Experiência de 65 anos no tratamento da acne e de 26 anos com isotretinoína oral

A 65-year experience treating acne, including 26 years with oral isotretinoin

ARTIGO ESPECIAL

Experiência de 65 anos no tratamento da acne e de 26 anos com isotretinoína oral^*

A 65-year experience treating acne, including 26 years with oral isotretinoin^*

Sebastião de Almeida Prado Sampaio^I; Edileia Bagatin^II

^IProfessor emérito do Departamento de Dermatologia da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIProfessora adjunta do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – São Paulo (SP), Brasil

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RESUMO

Este artigo especial foi extraído de uma palestra proferida pelo Prof. Sebastião Sampaio e elaborado em conjunto com a Profa Edileia Bagatin. Reflete a experiência dos autores no tratamento das principais formas de acne nos períodos pré e pós a introdução da isotretinoína oral que revolucionou a abordagem da doença. Esta droga representa a única opção capaz de levar à remissão prolongada ou cura da acne por atuar em todos os mecanismos etiopatogênicos conhecidos até o momento. Evidentemente, deve ser prescrita de acordo com as recomendações vigentes e reservada para casos de difícil controle, com tendência a cicatrizes e com sérias repercussões psico-sociais. Outras modalidades terapêuticas, tópicas e/ou sistêmicas, devem ser consideradas no início do tratamento e nos casos de intensidade leve a moderada.

Palavras-chave: Acne vulgar; Acne vulgar/prevenção e controle; Acne vulgar/terapia; Isotretinoína; Isotretinoína/uso terapêutico

ABSTRACT

This special article is based on the contents of a lecture given by Sampaio and was written together with Bagatin. It is a summary of the authors’ experience treating various forms of acne before and after the introduction of oral isotretinoin, which revolutionized the management of the disease. Nowadays, this drug is considered the unique option to obtain a prolonged remission or cure of acne due to its action in all etiopathogenic factors involved in the disease. Therefore it should be prescribed in accordance to current recommendations, as well as for difficult cases, including those showing tendency to scars or serious psychological and social repercussions. Other topical and/or systemic therapeutic modalities should be considered in the initial approach and for mild and moderate cases.

Keywords: Acne vulgaris; Acne vulgaris/therapy; Acne vulgaris/prevention e control; Isotretinoin; Isotretinoin/therapeutic use

HISTÓRICO DO TRATAMENTO DA ACNE

Antes da década de 1940, não havia tratamento efetivo para a acne. Aguardava-se a cura espontânea ou prescreviam-se as poucas opções existentes, tais como tópicos de baixa eficácia como enxofre, resorcina, ácido salicílico, etc.; tratamentos sistêmicos ineficazes como cálcio, auto-hemoterapia, arsênico, etc.; e radioterapia, que controlava a doença, produzindo atrofia da pele e das glândulas sebáceas, porém causava efeitos adversos sérios e tardios conseqüentes ao dano acumulativo tipo actínico, radiodermite crônica e até câncer de tireóide.

Na década de 1940, passou-se a usar, por via sistêmica, os quimioterápicos e antibióticos como as tetraciclinas, eritromicina, sulfas e sulfona; os corticóides e os antiandrógenos. As tetraciclinas e a eritromicina eram usadas na dose inicial de 2g/dia, por meses e até anos, depois diminuída para 1g/dia e mantidas com doses de um a 0,5g/dia. Posteriormente, surgiram outras opções como os derivados da eritromicina ou macrolídeos (roxitromicina e azitromicina) e das tetraciclinas: doxiciclina, na dose inicial de 200mg/dia, depois diminuída para 100mg/dia e mantida nas doses de 100 a 50mg/dia; minociclina nas doses de 50 a 100mg/dia e limeciclina, nas doses de 150 a 300mg/dia.

Entre 1960 e 1990, produtos tópicos eficazes foram sendo introduzidos no tratamento da acne vulgar, tais como peróxido de benzoíla (1965), retinóides, representados pela tretinoína (1969), antibióticos, como a eritromicina e a clindamicina (1983) e ácido azeláico (1985). Aos tratamentos tópicos e/ou sistêmicos, associavam-se outros recursos, como extração de comedões, esfoliações ou peelings químicos, infiltração intralesional com corticóide nos nódulos inflamatórios e nas cicatrizes hipertróficas, crioterapia com gás carbônico (CO₂) ou nitrogênio líquido, drenagem cirúrgica de cistos e abscessos, etc.

