RECORRÊNCIA NO CÂNCER GÁSTRICO pN0: FATORES DE RISCO NO OCIDENTE

RESUMO

Racional:

Aproximadamente 10% dos pacientes com câncer gástrico submetidos a operação curativa e sem linfonodos acometidos irão apresentam recorrência da doença. Os dados ocidentais são extremamente pobres sobre este assunto e a identificação dos fatores de risco associados à recidiva podem permitir novas estratégias para melhorar a sobrevida.

Objetivo:

Identificar as características clínicas e patológicas que se correlacionam com recidiva em pacientes com câncer gástrico pN0.

Métodos:

Foram considerados todos os pacientes com câncer gástrico submetidos à gastrectomia entre 2009 e 2019 em nossa instituição e que na classificação patológica não apresentaram acometimento linfonodal. Os critérios de inclusão foram: adenocarcinoma gástrico, pN0, gastrectomia com intenção curativa, ressecção R0. Os principais desfechos estudados foram: sobrevida livre de doença e sobrevida global.

Resultados:

Ao todo 270 pacientes preencheram os critérios de inclusão. A idade média foi de 63 anos e 155 eram homens. A gastrectomia subtotal e a linfadenectomia D2 foram realizadas em 64% e 74,4%, respectivamente. A média de linfonodos ressecados foi de 37,6. Câncer gástrico precoce estava presente em 54,1% dos casos. O seguimento médio foi de 40,8 meses e 19 (7%) apresentaram recidiva. A sobrevida livre de doença e sobrevida global foram de 90,9% e 74,6%, respectivamente. Os fatores de risco independentes para pior sobrevida livre de doença foram: gastrectomia total, lesão ≥3,4 cm, status pT avançado e <16 linfonodos ressecados.

Conclusão:

Os fatores de risco para recidiva no grupo estudado foram: <16 linfonodos ressecados, status pT3-4, tumor ≥3,4 cm, gastrectomia total e presença de invasão linfática.

DESCRITORES:
Neoplasias gástricas; Gastrectomia; Prognóstico; Análise de sobrevida

ABSTRACT

Background:

Nearly 10% of node negative gastric cancer patients who underwent curative surgery have disease recurrence. Western data is extremely poor on this matter and identifying the risk factors that associate with relapse may allow new strategies to improve survival.

Aim:

Verify the clinical and pathological characteristics that correlate with recurrence in node negative gastric cancer.

Methods:

All gastric cancer patients submitted to gastrectomy between 2009 and 2019 at our institution and pathologically classified as N0 were considered. Their data were available in a prospective database. Inclusion criteria were: gastric adenocarcinoma, node negative, gastrectomy with curative intent, R0 resection. Main outcomes studied were: disease-free survival and overall survival.

Results:

A total of 270 patients fulfilled the inclusion criteria. Mean age was 63-year-old and 155 were males. Subtotal gastrectomy and D2 lymphadenectomy were performed in 64% and 74.4%, respectively. Mean lymph node yield was 37.6. Early GC was present in 54.1% of the cases. Mean follow-up was 40.8 months and 19 (7%) patients relapsed. Disease-free survival and overall survival were 90.9% and 74.6%, respectively. Independent risk factors for worse disease-free survival were: total gastrectomy, lesion size ≥3.4 cm, higher pT status and <16 lymph nodes resected.

Conclusion:

In western gastric cancer pN0 patients submitted to gastrectomy, lymph node count <16, pT3-4 status, tumor size ≥3.4 cm, total gastrectomy and presence of lymphatic invasion, are all risk factors for disease relapse.

HEADINGS:
Stomach neoplasms; Gastrectomy; Prognosis; Survival analysis

INTRODUÇÃO

O câncer gástrico (CG) tem alta prevalência mundialmente e é uma das principais causas de morte por câncer^2,10,20. A metástase linfonodal é o fator prognóstico mais importante^18,23,29; entretanto, aproximadamente 10% dos pacientes pN0 submetidos à gastrectomia apresentam recorrência da doença ^18,22,23,29. Esse subgrupo em particular pode se beneficiar da terapia adjuvante e de seguimento mais intensivo^22,26,28. Mesmo assim, os fatores de risco associados com recorrência nessa população são pouco relatados, especialmente no ocidente.

