I CONSENSO BRASILEIRO DE TRATAMENTO MULTIDISCIPLINAR DE METÁSTASE HEPÁTICA COLORRETAIS MÓDULO 2: MANEJO DAS METÁSTASES RESSECÁVEIS

Resumos

Racional:   As metástases hepáticas de câncer colorretal são evento frequente e potencialmente fatal na evolução dos pacientes.

Objetivo  : No segundo módulo desse consenso, foi discutido o manejo de metástases hepáticas ressecáveis.

Método  : Foi definido o conceito de metástases síncrônicas e metacrônicas, e ambos os cenários foram discutidos separadamente de acordo com as suas peculiaridades prognósticas e terapêuticas.

Resultados  : Foi dada especial atenção às missing metástases em resposta ao tratamento pré-operatório sistêmico, com ênfase em estratégias para evitar sua recorrência e como gerenciar as lesões desaparecidas.

Conclusão  : Foram apresentadas e validadas estratégias de ressecção em várias circunstâncias, para serem aplicadas na prática clínica.

Câncer colorretal; Metástase hepática; Consenso Brasileiro; Metástases ressecáveis; Metástases metacrônicas; Metástases sincrônicas; Missing metastases

Background  : Liver metastases of colorectal cancer are frequent and potentially fatal event in the evolution of patients.

Aim  : In the second module of this consensus, management of resectable liver metastases was discussed.

Method  : Concept of synchronous and metachronous metastases was determined, and both scenarius were discussed separately according its prognostic and therapeutic peculiarities.

Results  : Special attention was given to the missing metastases due to systemic preoperative treatment response, with emphasis in strategies to avoid its reccurrence and how to manage disappeared lesions.

Conclusion  : Were presented validated ressectional strategies, to be taken into account in clinical practice.

Colorectal cancer; Liver metastases; Brazilian consensus; Resectable metastases; Metachronous metastases; Synchronous metastases; Missing metastases

INTRODUÇÃO

As metástases hepáticas de câncer colorretal (CCR) constituem evento frequente e potencialmente fatal na evolução de pacientes com estas neoplasias. Neste módulo procurou-se contextualizar as possibilidades de ressecção e resultados das diversas modalidades de tratamento para as metástases diagnosticadas em condição técnica de ressecabilidade cirúrgica.

MÉTODO

Foi realizada revisão da literatura e discussão sobre a estratégia de abordagem das metástases ressecáveis, incluindo as várias modalidades e sequencias terapêuticas disponíveis.

RESULTADOS

Tópico 5 - Manejo da doença ressecável sincrônica

Metástases hepáticas colorretais sincrônicas são aquelas diagnosticadas antes, ao mesmo tempo¹ ou em até seis meses após a detecção do tumor primário. Esta definição é heterogênea na literatura uma vez que diferentes publicações adotam diferentes intervalos de tempo desde o diagnóstico do tumor colorretal para caracterizar a sincronicidade das lesões hepáticas, incluindo quatro², seis^3,4 e até 12 meses^5,6. Neste consenso optou-se por adotar o intervalo de seis meses, pois ele foi o único que demonstrou impacto na sobrevida em análise prospectiva⁷.

Desta definição temporal derivam dois cenários clínicos na doença ressecável sincrônica, quais sejam os pacientes com tumor primário in loco e aqueles que receberam o tratamento cirúrgico do tumor primário, mas que tiveram a doença metastática detectada em até seis meses após esta data, provavelmente resultado de estadiamento sub-ótimo inicial ou de progressão rápida após o tratamento do tumor colorretal. Esta última situação clínica é particularmente preocupante e quando caracterizada real progressão de doença, especialmente durante a realização de tratamento adjuvante do tumor primário, constitui-se fator de mau prognóstico, com recomendação de terapia sistêmica up-front (ou troca de esquema em pacientes em adjuvância) antes da ressecção hepática⁸.

Para pacientes com tumor primário in loco, duas distinções são fundamentais: se há sintomas/risco de complicações relacionadas ao tumor primário durante o tratamento sistêmico e se o primário é tumor de reto médio/baixo localmente avançado e que, portanto, demande tratamento neoadjuvante.

A definição de primário sintomático é variável na literatura e o consenso adotou a presença de síndrome obstrutiva (dor e distensão abdominal com alteração de hábito intestinal provocado por efeito de massa ou obstrução luminal do tumor) e sangramento ativo (enterorragia com necessidade de hemotransfusão) como parâmetros para indicação de tratamento cirúrgico do tumor primário como abordagem inicial⁹. A utilização de próteses endoluminais parece alternativa viável de paliação dos sintomas obstrutivos mais com o objetivo de realização de operação programada que como forma de alívio de sintomas durante todo o tratamento sistêmico¹⁰. Para os tumores obstrutivos de reto médio e baixo, a opção reside em ostomias derivativas temporárias.

