ÁCIDO ÚRICO E REPARAÇÃO TECIDUAL

Resumos

O ácido úrico, um produto metabólico das purinas, pode exercer um papel na cicatrização de tecidos. Nesta revisão, será explorado o seu papel no alarme inicial do processo inflamatório que é necessário para o reparo tissular, bem como a sua atuação neutralizadora de radicais livres de oxigênio, mobilizadora de células endoteliais progenitoras e favorecedora da atuação do sistema imunológico adaptativo.

Ácido úrico; Cicatrização; Radicais livres de oxigênio; Inflamação

Uric acid, a metabolic product of purines, may exert a role in tissue healing. In this review we will explore its role as an alarm initiating the inflammatory process that is necessary for tissue repair, as a scavenger of oxygen free radicals, as a mobilizer of progenitor endothelial cells and as supporter of adaptive immune system.

Acid; Cicatrization; Oxygen free radical; Inflammation

INTRODUÇÃO

Danos nos tecidos podem ocorrer a partir de uma variedade de estímulos nocivos: infecções, trauma, insultos químicos, radiação, falta de oxigênio e nutrientes. A cicatrização adequada requer uma resposta coordenada onde os eventos são rapidamente organizados e ocorrem sequencialmente, envolvendo vários tipos de células. Plaquetas, células do sistema imunológico, fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos trabalham de forma encadeada para restaurar homeostase¹⁵.

Logo após o dano tissular, as plaquetas são envolvidas na formação do coágulo para limitar a perda de sangue e fornecer proteção para os tecidos subjacentes; as plaquetas também são um reservatório de fatores de crescimento e de citocinas liberados mediante degranulação^15,25,29. O sistema imune inato desencadeia a inflamação, promovendo infiltração local dos leucócitos cujo papel principal é o de eliminar os micro-organismos invasores, fagocitar restos celulares e ativar queratinócitos e fibroblastos²⁵. Sequencialmente, os queratinócitos migram para a derme ferida e proliferam formando o tecido de granulação que tem por finalidade restaurar a função de barreira da pele. Os fibroblastos invadem o coágulo e ocorre a angiogênese. Depois disso, em um processo mais lento, a remodelação de tecidos, comandada pelos fibroblastos que produzem colágeno, leva à formação da cicatriz²⁵.

A ocorrência desses eventos requer um trabalho coordenado no qual existe, por primeiro, um sistema de detecção, contenção e reparação dos danos causados ​​às células. Este sistema é composto por sinais que iniciam o processo de aviso e por células que respondem a eles através de receptores e sinalizadores das vias adequadas²⁵. Neste sistema o ácido úrico (AU) parece desempenhar vários papéis.

O AU é gerado pelo metabolismo das purinas na maior parte dos mamíferos²⁸. Em espécies inferiores, a alantoína é degradada por uma enzima chamada uricase existente no fígado, resultando em níveis muito baixos de ácido úrico no soro²⁸. No entanto, nos seres humanos, uma mutação genética ocorrida na escala evolutiva, provavelmente na fase tardia do período do Mioceno, tornou a uricase não functionante²⁸. Acredita-se que esta seleção ocorreu por causa dos efeitos benéficos do ácido úrico como antioxidante e pelo seu papel na defesa contra tumores¹². Além disso, a capacidade do AU para reter sódio e aumentar a pressão sanguínea pode ter sido considerada benéfica em situações de escassez de alimentos^12,28. No entanto, com a mudança dos hábitos alimentares da dieta moderna, que são ricas em precursores de sal e de ácido úrico, tais como a frutose, tem-se observado que AU está associado com hipertensão, doença arterial coronária, doença vascular periférica, insuficiência renal e acidentes vasculares cerebrais^8,16.

Portanto, o AU parece desempenhar um papel duplo no estresse oxidativo: como antioxidante no espaço extracelular e pró-oxidante dentro da célula^4,16. O AU é solúvel no interior das células, mas precipita-se facilmente no meio extracelular formando microcristais de urato monossódico (MSU) ¹³.

Nesta revisão, será explorada a ação do AU na cicatrização de tecidos.

O ÁCIDO ÚRICO COMO SINAL DE ALERTA

Nosso organismo precisa distinguir se as suas células estão saudáveis ou danificadas e deve ser capaz de detectar quando existe invasão por micro-organismos para, assim, desencadear os mecanismos de defesa e reparação. Como esses mecanismos são ativados e orquestrados ainda não é completamente compreendido, mas sabe-se que uma série de receptores nas células dendríticas são responsáveis ​?pelo in?cio do processo. Alguns dos receptores melhor estudados s?o os receptores para PAMPS e DAMPS​pelo início do processo. Alguns dos receptores melhor estudados são os receptores para PAMPS e DAMPS¹³.

PAMPs ou Padrão Molecular Associado a Patógeno é um conjunto diversificado de moléculas compartilhadas por vários micro-organismos e que são vitais para a sua sobrevivência. Os PAMPs são reconhecidos principalmente através de receptores toll-like (TLRs), presentes em células apresentadoras de antígenos e que ativam tanto a resposta imune inata como a adaptativa¹³

Quando a lesão não é causada por um micro-organismo, mas por outro agente, tal como um trauma, este processo é iniciado por uma alarmina^10,13. Assim, as alarminas podem ser consideradas como o "equivalente estéril de dos PAMPs". O grupo formado por alarminas e PAMPS são reconhecidos, em seu conjunto, como DAMPS ou Padrão Molecular Associados a Danos¹³.

As alarminas consistem, normalmente, em um grupo de moléculas intracelulares que são liberadas rapidamente após a morte não programada de células (necrose), mas não por apoptose¹³. Elas ativam células que expressam o receptor específico (geralmente uma célula dendrítica) e que recrutam o sistema imune inato, levando a inflamação - que é um evento necessário para promover a reconstrução tecidual^10,13.