O objetivo deste estudo foi avaliar as características clínicas e patológicas relacionadas à recorrência em pacientes com CG pN0 submetidos à gastrectomia curativa.

MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional e está registrado online na plataformabrasil.saude.gov.br, sob CAAE: 62915516.2.0000.0065.

Pacientes

Todos os pacientes com CG submetidos à gastrectomia com intuito curativo entre 2009 e 2019 no Instituto do Câncer de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil foram considerados. Os dados estavam disponíveis em banco de dados prospectivo. Os critérios de inclusão foram: adenocarcinoma gástrico, ausência de metástase linfonodal (pN0), gastrectomia com linfadenectomia D1 ou D2. Operação paliativa e pacientes com mortalidade pós-operatória foram excluídos da análise.

As características clínicas coletadas incluídas foram: idade, gênero, exames laboratoriais pré-operatórios (hemoglobina, albumina, relação neutrófilo/linfócito), tipo de linfadenectomia, análise patológica, presença de comorbidades (Classificação de Charlson)⁵.

O número de linfonodos dissecados foi avaliado de acordo com os valores mínimos recomendados pelo American Joint Committee on Cancer e pela Japanese Gastric Cancer Association (pelo menos 16 e 25, respectivamente)^1,13.

As complicações pós-operatórias foram classificadas conforme proposto por Clavien-Dindo, sendo consideradas complicações maiores as Clavien >II⁸.

A gastrectomia total ou subtotal, e a extensão da linfadenectomia foram realizadas de acordo com as diretrizes japonesas¹³. As amostras foram fixadas em solução de Carnoy e a análise patológica seguiu as recomendações do College of American Pathologists^6,24. A 8ª edição do TNM foi utilizada para estadiamento¹.

Análise estatística

Os testes do Chi-quadrado ou exato de Fisher foram utilizados para as variáveis qualitativas e o teste t-student para as quantitativas. A curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi usada para determinar o valor de corte para tamanho de tumor que se correlacionou com recorrência da doença. A área sobre a curva (AUC) foi empregada para mensurar a acurácia. A sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) foram estimadas pelo teste de Kaplan-Meier e as diferenças foram avaliadas pelo teste de logrank. A sobrevida foi calculada a partir do dia da operação até a data do óbito, da recorrência, ou do último contato. As variáveis que afetam independentemente o prognóstico foram investigadas através de análise multivariada, usando o modelo de riscos proporcionais de Cox. Variáveis com p<0,100 na análise univariada foram incluídas no modelo multivariado. O SPSS foi usado para análise estatística. Todos os testes foram bicaudais e p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

RESULTADOS

Um total de 270 pacientes preencheram os critérios de inclusão. A média de idade foi 63.6 anos (23-89) e 155 (57,4%) eram homens. A gastrectomia subtotal e a linfadenectomia D2 foram realizadas em 64% e 74,4%, respectivamente. A média de linfonodos ressecados foi de 37,6. O câncer gástrico precoce (restrito a mucosa e submucosa) estava presente em 54,1% dos casos. A média de tamanho do tumor foi de 3 cm (0,2-14), e o valor de corte obtido pela curva ROC foi de 3,4 cm, com acurácia de 66% (Figura 1).

FIGURA 1
Curva ROC para tamanho do tumor relacionado à recorrência

Em seguimento médio de 40,8 meses, 19 (7%) pacientes apresentaram recorrência da doença. As características dos grupos com e sem recorrência estão na Tabela 1.