Outro ponto crítico nesta avaliação inicial é a identificação de pacientes com maior risco de evoluir com sintomatologia do tumor primário durante o tratamento sistêmico. A incidência de operação de urgência por este motivo parece baixa, relatada entre 3-15% nas diversas séries e o consenso adotou o critério objetivo de incapacidade de progressão do aparelho de colonoscopia de adulto através da lesão como forma de assinalar estes casos. Isto não significa necessariamente que pacientes com este achado, mas que não apresentem manifestação clínica que os inclua na definição de primário sintomático citada acima, devam receber obrigatoriamente tratamento cirúrgico do primário antes do início do tratamento sistêmico, mas serve de alerta para manter acompanhamento clínico rigoroso destes casos¹¹.

Quanto à abordagem inicial dos casos assintomáticos, no que pese a ausência de dados prospectivos e randomizados na literatura, o consenso assinala que o tratamento sistêmico inicial prioriza a doença micrometastática oculta, testa a quimiosensibilidade da doença ao esquema proposto, aumenta a taxa de ressecções R0 e parece aumentar a sobrevida livre de recidiva (dado extrapolado do cenário metacrônico), recomendando ela como conduta standard¹². Os esquemas quimioterápicos podem incluir todos os ativos para CCR metastático (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI e FOLFOXIRI) e a utilização rotineira de terapia alvo não está indicada nos casos de metástases hepáticas claramente ressecáveis. Dados de literatura apontam para efeito deletério da terapia anti-EGFR neste cenário e para benefício marginal as custas de maior toxicidade, mas com acréscimo nas taxas de resposta patológica com a associação de anticorpo anti-VEGF aos esquemas quimioterápicos¹³. Em casos de pacientes com doença hepática extensa (>4 nódulos) ou de ressecabilidade borderline (onde maiores taxas de resposta podem levar a maior possibilidade de ressecções R0), o consenso recomenda discussão individualizada em ambiente multidisciplinar, com o uso da terapia antiangiogênica ou anti-EGFR em casos RAS selvagem^14,15. O tempo de tratamento pré-operatório não deve exceder dois a três meses com vistas a reduzir o risco de desaparecimento de lesões hepáticas e evitar a ocorrência de complicações pós-operatórias. O tempo total de tratamento sistêmico recomendado é de seis meses incluindo o período pré-operatório e, se utilizados, não há indicação de manutenção de agentes biológicos após ressecção completa da doença primária e metastática. Os esquemas aparentemente ativos no cenário pós-operatório são os baseados em fluoropirimidinas com ou sem oxaliplatina, uma vez que irinotecano não demonstrou beneficio após hepatectomia por metástase¹⁶.

Por outro lado, em pacientes com baixo volume de doença, estadiamento pré-operatório completo e que possam ter o tumor primário e as metástases abordadas de forma simultânea e com pequeno risco de complicação, o consenso considera opção válida a realização de operação up-front com quimioterapia pós-operatória por seis meses¹¹.

Quanto à sequência de abordagem cirúrgica dos tumores primários e das metástases, há grande heterogeneidade na literatura e o consenso adotou as seguintes definições: abordagem clássica ou estagiada, onde a resseção do tumor colorretal e das metástases é feita em procedimentos separados e nesta sequência (primário→metástases); abordagem simultânea, em casos onde a remoção do tumor primário e das metástases é feita em um único procedimento cirúrgico; e abordagem reversa, quando as metástases hepáticas são ressecadas primeiro e em procedimento cirúrgico isolado¹⁷. Para primários colônicos e de reto alto, assintomáticos, o consenso considera que, após tratamento sistêmico, as abordagens clássica e simultânea podem ser utilizadas a depender da extensão da ressecção hepática e colônica, devendo ser evitada a realização de procedimentos complexos ao mesmo tempo. Há vasta literatura atestando a segurança da ressecção simultânea, inclusive com redução de morbidade relacionada às complicações cardiorrespiratórias^{18,19,20,21,22,23}, mas os estudos com análise exclusiva de pacientes submetidos a hepatectomias maiores apontaram taxas de complicação significativamente maiores, devendo esta associação ser evitada^24,25.

