pg/mL; p < 0,05), presentando correlación significativa con el número de células CD133+/KDR+ (r = 0,67; p =0,0045)²². Entre tanto, Adams et al⁷ mostraron disminución de los niveles plasmáticos de VEGF después del maratón (48,9 ± 8,0 vs. 34,0 ± 7,5 pg/mL; p < 0,05), aunque sin correlación con el número de células CD34+/VEGFR2+.

Ejercicio de intensidad máxima

Cuatro estudios evaluaron el efecto de una sesión única de ejercicio máximo en el número de CPE^8,21,23,24 (tab. 2b).

En el estudio de Yang et al²⁴ hubo aumento significativo de células CD34+/KDR+ (p < 0,05) y de células lectina UEA1-FITC+/Dil-acLDL+ (p < 0,05) en los 30 minutos después de la realización de un TCPE en cinta. En individuo entrenados, las células CD34+/KDR+ aumentaron tres veces (p < 0,01) después del término de una carrera de 1.500 m⁸. Los niveles de CAC también aumentaron significativamente después de la carrera de 1.500 m⁸ (p < 0,005). Resultados semejantes fueron mostrados por Van Craenenbroeck et al²³, que revelaron aumento de 76% de las células CD34+/KDR+ en jóvenes con edades de 24 ± 1 años (15,4 ± 10,7 vs. 27,2 ± 13,7 células/mL; p = 0,01) y aumento de 69% en adultos con edades de 36 ± 9 años (30,9 ± 14,6 vs. 52,5 ± 42,6 células/mL; p = 0,03); entre tanto, no ocurrió cambio significativo en el porcentual de UFC-CE (11,9 ± 10,9 vs. 9,0 ± 8,3 UFC-CE; p = 0,2). Solamente en el estudio de Thijssen et al²¹ no hubo cambio en el número de CPE después de TCPE entre jóvenes y añosos entrenados y sedentarios (p > 0,05).

En la mayoría de los estudios no hubo cambio significativo en los niveles plasmáticos de VEGF después de sesión única de ejercicio máximo^21,23,24, aunque en el estudio de Bonsignore et al⁸, los niveles plasmáticos de VEGF-C (7,3 ± 1,8 vs. 8,8 ± 1,7 pg/mL; p < 0,001) aumentaron después de una carrera de 1.500 m (tab. 2b).

El aumento de los niveles plasmáticos de Óxido Nítrico (NO) fue observado 30 minutos después de la realización de un TCPE en cinta por el estudio de Yang et al²⁴ (p < 0,05). Además de eso, el análisis por regresión lineal reveló correlación positiva (r = 0,70; p < 0,05) entre el aumento de CPE y los niveles de NO²⁴.

Ejercicio de intensidad submáxima con duración menor que una hora

De los cinco trabajos^17,18,25-27 que evaluaron el efecto de una sesión de ejercicio submáximo sobre el número de CPE o de UFC-CE (tab. 2c), tres estudios^17,18,27 utilizaron un protocolo basado en una carrera en pista de 400 m o en cinta con 30 minutos de duración e intensidad de ejercicio entre 68% y 82% del VO₂ máximo, aproximadamente.