Atualmente, a compreensão da etiopatogenia da acne ampliou-se de modo considerável. Além dos fatores já bem conhecidos, como a predisposição genética, o estímulo das glândulas sebáceas pelos andrógenos, com hipersecreção, a hiperqueratinização folicular, a colonização bacteriana dos folículos, principalmente pelo Propionibacterium acnes, desenvolveram- se muitas pesquisas sobre o papel da imunidade inata e adquirida, e da inflamação.^1,2 Esses conhecimentos norteiam o tratamento, e todas as opções terapêuticas disponíveis, incluindo a isotretinoína oral, têm sido discutidas em reuniões periódicas de consenso entre experts do mundo todo, com as conclusões publicadas em seguida.^3-5

Não há dúvidas de que a acne sempre deve ser tratada, o mais precocemente possível, independente da idade do doente, para evitar a evolução para as formas inflamatórias que podem deixar cicatrizes e desencadear repercussões psicossociais sérias, com impacto negativo na qualidade de vida desses indivíduos.^6,7

ISOTRETINOÍNA ORAL

Em 1955 foi sintetizada a isotretinoína ou ácido 13-cis-retinóico. Sua utilização no tratamento da acne inflamatória grave, dos tipos cística e conglobata, iniciouse em 1976 na Europa e em 1980 nos Estados Unidos.^8-10

No Brasil as observações iniciaram-se em 1982, e o primeiro paciente aqui tratado e curado pela isotretinoína oral é apresentado nas figuras 1 e 2. Em 1985, fez-se a primeira publicação brasileira,¹¹ relatando a experiência em 25 doentes, tratados com doses variadas, pois ainda não havia consenso. O resultado foi excelente em 24 desses casos e regular em apenas um. O seguimento desses doentes por muitos anos, revelou apenas dois casos de recidiva.

Até este ano, a experiência de um dos autores (Samáio) acumula cerca de 4.000 doentes tratados e curados.

Sabe-se que o principal mecanismo de ação da isotretinoína ocorre na glândula sebácea, através da ligação a receptores para retinóides específicos,⁸ reduzindo sua atividade, seu tamanho e a quantidade de sebo produzida em 75% após quatro semanas de tratamento.

Para sua prescrição são obrigatórios o exame clinicodermatológico minucioso e a avaliação laboratorial inicial, compreendendo exame hematológico completo e dosagens de colesterol e frações, triglicérides e transaminases hepáticas. No seguimento do doente faz-se exame clínico mensal ou sempre que necessário, controle laboratorial quando existem alterações que o justifiquem e, para as mulheres, prescrição de anticoncepcional oral se houver risco de gravidez.^12-14

A dose inicial utilizada varia de um a 2mg/kg/dia, podendo ser reduzida após 45 a 60 dias, com dose diária mínima de 0,5mg/kg/dia. A duração mínima do tratamento é de cinco meses, na dependência da dose diária e do peso do doente, até atingirse a dose total mínima de 120mg/kg.^15,16

Os efeitos colaterais mais comuns e facilmente controláveis com medidas precocemente adotadas são: secura labial ou queilite; ressecamento da mucosa nasal podendo causar epitaxes; xeroftalmia, com risco de conjuntivite se não controlada, sobretudo em usuários de lentes de contato; secura da pele com descamação e prurido que pode ser mais intensa nos indivíduos atópicos, e discreta alopecia. Outras reações adversas já descritas mas raramente observadas são cefaléia, artralgias, dores musculares, principalmente em atletas, nervosismo, insônia, elevação do colesterol e triglicérides. Alguns eventos adversos relatados que os autores nunca observaram são pseudotumor cerebral, pelo uso concomitante das tetraciclinas; diminuição da visão noturna; opacidade da córnea; e hiperostose.^17-19

Outra complicação relativamente freqüente é a formação de tecido de granulação vegetante nas próprias lesões da acne ou após outros ferimentos. O tratamento pode ser feito com a aplicação de ácido tricloroacético a 70% (Figura 3).

As contra-indicações relativas são obesidade com distúrbio de colesterol ou triglicérides; diabetes insulinodependente; doença hepática, renal ou sistêmica; epilepsia, depressão e psicose. Para o controle dessas condições devem ser realizados exames clínico e laboratoriais mensais.