Uma distinção foi feita aos pacientes com tumores primários de reto médio e baixo devido ao fato de que, em casos de lesões T3/T4 e/ou N(+), os mesmos devem ter o tratamento neoadjuvante com radio e quimioterapia incluídos em algum momento em seu plano terapêutico²⁶. Trata-se de grupo de prognóstico pior, com maior taxa de recorrência de doença intra e principalmente extra-hepática após tratamento aparentemente curativo do tumor primário e das metástases hepáticas sincrônicas²⁷. A recomendação do consenso é que estes pacientes devam receber o tratamento máximo requerido para os componentes primário e metastático de sua doença, incluindo quimioterapia efetiva up-front, seguida de radio/quimioterapia neoadjuvante do tumor de reto, com as ressecções cirúrgicas podendo ser feitas em abordagem simultânea (reto+fígado) ou reversa (fígado→reto - preferível à abordagem clássica por não expor o paciente ao intervalo sem tratamento sistêmico com metástases hepáticas in loco) a depender da complexidade de cada procedimento.

RECOMENDAÇÕES

Metástases hepáticas sincrônicas são aquelas detectadas antes, ao mesmo tempo ou até seis meses do diagnóstico do tumor primário;

Concordância: 92%

Tumores primários sintomáticos ou com alto risco de complicação durante tratamento sistêmico devem ser ressecados e/ou paliados antes do mesmo;

Concordância: 94%

Para tumores sincrônicos com primário assintomático a recomendação do consenso é de priorizar o tratamento sistêmico. Operação simultânea up-front e QT adjuvante é opção válida em casos de baixo risco de complicações pós-operatórias;

Concordância: 92%

Tumores primários de reto com metástases hepáticas ressecáveis devem receber o tratamento máximo das duas situações clínicas, incluindo quimioterapia eficaz e RTx/QT neoadjuvante do primário quando indicado. A discussão multidisciplinar caso a caso é fortemente recomendada para definição da sequência de tratamento;

Concordância: 87%

A abordagem simultânea é segura em pacientes aptos e quando ao menos uma das ressecções (do primário ou das metástases) não é complexa. Nos demais casos as abordagens clássica ou reversa devem ser preferidas.

Concordância: 90%

Tópico 6 - Manejo da doença ressecável metacrônica

Metacronicidade

O tratamento das metástases hepáticas de câncer colorretal poderá apresentar variações de acordo com o momento de seu diagnóstico em relação ao tumor primário. Em relação a essa característica, as lesões podem ser descritas como sincrônicas ou metacrônicas. Como o objetivo desta discussão é o tratamento das lesões metacrônicas, cumpre primeiramente estabelecer a definição de metacronicidade.

Embora alguns estudos proponham intervalos de tempo diferentes, a maioria das séries define metástases hepáticas metacrônicas como aquelas caracterizadas como tal em exame de imagem adequado mais de seis meses após o diagnóstico do tumor primário. A principal justificativa para a adoção deste intervalo é o racional de que lesões que se manifestam até seis meses têm biologia semelhante àquelas diagnosticadas simultaneamente. Alguns autores questionam se dentro do cenário atual, em que as modalidades de tratamento sistêmico estão cada vez mais eficazes, o intervalo de tempo não deveria ser contado a partir do término do tratamento adjuvante para o tumor primário⁷.

Deve-se mencionar que é fundamental a presença de exame de imagem prévio, para se determinar adequadamente o momento do diagnóstico da metástase⁴.

Ressecção inicial

As lesões metacrônicas podem ser tratadas com operação inicial seguida de quimioterapia ou dentro do esquema de tratamento multimodal com quimioterapia peri-operatória e operação descrito no estudo randomizado EORTC 40983, em que 364 pacientes foram randomizados para receber seis ciclos de FOLFOX pré-operatórios, seguidos de operação e mais seis ciclos adjuvantes, versus um grupo controle tratado com operação exclusiva. Neste estudo, houve ganho de sobrevida livre de progressão de 7,3% (35,4% vs 28,1%), porém sem ganho significativo de sobrevida global¹².

Alguns pacientes são melhores candidatos à operação inicial, porém não há evidência conclusiva para se determinar que indivíduos são esses. O consenso europeu EURECCA recomenda opração inicial para pacientes que têm lesão metacrônica única, de até 2,0 cm, pelo risco de resposta radiológica completa se o tratamento for iniciado com quimioterapia²⁸. A proposta deste consenso é favorecer operação de princípio para pacientes com fatores prognósticos favoráveis, porém considerou-se que não há evidência conclusiva que permita estabelecer fatores isolados que selecionassem um grupo específico de indivíduos. Nestes casos, a recomendação é de quimioterapia após a ressecção por seis meses.