A pesar de que Lockard et al¹⁸ no hayan encontrado alteración en el número de células CD34+/VEGFR2+ (p > 0,05) y en las UFC-CE (p > 0,05) después de 30 minutos de ejercicio con intensidad de 75 ± 5% del VO₂ máximo, la mayoría de los estudios no parece corroborar ese hallazgo. Jenkins et al¹⁷ mostraron que, en hombres entrenados, las UFC-CE aumentaron significativamente después de 30 minutos de ejercicio submáximo (p = 0,02). El ejercicio moderado o intenso (80% y 100% del umbral anaeróbico, respectivamente) de misma duración aumentó el número de CPE circulantes (CD34+/VEGFR2+ y lectina UEA 1-FITC+/Dil-acLDL+) con pico de respuesta entre 10 y 30 minutos después del término de la sesión del ejercicio (p < 0,01). Las UFC-CE también aumentaron después de 30 minutos de carrera de alta intensidad²⁷ (p < 0,05). Además de eso, una sesión de ejercicio en cicloergómetro, con duración de 30 minutos a 80% del umbral anaeróbico²⁶, provocó el aumento del número de células CD34+/KDR+ y CD133+/CD34+/KDR+ en individuo caucásicos europeos (85,4 ± 1,3% y 73,9 ± 9,1%; respectivamente), así como en asiáticos (53,2 ± 6,9% y 48,3 ± 8,8%; respectivamente) 20 minutos después del término de la sesión. En otro estudio²⁵, una sesión única de spinning, con duración media de 44,3 ± 3,4 minutos y una frecuencia cardíaca que varió entre 77%-95% de la frecuencia cardíaca máxima, fue capaz de doblar el número de colonias de célula endotelial de crecimiento tardío, otro tipo de colonias de CPE. Además de eso, los niveles de VEGF presentaron correlación significativa con el número de colonias de célula endotelial de crecimiento tardío (r = 0,903)²⁵. Los efectos de la sesión única de spinning disminuyeron a lo largo del tiempo con retorno a los niveles basales después de 48 horas.

En hombres entrenados, el ejercicio redujo, agudamente, los niveles de RNA mensajero (RNAm) de la NADPH oxidasa (gp91^phox) en UFC-CE¹⁷ (p = 0,02). En hombres activos, hubo aumento de la producción de NO intracelular (p = 0,004) y reducción de la expresión de la subunidad p47^phox de la NADPH oxidasa (p < 0,05), pero sin diferencia para otros marcadores de estrés oxidativo¹⁷ (p > 0,05). La infusión de L-NMMA, un inhibidor de la enzima óxido nítrico sintasa (eNOS), redujo el número de CPE (CD34+/KDR+: -3,3% vs. 68,4%; p < 0,001; CD133+/CD34+/KDR+: 0,7% vs. 71,4%; p < 0,001). Además de eso, un análisis por regresión lineal mostró una correlación positiva entre la vasodilatación mediada por el flujo y las células CD34+/KDR+ (r = 0,41; p = 0,02) y CD133+/CD34+/KDR+ (r = 0,39; p < 0,04)²⁶.

Discusión

Recientes trabajos^15,24 demostraron que la mejora de la función endotelial inducida por el ejercicio se debe, en parte, por la Movilización de CPE para la circulación periférica, donde actúan en los procesos de neovascularización y de reparación endotelial¹⁵. Por esa razón, el ejercicio físico es un importante método para promover la salud del sistema cardiovascular, tanto en individuo sanos²⁸ como en individuo con factores de riesgo cardiovascular^29,30.

Ejercicio de larga/ultra larga duración

Los maratones, medio maratones y carreras de ultra distancia son modelos de inflamación inducida que estimulan el aumento de los niveles circulantes de mediadores pro y antiinflamatorios³¹, promoviendo la liberación, la migración y la diferenciación de las células tronco de la médula ósea³². Ese tipo de ejercicio también aumenta los niveles plasmáticos de citocinas y de marcadores de activación endotelial, ofreciendo una oportunidad de evaluar los mecanismos fisiológicos relacionados a la reparación vascular, antes que un daño tisular irreversible haya ocurrido³³.

Los resultados mostraron que los ejercicios de larga/ultra larga duración aumentan significativamente la concentración de células progenitoras, especialmente las endoteliales, y de leucocitos^8,19,22. Los niveles plasmáticos de interleucina-6 se mostraron elevados durante y después de ejercicio de larga/ultra larga duración, evidenciando su carácter inflamatorio^8,19.