A contra-indicação absoluta para a prescrição da isotretinoína oral, já que o maior problema relacionado a essa droga é a teratogenicidade, é o risco de gravidez que sempre deve ser excluído antes de iniciar o tratamento e controlado pela administração de anticoncepcional oral, quando necessário, durante todo o tratamento e até 30 dias após a suspensão da droga. É importante aguardar a menstruação para iniciar o tratamento e enfatizar que não existem riscos para gestações futuras.^20,2

Dados sobre gestação durante o tratamento com isotretinoína oral, nos Estados Unidos, em 2002, demonstraram que ocorreram quatro gestações para cada 1.000 pacientes tratadas. Dessas pacientes, 26% ocorreram antes do início do tratamento, 14% já estavam grávidas na consulta inicial, 12% não esperaram a menstruação para iniciar o tratamento, como recomendado, e em 64% das mulheres a gravidez aconteceu durante o tratamento. No Brasil, em 2002, estimou- se que ocorreu aproximadamente 0,4 gestação para cada 1.000 pacientes.

A partir de 2005, nos Estados Unidos foi implantado o sistema Smart (System to Manage Accutane Related Teratogenicity), e em 2007 criou-se o Ipledge (Program guide to best practice for isotretinoin). Com esses programas, a incidência de gestações caiu para 1,02 para cada 1.000 mulheres tratadas. No Brasil, em 2007, estimou-se a ocorrência de uma a duas gestações para cada 1.000 pacientes tratadas.

Quando a gravidez ocorre durante o tratamento, pode ter evolução normal em 65 a 85% dos casos ou os riscos incluem aborto espontâneo, em 18 a 20% dos casos e desenvolvimento de embriopatias graves, em 18 a 28% dos casos, tais como: anomalias crânio-faciais, do timo, do sistema nervoso central, cardiovasculares, etc

A questão da depressão relacionada à isotretinoína tem sido motivo de muita controvérsia e, até o momento, não existem evidências epidemiológicas, farmacológicas e clínicas que confirmem alguma relação causal.^22,23 É sabido que nos Estados Unidos a incidência de depressão na população geral é de 11,4 para cada 100.000 habitantes e entre usuários de isotretinoína oral é de 1,8. No Brasil, a incidência de depressão na população geral é estimada em 3 a 10% e entre pacientes em tratamento com a isotretinoína é de 0,06%. Desde 1982, cerca de 11 milhões de indivíduos foram tratados com isotretinoína. Muitos estudos comparativos demonstram que os distúrbios psiquiátricos relatados são provavelmente relacionados a outros fatores.^24-26 Um grande estudo populacional, de coorte, realizado no Canadá e Reino Unido comparou a prevalência sintomas neuróticos e psicóticos, tentativas de suicídio ou suicídio entre pacientes com acne tratados com isotretinoína (7.195 no Canadá e 340 no Reino Unido) ou antibióticos (13.700 no Canadá e 676 no Reino Unido). Seus autores não encontraram diferenças entre usuários de isotretinoína ou antibióticos. Do mesmo modo, não havia diferenças no risco estimado antes e após o uso da isotretinoína. Concluíram que não havia evidências de que o uso de isotretinoína pudesse aumentar o risco de depressão, suicídio ou outros distúrbios psiquiátricos. ²⁷ Ao contrário, é bem conhecida a melhora significativa de várias funções psicológicas, inclusive dos sintomas depressivos em adolescentes, após o tratamento da acne pela isotretinoína oral.^28,29

ORIENTAÇÃO ATUAL

A conduta que os autores adotam, atualmente, depende do tipo e gravidade da acne.

Na forma comedoniana ou não inflamatória, o tratamento é feito apenas com produtos tópicos, tais como tretinoína, isotretinoína, adapaleno, peróxido de benzoíla e ácido azelaíco, isolados ou associados.

A acne inflamatória, forma papulopustulosa, leve a moderada, é tratada com:

• tópicos, como as combinações de peróxido de benzoíla ou tretinoína ou adapaleno ou isotretinoína com antibióticos ou antibióticos isolados, como eritromicina 2 ou 4% ou clindamicina 1%

• drogas de uso sistêmico como antibióticos, como tetraciclinas e derivados, eritromicina, macrolídeos (roxitromicina, azitromicina) ou isotretinoína.

A acne inflamatória papulopustulosa grave, a nodulocística e a forma fulminante requerem tratamento sistêmico com a associação de isotretinoína, eritromicina ou macrolídeos, corticóides (prednisona), além da drenagem de nódulos, cistos e abscessos, seguida da aplicação de ATA 70%. O uso dessas drogas associadas é necessário para evitar o risco de agravamento do quadro nas primeiras semanas quando se utiliza a isotretinoína isolada.

