Análise da freqüência de trombofilia em pacientes com atrofia branca de Milian

Frequency analysis of thrombophilia in patients with atrophie blanche

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Análise da freqüência de trombofilia em pacientes com atrofia branca de Milian^*

Frequency analysis of thrombophilia in patients with atrophie blanche

Aline Donati Jorge^I; Bruno de Carvalho Fantini^II; Evandro A. Rivitti^III; Joseph E. Benabou^IV; Cidia Vasconcellos^V; Paulo Ricardo Criado^VI

^IMédica Residente de 3° ano do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIMédico Residente de 2° ano do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIIProfessor Titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^IVCirurgião Vascular e Ultra–sonografista especializado em dúplex–Doppler colorido vascular periférico do Serviço de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil

^VDermatologista do Laboratório de Investigação Médica (LIM) 53 do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP), Brasil, Pós–doutorada em Medicina Preventiva

^VIDermatologista assistente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), Mestre em Medicina – São Paulo (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS – Atrofia branca de Milian ou vasculopatia livedóide é entidade clinicopatológica rara, cuja patogênese não é completamente compreendida.

OBJETIVOS – Avaliar casos de atrofia branca de Milian para verificar a prevalência de diversas trombofilias.

MATERIAL E MÉTODOS – Quatorze pacientes foram submetidos a exames laboratoriais incluindo pesquisa de fator V (Leiden), protrombina mutante, dosagem de antitrombina, proteína S e C, pesquisa de anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lúpico, dosagem de homocisteína e pesquisa da mutação da metilenotetraidrofolatoredutase.

RESULTADOS – Dos nove doentes cujos critérios de inclusão foram preenchidos para análise da freqüência de trombofilia, foram encontrados quatro com fatores relacionados à trombofilia: deficiência da antitrombina (um caso), deficiência da proteína S (um caso), mutação da metilenotetraidrofolatoredutase com hiperhomocisteinemia (um caso) e presença de anticorpo anticardiolipina (um caso).

CONCLUSÃO – Apesar de este estudo não apresentar casuística que possibilite a comparação com a população geral, os dados sugerem a presença de eventos geradores de trombofilia nesses doentes, contribuindo para adoção sistemática de um protocolo de investigação de trombofilia nos doentes portadores de vasculopatia livedóide no Brasil.

Palavras–chave: Antitrombina III; Atrofia; Dermatopatias vasculares; Síndrome antifosfolipídica; Trombose; Vasculite; Vasos sangüíneos; Trombofilia; Trombofilia/etiologia; Úlcera da perna

ABSTRACT

INTRODUCTION: Atrophie blanche, or livedoid vasculopathy, is a rare clinicopathological entity of unknown etiology. A “thrombo–occlusive process” theory has recently been accepted.

OBJECTIVES: To search the presence of several thrombophilic abnormalities in patients with livedoid vasculopathy.

METHODS: Fourteen patients were evaluated and tested for factor V Leiden, prothrombin 20210G/A variant, antithrombin, C and S proteins, anticardiolipin and lupus anticoagulant antibodies, homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase mutation.

RESULTS: Nine patients met all criteria to be included in the analysis and four of them had a thrombophilic state: antithrombin deficiency (one case), protein S deficiency (one case), methylenetetrahydrofolate reductase mutation with hyperhomocysteinemia (one case) and presence of anticardiolipin antibodies (one case).

CONCLUSIONS: Although this tendency cannot be statistically proven, thrombophilic abnormalities seem to be more frequent in patients with atrophie blanche, indicating that screening for thrombophilia of all patients with livedoid vasculopathy might be recommended.

Keywords: Antiphospholipid syndrome; Antithrombin III; Atrophy; Blood vessels; Leg ulcer; Skin diseases, vascular; Thrombophilia; Thrombophilia/etiology; Thrombosis; Vasculitis

INTRODUÇÃO

Atrofia branca de Milian (ABM) é entidade clinicopatológica rara cuja primeira descrição clínica foi feita em 1929. Na época, Milian associou–a equivocadamente à sífilis, fato hoje explicado pelo falso–positivo biológico da reação de Wasserman em pacientes com presença de anticorpos anticardiolipina.¹ O termo atrofia branca de Milian presta–se mais adequadamente à descrição morfológica das lesões observadas nessa doença, porém atualmente tem–se utilizado também a expressão vasculopatia livedóide (VL), que explicita melhor o mecanismo fisiopatológico básico envolvido nesses casos.