O AU é considerado como sendo uma alarmina importante lançada na circulação pelas células necróticas²². Esta molécula estimula a maturação das células dendríticas que desencadeiam inflamação¹³. O aumento do AU no soro após dano tissular foi demonstrado em ratos por Patschan et al.¹⁷ em um modelo de lesão renal induzida por isquemia. Eles descreveram que, após um período de isquemia de 30 min, a concentração sistêmica de AU estava elevada significativamente, mas, que foi restaurada ao normal no prazo de 1 h, indicando que este é um processo rapidamente reversível.

O ÁCIDO ÚRICO COMO NEUTRALIZADOR DE ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO

Várias células inflamatórias, tais como os neutrófilos, macrófagos, células endoteliais e fibroblastos, produzem espécies reativas de oxigênio (ROS) durante o processo de cicatrização tecidual²⁵. ROS são todos os radicais de oxigênio que têm um grande potencial oxidativo e maior reatividade do que o oxigênio molecular. Os principais membros deste grupo são: o oxigênio singlet, o ânion superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila (OH-)²⁵.

Os agentes oxidantes são importantes no processo de coagulação porque aumentam o recrutamento de a ativação de plaquetas induzida pelo colágeno^3,9,21,25. Eles também afetam a quimiotaxia de neutrófilos e facilitam a aderência de neutrófilos e monócitos na matriz extracelular e endotelial¹⁴. Os ROS ajudam na re-epitelização, por ativar a expressão da colagenase e mediar produção de EGF (fator de crescimento epidérmico). Além disso, eles favorecem a angiogênese por melhorar a afinidade do FGF-2 (fator de crescimento de fibroblastos) ao seu receptor^18,21,25.

No entanto, os agentes oxidantes têm que ser neutralizados para evitar danos às células hospedeiras. Se o delicado equilíbrio entre a quantidade de oxidante e antioxidantes produzida falhar, ocorrem alterações na homeostase que levam ao estresse oxidativo³⁰.

Estresse oxidativo tem sido demonstrado em feridas crônicas, como úlceras venosas³⁰. Yeoh et ai Ellerton³⁰ provaram que, em secreções de úlcera venosa crônica, há altos níveis de 8-isoprostano - que é derivado de prostaglandinas gerado pela ação de ROS sobre os ácidos graxos a partir de fosfolípideos de membrana. O estresse oxidativo prolonga a inflamação e prejudica tanto a migração como as propriedades sintéticas de fibroblastos dérmicos e queratinócitos²⁵

O AU é um poderoso neutralizador de radicais livres e responde por 60% da capacidade de eliminação dos mesmos no plasma⁷. É considerado um dos antioxidantes mais poderosos no sangue de seres humanos e em pássaros^1,19. Alguns estudos demonstraram que existe benefício na administração intraperitoneal ou intravenosa de AU em modelos experimentais de várias desordens que envolvem aumento do estresse oxidativo, incluindo esclerose múltipla⁵, Alzheimer¹¹, acidentes vasculares cerebrais³¹ e lesões da medula espinhal²⁰. Infelizmente, o AU é relativamente insolúvel e forma cristais tóxicos, o que reduz a sua aplicabilidade clínica. Chigurupati et al.¹⁹ desenvolveram um análogo de AU, com maior solubilidade e com uma atividade antioxidante potente e demonstraram que ele tem bom efeito na cicatrização de úlceras em modelos animais.

O PAPÈL DO ACIDO URICO COMO MOBILIZADOR DE CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIAIS (EPCS)

Tem sido demonstrado que o AU pode acelerar o recrutamento de EPCs (células progenitoras endoteliais)¹⁷. Em um estudo muito elegante, Patschan et al.²⁴, utilizando camundongos tratados com diferentes doses de AU identificaram que esta molécula atua como mediadora endógena da mobilização de EPC, atuando rapidamente em resposta à isquemia de tecidos. Este efeito era dependente da dose e do tempo da elevação do AU. Estes autores sugeriram que o AU pode ser usado para o pré-condicionamento farmacológico de EPCs.

O ÁCIDO ÚRICO E O SEU PAPEL NO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO

A depleção do AU pelo alopurinol reduz a imunidade aos antígenos de células transplantadas²⁴. Quando o AU é co-injetado com antígenos in vivo, aumenta significativamente a produção de respostas de células T CD8+ ²³. Acredita-se que o AU promove aumento de resposta das células T devido ao seu papel na ativação da apresentação de antígeno^23,24.

Os linfócitos desempenham um papel fundamental na defesa tumoral através da indução da morte de células neoplásicas por citotoxicidade e por inibir a proliferação e migração das células tumorais². Assim, um nível elevado de AU está associado a um melhor prognóstico no câncer, o que, de fato, foi encontrado por Dziaman et al.⁶. Estes autores demostraram que o tempo de sobrevida de pacientes com câncer colorretal é maior naqueles com níveis mais elevados de AU no soro. Além disso, eles mostraram em um grande estudo de 1.823 homens com câncer de pulmão, colorretal e próstata que os níveis séricos AU elevados, protegem contra a mortalidade por câncer²⁷. No entanto, esta ação de proteção tumoral do AU não é aceita por todos²⁶.

CONCLUSÕES

Existem várias lacunas no conhecimento sobre o papel do AU no microambiente das feridas. Apesar disso, existem claras sugestões de que a continuidade de estudos sobre o papel inflamatório e imunológico desta molécula pode oferecer novas maneiras de compreender a base da cicatrização do tecido e de como manipulá-lo para o benefício dos pacientes.

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• Fonte de financiamento: não há

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2015

Histórico

• Recebido
  10 Mar 2015
• Aceito
  18 Jun 2015