A correção das cicatrizes, após o controle ou cura da doença, inicia-se pelas esfoliações químicas seriadas que podem ser realizadas após um mês do término do tratamento, seguidas da dermoabrasão, após seis meses e do uso de outras técnicas combinadas, de acordo com os diversos padrões das seqüelas cicatriciais (Figura 4).

A forma de acne da mulher adulta ou hormonal é relacionada ou não ao hiperandrogenismo de origem adrenal ou ovariana, que é causado, na maioria das vezes pela síndrome dos ovários policísticos ou síndrome de Stein-Leventhal ou pela hiperplasia adrenal e é caracterizado pelos seguintes sinais e sintomas: acne, seborréia, hirsutismo, alopecia androgenética, obesidade, diabetes não insulinodependente, amenorréia ou oligomenorréia e infertilidade. Nesses casos o tratamento requer o uso da isotretinoína e antibiótico sistêmicos associados, de acordo com a origem do excesso de andrógenos, a anticoncepcionais, ciproterona ou outras drogas antiandrogênicas, corticóides ou sensibilizantes da insulina.^30-33

CONCLUSÕES

A isotretinoína e seus metabólitos são compostos endógenos, ou seja, concentrações basais estão normalmente presentes em pacientes não tratados e durante a gestação. Devido a sua lipofilia, a absorção é variável e, por ser droga muito sensível à luz e ao oxigênio, há dificuldade no desenvolvimento de formulações estáveis. Isso significa que, ao prescrever

essa droga, é imprescindível ter absoluta confiança em sua origem.^20,34

A dose diária habitualmente utilizada é de 0,5 a 1,5mg/kg. Os prós em relação a essa dose são os resultados mais efetivos e o menor tempo de tratamento para ser atingida a dose total adequada (no mínimo 120mg/kg). Os contras são a ocorrência de efeitos colaterais previsíveis, porém mais intensos, e o custo mais elevado.

A literatura mais recente tem sugerido esquemas de doses mais baixas, ou seja, inferiores a 0,5mg/kg. As vantagens são a redução dos efeitos colaterais e, portanto, melhor tolerabilidade e adesão ao tratamento, e o custo menor. Por outro lado os resultados podem ser menos efetivos, e o tempo de tratamento, maior.^35,36

Cerca de 2% dos casos são mais resistentes ao tratamento; em geral, são homens ou mulheres com problemas hormonais. Nesses casos pode ser necessário prolongar o uso da isotretinoína por mais um a três meses.

As recidivas parecem ser mais freqüentes sobretudo quando as doses diária ou total mais baixas são utilizadas, embora outros fatores possam estar envolvidos. Com doses adequadas o risco de recidiva, com necessidade de outro ciclo de tratamento, é inferior a 1%.^37-39

Hoje a isotretinoína oral é considerada segura, podendo ser administrada em qualquer idade, e representa a única droga que possibilita a cura ou a remissão prolongada da acne (Figuras 5, 6 e 7). As demais opções terapêuticas são válidas, mas só controlam a doença.

Dados referentes aos Estados Unidos mostram que entre os anos de 1982 e 2000, o número de prescrições de isotretinoína atingiu 19,8 milhões, sendo que, de 1982 para 1983, houve aumento de 800.000 e de 1983 a 2000 de 250%. Só em 2000 foram registrados dois milhões de prescrições.⁴⁰ Isso porque no início de sua introdução no mercado a indicação se limitava aos casos graves de acne, pois havia excessiva preocupação com seus efeitos colaterais. A experiência mundial, após 30 anos de larga utilização, consagrou sua eficácia e segurança, sendo hoje válido indicá- la, em qualquer idade,⁴¹ mesmo para formas leves ou moderadas, quando não há controle da doença com outros tratamentos ou as recaídas são freqüentes, ou observa-se tendência de evolução para cicatrizes ou significativas repercussões psicossociais.

As vendas no Brasil, em 2007, chegaram a 834.000 cápsulas de 10 ou 20mg, e cerca de 60 a 70 mil pacientes com acne foram tratados pela isotretinoína oral.

Segundo o ponto de vista dos autores em 2008, a cura da acne vulgar representa uma grande vitória da dermatologia. □

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 16.07.2008.

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Trabalho apresentado em palestra pelo prof. dr. Sebastião de Almeida Prado Sampaio na sessão: Encontro com os Mestres, durante a XXVI Radla – Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos de 2008 – Curitiba (PR), Brasil.

Conflito de interesse: Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Set 2008
• Data do Fascículo
  Ago 2008

Histórico

• Recebido
  16 Jul 2008
• Aceito
  16 Jul 2008