Clinicamente caracteriza–se por lesões purpúricas ou necróticas muito dolorosas que podem ulcerar e evoluem lentamente para cicatrizes branco–nacaradas, atróficas e estreladas, circundadas por telangiectasias e hiperpigmentação. Afeta preferencialmente mulheres de meia–idade¹ e tem curso crônico com períodos de agudização e de remissão, sendo clássica a piora nos meses de verão, fato que gerou sua sinonímia "vasculite ectasiante do verão". Em um pequeno número de casos, especialmente em mulheres com livedo, o curso é paradoxal, havendo exacerbação nos meses frios.

Degos e Nelson foram os responsáveis pela descrição dos achados histopatológicos em 1950.¹ A lesão inicial mostra depósitos fibrinóides na parede dos vasos e formação de trombos hialinos na luz da microcirculação dérmica, podendo haver extravasamento de hemácias ao redor. Posteriormente, estabelecem–se atrofia epidérmica com espessamento hialino dos vasos e deposição de hemossiderina. Em nenhum momento há leucocitoclasia ou infiltrado inflamatório significativo,² sendo esse critério muito importante para diferenciação entre essa entidade e a vasculite cutânea de pequenos vasos.^1,3,4 A imunofluorescência é sempre negativa quando são excluídas doenças autoimunes e inflamatórias sistêmicas como causa da ABM.³

A patogênese da ABM não é completamente compreendida e tem sido alvo de muito debate. A "teoria vasooclusiva" é a mais bem aceita atualmente, e seu embasamento científico provém de análise histopatológica, ^1,3,4 estudos de marcadores de estados pró–coagulantes, ^5,6 boa resposta a tratamentos direcionados a doenças protrombóticas^7–14 e diversos relatos de associações com trombofilias.^14–26

A maioria dessas publicações é composta de relatos de caso com pequeno número de pacientes e de alterações da coagulação identificadas isoladamente. Destaca–se a publicação de Tran e colaboradores¹⁷ por incluir a maioria dos testes laboratoriais atualmente disponíveis para detecção de trombofilias, permitindo a identificação de associações na maior parte dos pacientes estudados.

O objetivo deste estudo foi avaliar casos de ABM matriculados na Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para verificar a prevalência de diversas trombofilias nesse grupo de doentes.

PACIENTES E MÉTODOS

Foram alocados inicialmente no estudo 14 pacientes com diagnóstico clínico de ABM acompanhados na Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da FMUSP que aceitaram participar do estudo. Esses pacientes foram submetidos à biópsia cutânea, além de exames laboratoriais e estudo ultra–sonográfico vascular, conforme especificado abaixo.

Pacientes

Os pacientes foram selecionados segundo os seguintes critérios:

Critérios de inclusão: doentes maiores de 18 anos; diagnóstico clínico compatível com ABM (úlceras estelares muito dolorosas nos membros inferiores associadas a lesões purpúricas e cicatrizes branco–nacaradas simultaneamente ou não).

Critérios de exclusão: idade inferior a 18 anos; gestantes; impossibilidade de submeter–se aos exames complementares solicitados (coleta de sangue, biópsia da pele acometida e ultra–sonografia doppler venosa de membros inferiores).

Todos os pacientes selecionados assinaram o termo de consentimento pós–informado aprovado pela Comissão de Ética do HC–FMUSP (protocolo de pesquisa 527/05).

MÉTODOS

A fim de melhor caracterizar a atrofia branca de Milian nos doentes e as possíveis trombofilias relacionadas, procedeu–se à seguinte avaliação:

Questionário: Todos os pacientes foram submetidos a um questionário para detectar comorbidades, principalmente reumatológicas e infecciosas, eventos trombóticos prévios pessoais e familiares e outros fatores de risco para tromboembolismo venoso (TEV), como idade, tabagismo e uso de medicamentos. Os tratamentos já utilizados pelos pacientes, bem como sua resposta a esses tratamentos, também foram acessados.

Biópsia: Todos os 14 pacientes foram avaliados do ponto de vista histopatológico, e nove deles tiveram seu diagnóstico comprovado por pelo menos uma biópsia da pele acometida com achados compatíveis com ABM, ou seja, trombose hialina da vasculatura dérmica com graus variáveis de extravasamento de hemácias, deposição de hemossiderina e atrofia dérmica, sem infiltrado inflamatório ou leucocitoclasia compatíveis com vasculite (Figura 1).

USG Doppler de MMII: Por ser exame extremamente operador–dependente, foi realizado por um operador único em todos os pacientes do estudo para detectar insuficiência venosa e/ou eventos trombóticos atuais ou prévios.

Exames laboratoriais: Pesquisou–se a presença de marcadores laboratoriais de doenças reumatológicas e inflamatórias pela pesquisa de fator antinúcleo (FAN), fator reumatóide (FR), anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), dosagem da velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C reativa (PCR) e complemento. Hemograma (HMG) e eletroforese de proteínas (EFP) foram realizados para detectar doenças hematológicas reconhecidamente associadas a eventos trombóticos.