Operação exclusiva

Em casos selecionados, indivíduos tratados com operação inicial podem não ser candidatos a receber quimioterapia, sendo tratados com operação exclusiva. Estes pacientes são aqueles em que o tratamento sistêmico estaria associado ao risco de morbidade mais elevado, como idosos ou outros que tenham prejuízo naquele momento. Um outro cenário em que essa conduta pode ser considerada é quando um esquema ótimo de quimioterapia tenha sido recentemente adotado e houvesse o desenvolvimento da doença metacrônica. Sabe-se que este é cenário de pior prognóstico²⁹.

Escolha do tratamento sistêmico

A melhor evidência de tratamento multimodal para metástases hepáticas de câncer colorretal se encontra no estudo previamente mencionado EORTC 40983. A partir destes dados, tanto em pacientes que serão submetidos à quimioterapia peri-operatória quanto naqueles que receberão operação de princípio e quimioterapia posterior, o quimioterápico de escolha inicial é a oxaliplatina. Apenas em pacientes que apresentaram lesão metacrônica até um ano após a adjuvância com oxaliplatina, considera-se não repetir a droga.

O uso de agentes biológicos associado à quimioterapia peri-operatória foi investigado no estudo "New EPOC", em que se demonstrou que a adição de Cetuximabe à quimioterapia levou à redução de sobrevida global e livre de progressão¹³. Esse achado contraindica a associação desta droga.

A utilização de outros esquemas de tratamento sistêmico associado à ressecção de metástases hepáticas também já foi investigada. À semelhança dos anticorpos anti-EGFR (Cetuximabe), o uso de Irinotecano não se associou ao ganho de sobrevida em relação ao tratamento padrão³⁰. A extrapolação de dados para tratamento da doença micrometastática na adjuvância do tumor primário mostra resultados semelhantes para o Irinotecano³¹ e também para Bevacizumabe³².

RECOMENDAÇÕES

Definição de metacronicidade: recidiva hepática após seis meses do diagnóstico inicial do tumor primário;

Concordância: 93%

Indicação de operação inicial: pacientes com fatores prognósticos favoráveis; não há evidência que permita a individualização deste grupo de pacientes. Estes indivíduos devem receber quimioterapia por seis meses após a ressecção;

Concordância: 63%

Considerar operação exclusiva em indivíduos candidatos à operação inicial com prejuízo de performance status ou recidiva até um ano após tratamento adjuvante com oxaliplatina;

Concordância: 71%

Quando a decisão for por tratamento peri-operatório, o esquema de quimioterapia preferencialmente adotado é baseado em Oxaliplatina e Fluorouracil. Após a ressecção a melhor evidência na literatura é para o uso de Fluorourail isolado embora o consenso recomende a adição de oxaliplatina a depender da adjuvância do primário;

Concordância: 76%

No cenário de doença ressecável, não há evidências na literatura para uso de terapia alvo, bem como de quimioterapia baseada em Irinotecano após ressecção R0.

Concordância: 82%

Tópico 7 - Metástases com resposta radiológica completa: o que fazer?

Nos últimos anos, com regimes de quimioterapia mais eficazes e a maior utilização de quimioterapia pré-operatória em pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal, surgiu o conceito de "missing metastases". Este termo define metástases hepáticas de câncer colorretal que não são mais identificadas nos métodos de imagem após quimioterapia pré-operatória, não são detectadas no intra-operatório e acabam não sendo ressecadas³³.

Obviamente a identificação das metástases depende da qualidade e amplitude da avaliação radiológica no pré-operatorio. Em geral, o índice de ocorrência de "missing metastases" é de 5%, mas chega a 36% em algumas séries dependendo do esquema de quimioterapia utilizado³⁴. Em até 45% dos pacientes, lesões são detectadas no intra-operatório em locais que tinham desaparecido nos exames de imagem³³.

Define-se como resposta completa verdadeira, a ausência de células tumorais viáveis na peça cirúrgica (resposta patológica completa) ou a ausência de recorrência local em lesão não ressecada após seguimento por pelo menos um ano³⁵.

É importante salientar que resposta radiológica completa possui valor preditivo limitado para resposta patológica completa. Da mesma forma, a permanência de nódulos em exames de imagem não significa necessariamente que existam células tumorais viáveis naquela lesão. Muitas vezes, lesões fibróticas sem células viáveis aparecem nos exames de imagem pré-operatórios como lesões residuais após quimioterapia³⁴.