TABELA 1
Características clínicas e patológicas dos pacientes com câncer gástrico pN0 com e sem recorrência da doença (n=270)

Variáveis		Não recorrência n=251 (%)	Recorrência n=19 (%)	p
Gênero				0,662
	Masculino	145 (57,8)	10 (52,6)
	Feminino	106 (42,2)	9 (47,4)
Idade (anos)				0,144
	Média (DP)	63,9 (12,5)	59,6 (12,7)
Hemoglobina (g/dl)				0,667
	Média (DP)	13,2 (9.4)	12,1 (1,7)
Albumina (g/dl)				0,560
	Média (DP)	4,1 (0,6)	4,0 (0,5)
Relação neutrófilo/linfócito				0,487
	Média (DP)	2,54 (1,90)	2,20 (0,87)
Comorbidades (Charlson-Deyo)				0,820
	0	165 (65,7)	12 (63,2)
	≥1	86 (34,3)	7 (36,8)
Classificação ASA				1,0
	I / II	203 (80,9)	16 (84,2)
	III / IV	48 (19,1)	3 (15,8)
Ressecção				0,002
	Subtotal	167 (66,5)	6 (31,6)
	Total	84 (33,5)	13 (68,4)
Linfadenectomia				0,276
	D1	62 (24,7)	7 (36,8)
	D2	189 (75,3)	12 (63,2)
Tamanho do tumor (cm)				0,002
	<3.4	141 (57,1)	4 (21,1)
	≥3.4	106 (42,9)	15 (78,9)
Tipo histológico de Lauren				0,144
	Intestinal	161 (64,1)	9 (47,4)
	Difuso/misto	90 (35,9)	10 (52,6)
Grau histológico				0,499
	Bem/moderadamente diferenciado	139 (55,4)	9 (47,4)
	Pouco diferenciado	112 (44,6)	10 (52,6)
Invasão linfática				0,049
	Não	197 (78,5)	11 (57,9)
	Sim	54 (21,5)	8 (42,1)
Invasão venosa				0,726
	Não	218 (86,9)	16 (84,2)
	Sim	33 (13,1)	3 (15,8)
Invasão perineural				0,139
	Não	201 (80,1)	12 (63,2)
	Sim	50 (19,9)	7 (36,8)
Estadiamento pT				0,004
	pT1	142 (56,6)	4 (21,1)
	pT2	40 (15,9)	3 (15,8)
	pT3	55 (21,9)	8 (42,1)
	pT4	14 (5,6)	4 (21,1)
Número de linfonodos ressecados				0,585
	Média (DP)	37,8 (18,5)	35,4 (22,6)
Número de linfonodos				0,401
	<25	57 (22,7)	6 (31,6)
	>25	194 (77,3)	13 (68,4)
Número de linfonodos				0,085
	<16	21 (8,4)	4 (21,1)
	>16	230 (91,6)	15 (78,9)
Estadiamento pTNM				0,002
	I	181 (72,1)	6 (31,6)
	II	64 (25,5)	11 (57,9)
	III	6 (2,4)	2 (10,5)

• DP=desvio padrão; ASA=American Society of Anesthesiologists; os valores de p em negrito são estatisticamente significativos

A gastrectomia total (p=0,002), tamanho do tumor (p=0,002), presença de invasão linfática (p=0,049) e estadiamento pT avançado (p=0,004) se associaram com recorrência. Não houve diferença entre os grupos quanto ao tipo histológico, extensão da linfadenectomia e número de linfonodos ressecados.

O tempo de internação foi similar entre os grupos sem e com recorrência (10,9 e 15,4, respectivamente; p=0.106). Complicações maiores ocorreram em 6,3% dos casos (5,6% e 3% para os grupos sem recorrência e com recorrência, respectivamente; p=0.107)

Análise da sobrevida

As taxas de SLD e de SG para toda população foram de 90.9% e 74.6%, respectivamente (Figura 2).

FIGURA 2
Sobrevida livre de doença e sobrevida global dos pacientes com câncer gástrico pN0 (n=270)

Considerando a extensão da ressecção, os pacientes CG pN0 submetidos à gastrectomia total apresentaram pior SLD em comparação com a gastrectomia subtotal (p=0,001). Além disso, com base no ponto de corte do tamanho do tumor, lesões ≥3,4 cm apresentaram sobrevida significativamente pior do que as lesões menores (p=0,002). A SLD também foi pior conforme o estádio pTNM, (p<0,001, Figura 3).

FIGURA 3
Sobrevida livre de doença de acordo com a extensão da operação, tamanho do tumor e pTNM

Na análise multivariada, a gastrectomia total, o tamanho tumoral ≥3,4 cm, pT avançado e <16 linfonodos ressecados, foram fatores de risco independentes de pior SLD (Tabela 2).