Aun en ese contexto, los mayores niveles plasmáticos de VEGF fueron verificados después de ese tipo de ejercicio. Se cree que los niveles elevados de ese factor estén asociados a la presencia de hipoxia en los tejidos en esas condiciones, lo que favorecería el estímulo de Movilización de las CPE y la reparación endotelial. Por lo tanto, ese aumento de VEGF parece demostrar un mecanismo de adaptación fisiológica al ejercicio de larga/ultra larga duración, y sugiere que hay una correlación positiva entre la intensidad del ejercicio y la liberación de factores de crecimiento⁸.

La duración del ejercicio, a su vez, parece estar asociada a la permanencia de los efectos del mismo sobre las CPE. Protocolos de ejercicio con aspecto extremo¹⁹ presentaron respuestas más duraderas (hasta 48 horas después del término de la sesión de ejercicio) que maratones (hasta 24 horas después del término de la sesión de ejercicio)⁸.

Finalmente, se cree que la diferencia de edad entre las poblaciones de los estudios analizados pueda explicar los resultados contradictorios obtenidos, una vez que la edad influencia el número y la funcionalidad de las CPE³⁴.

Ejercicio de intensidad máxima

Los ejercicios de intensidad máxima son caracterizados por un gran aumento en el estrés de corte vascular³⁵, el cual puede ser considerado un efecto subagudo del ejercicio físico²⁸. La mayoría de los resultados mostró que una única sesión de ejercicio máximo parece aumentar el número de CPE^8,23,24, los niveles de NO plasmático²⁴, así como los niveles plasmáticos del VEGF-C⁸. Entre tanto, una correlación positiva fue encontrada apenas entre el aumento de CPE y los niveles de NO ²⁴. Además de eso, la magnitud del incremento utilizado en los protocolos de ejercicios parece contribuir a resultados más significativos²⁴.

Algunos estudios que utilizaron condiciones semejantes de ejercicio y perfil poblacional^21,23,24 mostraron resultados muy diferentes para el número de CPE en la condición basal. Al menos parte de esa heterogeneidad resulta de la ausencia de un protocolo estandarizado para la cuantificación, identificación y análisis de las CPE. Por esa razón, se vuelve difícil comparar y consolidar los resultados de los diferentes estudios, siendo ese el mayor desafío metodológico en el avance del conocimiento en esa área.

Ejercicio de intensidad submáxima con duración menor que una hora

Sesiones de ejercicio de intensidad submáxima corresponden a sesiones sucesivas que componen el entrenamiento; por lo tanto, el estudio de las respuestas fisiológicas a ese tipo de ejercicio puede contribuir a la comprensión del proceso global de adaptación endotelial al entrenamiento físico³⁶.

En jóvenes, el ejercicio de intensidad submáxima promovió aumento significativo de las UFC-CE, de las CPE o de colonias de célula endotelial de crecimiento tardío. Además de eso, se verificó que los niveles de CPE circulantes no variaron en respuesta a un ejercicio de mayor intensidad y misma duración²⁷. Entre tanto, un protocolo fatigante, que combina intensidad submáxima y mayor duración (cerca de una hora de duración), documentó un efecto más duradero del ejercicio sobre las CPE, sendo observado hasta 48 horas después del término de la sesión. Además de eso, ese protocolo se correlacionó fuertemente con los niveles plasmáticos de VEGF (r = 0,903)²⁵.

En razón de la gran variabilidad interindividual encontrada, no fueron verificadas diferencias significativas en el número de CPE o de UFC-CE después de ejercicio, en atletas añosos¹⁸.

En cuanto a la influencia de la condición física sobre las CPE, los estudios son controvertidos. Jóvenes entrenados¹⁷ mostraron aumento significativo de UFC-CE. Mientras tanto, el aumento de células CD34+/KDR+ o CD34+/VEGFR2+ fue observado tanto en individuos sedentarios²⁶ como en individuos entrenados²⁷.