Os dados da literatura são muito heterogêneos quando se trata da correlação entre resposta radiológica e resposta patológica completa (RPc). Resposta radiológica está associada à RPc em 15-70% dos casos. Os índices de recorrência para lesões que desapareceram e não foram ressecadas podem chegar a 74%³⁶.

Não há critérios para predizer resposta patológica completa. Alguns fatores podem ajudar, como normalização dos níveis de CEA, ausência de lesões na ressonância magnética e uso de quimioterapia arterial intra-hepática³⁷. Os fatores que podem ajudar a identificar as lesões com maior risco de "desaparecer" são: 1) utilização de quimioterapia intra-arterial; 2) duração prolongada de quimioterapia (>6 meses) e 3) lesões menores que 2 cm³⁸.

Os principais exames de imagem utilizados para avaliar as metástases hepáticas após quimioterapia pré-operatória são tomografia computadorizada, ressonância magnética, PET-CT e ultrassom intra-operatório.

A TC é o exame mais amplamente disponível, porém tem dificuldades em detectar nódulos menores que 1 cm e sofre interferências das alterações do parênquima hepático após quimioterapia. A RM é o método que tem melhor sensibilidade para nódulos pequenos (<1cm) e sofre menor interferência com alterações pós QT, porém tem alto custo e pouco disponibilidade em alguns centros. O PET-CT é um método de alto custo, acesso limitado e tem baixa sensibilidade neste cenário devido à diminuição da atividade metabólica tumoral após quimioterapia³⁹.

O ultrassom intra-operatório é o exame mais indicado para avaliar lesões hepáticas após QT pré-operatória. Ele possibilita extensa mobilização do fígado associada à inspeção visual e palpação, auxiliando na localização de lesões profundas e não palpáveis. Desta forma, permite localizar em média 30% (até 67%) das lesões que não foram identificadas no pré-operatório⁴⁰.

Em resumo, pode-se recomendar que quimioterapia pré-operatória para metástases hepáticas de CCR seja utilizada com cautela para lesões <2 cm e em casos de doença irressecável, seja continuada até doença se tornar ressecável e não até resposta máxima. A ressonância magnética é o exame de escolha para identificação de lesões pequenas após quimioterapia. O ultrassom intra-operatório, quando disponível, é fortemente recomendado pois lesões "desaparecidas" são frequentemente localizadas durante exploração cirúrgica com seu uso.

A ressecção hepática deve ser baseada em exames de imagem imediatamente anteriores ao tratamento quimioterápico (neoadjuvante/conversão) e, sempre que possível, incluir a ressecção dos segmentos que continham as lesões "desaparecidas".

Quando a lesão desaparecida estiver presente em segmento hepático que não pode ser ressecado (risco de comprometimento da função hepática), o tratamento cirúrgico continua sendo uma boa opção, desde que todas as outras lesões identificadas sejam ressecadas ou "abladas".

RECOMENDAÇÕES

QT pré-operatória para metástases hepáticas de CCR deve ser indicada com cautela em caso de presença de lesões <2 cm pelo risco de desaparecimento sendo recomendada re-avaliação precoce com imagem;

Concordância: 91%

Em casos de doença irressecável, a quimioterapia deve ser continuada até a doença se tornar ressecável e não até resposta máxima;

Concordância: 91%

RM - exame de escolha para identificação de lesões pequenas após QT;

Concordância: 84%

USG intra-operatório (USIO) - fortemente recomendado (lesões "desaparecidas" são frequentemente localizadas durante exploração cirúrgica / USIO);

Concordância: 85%

Ressecção hepática deve ser baseada em exames de imagem imediatamente anteriores ao tratamento quimioterápico (neoadjuvante/ conversão) e, sempre que possível, incluir a ressecção dos segmentos que continham as lesões "desaparecidas";

Concordância: 89%

Quando a lesão desaparecida está presente em segmento hepático que não pode ser ressecado (risco de comprometimento da função hepática) o tratamento cirúrgico continua sendo boa opção, desde que todas as outras lesões identificadas sejam ressecadas ou "abladas". Quando não ressecadas as metástases desaparecidas merecem seguimento próximo (TC/ RM a cada quatro meses).

Concordância: 84%

CONCLUSÃO

Foram apresentadas e validadas estratégias de ressecção em várias circunstâncias, para serem aplicadas na prática clínica.

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• Fonte de financiamento: não há

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2016

Histórico

• Recebido
  18 Ago 2015
• Aceito
  15 Dez 2015