Testes de coagulação: Avaliação da presença de trombofilias hereditárias e adquiridas foi realizada pelos seguintes exames disponíveis no Laboratório Central do HCFMUSP:

Determinação do tempo de protrombina pelo método de Quick modificado [valor de referência (VR): atividade de protrombina > 70%; INR 0,95– 1,20];

Determinação do tempo de tromboplastina parcial ativada pelo método Proctor & Rapaport modificado (VR: R 0,80–1,20);

Dosagem da atividade da antitrombina pelo método cromogênico (VR: 60–120%);

Dosagem da proteína C pelo método cromogênico (VR: 65–145%);

Dosagem da proteína S pelo método cromométrico (VR: 55–150%);

Dosagem do fibrinogênio pelo método Clauss modificado (VR: 150–400mg/dL);

Detecção dos anticorpos anticardiolipina IgG e IgM pelo método Elisa (VR<ou =10Gpl ou Mpl, respectivamente);

Diagnóstico do anticoagulante lúpico pelo método do veneno da víbora de Russell (VR <1,20);

Pesquisa da protrombina mutante pelo método da detecção da mutação G 20210ª do gene da protrombina por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR), seguida por digestão com a enzima de restrição Hind III (VR: ausente);

Pesquisa da mutação do fator V de Leiden pelo método da detecção da mutação Q 506 do gene do Fator V, por meio da PCR seguida por digestão com a enzima de restrição Mnl I (VR: ausente);

Dosagem de homocisteína pelo método da quimioluminescência (VR: 5–15μmol/mL).

Os resultados foram avaliados por freqüência simples.

RESULTADOS

Os doentes tiveram seus dados avaliados segundo os achados histopatológicos, ultra–sonográficos e laboratoriais, conforme discriminado abaixo.

Biópsias: Dos 14 doentes inicialmente alocados no estudo da análise da freqüência de trombofilia foram excluídos cinco, cujo diagnóstico clínico de ABM não foi confirmado pelo exame histopatológico. Os dados demográficos, bem como laboratoriais desses cinco doentes podem ser visualizados no quadro 1.

Doentes: Dos nove doentes cujos critérios de inclusão foram preenchidos para análise da freqüência de trombofilia encontraram–se quatro com fatores relacionados à trombofilia (Quadro 2):

doente #2 deficiência da antitrombina (51%) (figuras 2 A e 2 B);

doente #4 deficiência da proteína S (51%);

doente #7 mutação da MTHFR com hiperhomocisteinemia (19,70μmol/mL);

doente #8 anticorpo anticardiolipina IgM (43/25Mpl) e IgG(0/18 Gpl) (Figura 3).

USG Doppler venoso de MMII: Apenas a doente #4 apresentava insuficiência venosa ao Doppler. Nenhum caso de trombose de grandes vasos foi detectado nesses pacientes.

Outras alterações laboratoriais: aumento das provas de atividade inflamatória [PCR=47 mcg/mL (VR < 3mcg/mL) e VHS=48mm (VR: 2–8mm)] no doente #7 e complemento baixo [ (C3=77mg/dL (VR: 90–120mg/dL)] na doente #2.

Questionário:

Tempo de duração da doença: em média foi de 5,3 anos (variando de seis meses a nove anos).

Hormônios: a doente #4 fez uso de anticoncepcional hormonal logo antes do início do quadro, mas não houve melhora mesmo após a suspensão da medicação. Nenhum caso foi iniciado durante gravidez ou puerpério.

Medicamentos: nenhum medicamento que possa causar trombose foi utilizado. A doente #6 fez uso de heparina profilática durante cirurgia ginecológica e apresentou melhora prolongada das lesões, que se manteve, mesmo um ano após interrupção do medicamento.

Tabagismo: nenhum doente fumava quando começou a apresentar a doença.

Abortos e perdas fetais: a doente #4 teve um aborto aos três meses de gestação e outras quatro gestações sem intercorrências. Das mulheres do estudo, apenas a doente #8 nunca engravidou.

Cirurgia, trauma, radioterapia ou laser nos membros inferiores: nenhum doente tinha história de manipulação intervencionista ou acidental das pernas.

Idade: os doentes #4 e #7 têm mais de 60 anos. A idade média dos doentes foi de 43,9 anos (variando entre 24 e 78 anos).

Comorbidades: as doentes #4 e #6 têm hipertensão arterial sistêmica (HAS) controlada com captopril/ amlodipina e hidroclorotiazida/enalapril, respectivamente.

Neoplasias: nenhum doente apresentou diagnóstico de neoplasia.

Doenças associadas a eventos trombóticos: não houve história de síndrome nefrótica, doenças mieloproliferativas, traumas, cirurgias ou imobilização prolongada em nenhum caso.