TABELA 2
Análises univariada e multivariada para sobrevida livre de doença em pacientes com câncer gástrico pN0

Sobrevida livre de doença	Univariada			Multivariada
Variáveis	HR	95%IC	p	HR	95%IC	p
Masculino (vs. feminino)	0,82	0,33 - 2,03	0,671	-	-	-
Idade ≥65 anos (vs. <)	0,59	0,23 - 1,50	0,269	-	-	-
Gastrectomia total (vs. subtotal)	4,23	1,61 - 11,13	0,004	3,63	1,37 - 9,59	0,009
Tipo difuso/misto (vs. intestinal)	1,91	0,78 - 4,71	0,157	-	-	-
Lesão ≥3,4 cm (vs. <)	4,95	1,64 - 14,94	0,005	3,50	1,51 - 16,58	0,040
pT3/T4 (vs. pT1/T2)	4,31	1,69 - 10,95	0,002	3,65	1,26 - 10,55	0,017
<16 LNs (vs. ≥16)	2,78	0,92 - 8,40	0,069	5,01	1,51 - 16,58	0,008

• IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; LN=linfonodos; as variáveis com p<0,100 foram incluídas na análise multivariada; os valores de p estatisticamente significativos estão em negrito

DISCUSSÃO

Após a gastrectomia com intenção curativa, os pacientes com CG pN0 têm bom prognóstico, mesmo se fossem N+ antes de eventual terapia neoadjuvante^2,21. Para aqueles com estádio avançado (lesões T3-4), a terapia adjuvante é indicada, mas isso não é usualmente recomendado para os demais e alguns irão recidivar. Ao identificar esse subgrupo de pacientes, podemos intensificar o acompanhamento e/ou encaminhá-los para o tratamento adjuvante ou estudos de adjuvância, esperando prolongar sua sobrevida. Além do pT^3,7,15, a linfadenectomia inadequada^3,15, baixo número de linfonodos examinados^{11,12,14, 26}, histologia difusa^{16, 25} e invasões linfática ou neural^{6,13,14,16,30} foram correlacionados com recorrência.

Em nossa coorte, a recorrência ocorreu em 7% da população estudada e, além da invasão linfática e do pT, a gastrectomia total e lesões ≥3,4 cm também se correlacionaram com recidiva. Tumores maiores requerem gastrectomia total mais frequentemente, portanto o tipo de operação deve ser considerado nesse contexto. O tamanho do tumor tem sido descrito como preditor de prognóstico no CG; no entanto, não há consenso sobre o valor de corte^17,27,31.

A invasão linfática é considerada característica de alto risco⁹, de modo que a terapia adjuvante pode ser recomendada para pacientes com estádio pT2N0^12,15,19. Em sua presença, aconselha-se fortemente a investigação adicional dos linfonodos ressecados, com cortes adicionais e análise imunoistoquímica^6,13,22.

O baixo número de linfonodos ressecados (<16) foi mais frequente no grupo de recorrência (8,4% vs. 21,1%), porém sem significância, provavelmente devido ao baixo número de pacientes com recidiva. Na análise multivariada, foi o fator de risco independente mais importante para pior sobrevida livre de doença (HR=5).

As principais limitações deste estudo são sua natureza retrospectiva e o baixo número de pacientes com recidiva. No entanto, para avaliar o real impacto dos fatores estudados, procedimentos paliativos, ressecções R1/2 e pacientes estágio IV não foram incluídos. A contagem de linfonodos também foi alta, certificando que o tratamento realizado foi adequado.

Além disso, os dados ocidentais disponíveis sobre recorrência em pacientes com CG pN0 são muito pobres⁴; portanto, estes resultados fornecem mais evidências para ajudar a orientar a decisão terapêutica na população estudada.

CONCLUSÃO

Em pacientes ocidentais com CG pN0 submetidos à gastrectomia com intenção curativa, o número de linfonodos <16, status pT3-4, tumor ≥3,4 cm, gastrectomia total e presença de invasão linfática são fatores de risco para recorrência de doença.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Maio 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  06 Jul 2020
• Aceito
  09 Out 2020