El principal mecanismo envuelto en la Movilización de las CPE después de la realización de ejercicio submáximo parece estar asociado a la biodisponibilidad de NO. En hombres activos, el ejercicio promovió una disminución de la expresión de la NADPH oxidasa, importante factor causador de estrés oxidativo en el sistema cardiovascular y un aumento de los niveles de NO intracelular en las UFC-CE¹⁷. En individuos sedentarios, el ejercicio promovió reducción significativa de la Movilización de células CD34+/VEGFR2+ después del bloqueo de la eNOS por infusión con L-NMMA²⁶. Esos datos sugieren que la NADPH oxidasa puede ser uno de los mecanismos envueltos en la inhibición de la producción de NO intracelular en las UFC-CE¹⁷.

Hasta el momento, algunos estudios^9,26,35 han demostrado uno de los posibles mecanismos por el cual la producción de NO inducida agudamente por el ejercicio contribuye al aumento de CPE. En esos estudios, los autores proponen que el ejercicio promueve aumento del estrés de corte en el endotelio, elevando los niveles de calcio intracelular y, consecuentemente, activando la eNOS. La activación de esa enzima, a su vez, promueve el aumento del NO, la activación de la metaloproteinasa 9 y la liberación del ligante Kit soluble, siendo este crucial para la Movilización de CPE de la médula ósea a la circulación periférica²⁶.

A pesar del hecho de que un tejido isquémico es por definición un tejido patológico y, por esa razón, está ausente en individuo sanos, los ejercicios de larga y ultra larga duración son modelos de isquemia fisiológica, pues provocan cambios en el metabolismo glucolítico anaeróbico, además de generar estrés oxidativo²³. Las especies reactivas del oxígeno son esenciales para la hipoxia³⁷. El factor inducido por hipoxia-1 es activado después de sesiones únicas de ejercicio³⁸, estimulando la expresión génica de importantes moléculas movilizadoras de CPE, como el VEGF¹⁰. En presencia de VEGF ocurre la activación de la eNOS, el aumento del NO y, así, la Movilización de CPE de la médula ósea²⁶. Además de esas condiciones, el NO también es la molécula clave en los ejercicios de menor duración y el aumento en su biodisponibilidad parece depender, especialmente, de dos mecanismos: en el primero, la activación de la proteína quinasa 3 mediada por el aumento del estrés de corte activa la eNOS y esa aumenta la producción de NO³⁹. En el segundo mecanismo, el ejercicio reduce la expresión de NADPH, aumentando la biodisponibilidad de NO con consecuente Movilización de CPE de la médula ósea. Por lo expuesto, podemos sugerir que las sesiones únicas de ejercicio de intensidad y duraciones diferentes movilizan las CPE a la sangre periférico por mecanismos diferentes entre tanto, el NO parece ser una molécula común en ambas vías de Movilización.

Conclusión

La Movilización de células progenitoras endoteliales fue más acentuada en el ejercicio de larga/ultra larga duración y parece estar asociada a los niveles plasmáticos de factor de crecimiento endotelio vascular. Mientras los ejercicios máximo y submáximo con hasta una hora de duración provocan aumento, en menor magnitud, del número de células progenitoras endoteliales en la circulación, aunque el mecanismo principal de Movilización parece ser la biodisponibilidad de óxido nítrico.

Agradecimientos

Este trabajo tuvo el apoyo financiero de las siguientes instituciones: Capes, Faperj, CNPq, Finep y Labs D'Or.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

Capes, Faperj, CNPq, Finep y Labs D'Or financiarón el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Natália Galito Rocha, por la Universidade Federal Fluminense.

Referencias

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Movilización de células progenitoras endoteliales con el ejercicio en sanos: una revisión sistemática

Jemima Fuentes Ribeiro da Silva^I; Natália Galito Rocha^I; Antonio Claudio Lucas da Nóbrega^I,II

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  27 Feb 2012
• Fecha del número
  Feb 2012

Histórico

• Recibido
  03 Jun 2011
• Acepto
  18 Jul 2011
• Revisado
  13 Jul 2011