História pessoal e familiar de trombose: nenhum paciente apresentou episódios prévios de eventos tromboembólicos ou antecedentes familiares de TEV.

DISCUSSÃO

A atrofia branca de Milian é a manifestação cutânea de diversas doenças que levam à trombose não inflamatória dos vasos dérmicos. Apesar de não ser consenso, a maioria dos autores que estudam essa doença, atualmente considera essa trombose uma forma de tromboembolismo venoso localizado, ou seja, doença multigênica e multifatorial.²⁷

De maneira geral, os três principais fatores que predispõem à trombose são: lesão endotelial, alterações do fluxo sangüíneo e alterações sangüíneas levando à hipercoagulabilidade.²⁸ De fato, na literatura encontraram–se relatos associando ABM a diversas condições clínicas que, à primeira vista, podem não parecer ter nenhuma conexão entre si, mas, analisadas mais atentamente, estarão relacionadas direta ou indiretamente ao risco aumentado de trombose.

Como doenças que geram lesão endotelial e já relacionadas como causa de ABM estão: hiperhomocisteinemia ^14,20,26 e doenças auto–imunes como LES, esclerodermia, doença mista do tecido conectivo²⁹ e artrite reumatóide.³⁰

As alterações do fluxo sangüíneo incluem não só insuficiência venosa, mas também doenças que levam à síndrome da hiperviscosidade, como leucemia mielóide crônica, crioglobulinemia e doença de cadeia pesada.

Os estados de hipercoagulabilidade são situações mais raras e ainda em parte desconhecidas. Atualmente são classificados como hereditários — os quais incluem defeitos genéticos da cascata da coagulação e da fibrinólise — e adquiridos. São exemplos de trombofilias hereditárias as deficiências dos anticoagulantes naturais (antitrombina, proteína C e proteína S), mutação da protrombina, mutação do fator V (Leiden), hiperhomocisteinemia (decorrente de defeito genético enzimático) e alterações dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação (VIII, IX e XI).²⁷

As trombofilias adquiridas incluem a síndrome antifosfolípide (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico e anti–beta2glicoproteínaI), hiperhomocisteinemia (decorrente de deficiência de vitamina B6, B12 ou folato, idade avançada, insuficiência renal crônica e uso de antifólicos) e também alguns casos de alterações dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação (como na síndrome nefrótica e na hemoglobinúria paroxística noturna).

As diversas trombofilias que já foram demonstradas em pacientes com ABM são: protrombina mutante,¹⁵ deficiência de antitrombina,^16,17 fator V de Leiden,^17–21 deficiência de proteína C,²² anticorpos anticardiolipina,^23–25 anticoagulante lúpico,²¹ hiperhomocisteinemia^14,20,26 e criofibrinogenemia^14,17 (Quadro 3).

Além das trombofilias, diversas outras condições clínicas estão associadas a maior risco de tromboembolismo venoso por motivos diversos, como, por exemplo, neoplasias, gravidez, puerpério, uso de anticoncepcional oral, trauma e operações, e uso de algumas drogas, como Interferon–alfa.²⁷ Essas, quando encontradas em associação, apresentam risco ainda maior que o esperado para simples somatório dos riscos isoladamente.²⁷

Dessa maneria, dada à heterogeneidade dos fatores etiopatogênicos dessas lesões clinicamente agrupadas sob a denominação "atrofia branca de Milian", propõe– se classificá–la em quatro grupos (Figura 4).

O resultado deste estudo está de acordo com a tendência da literatura médica dos últimos anos, que tem demonstrado a associação dessa entidade dermatológica com achados laboratoriais de trombofilias. Devido à dificuldade de se estudar um número mais significativo de casos, por se tratar de doença rara, não se auferiram parâmetros estatísticos que comprovem a existência de nexo causal, afastando com 95% de certeza a hipótese de um viés.

A simples análise da freqüência, no entanto, demonstrou que 44% dos doentes com ABM apresentaram alguma trombofilia detectável. A literatura médica considera que se observa trombofilia em cerca de 40% dos portadores de tromboembolismo venoso. Dessa forma, pode–se observar que a possibilidade de encontrar trombofilia entre os doentes com ABM é igual ou mesmo ligeiramente superior à do grupo portador de TEV. Na população geral a freqüência esperada dessas trombofilias é bem menor (Tabela 1).²⁷

Vários fatores podem ainda ter subestimado essa prevalência neste estudo. Foram realizadas pesquisas de apenas de alguns marcadores de doenças trombofílicas disponíveis no hospital: fator V de Leiden, protrombina mutante, hiperhomocisteinemia e mutação da metilenotetraidrofolatoredutase, elevação do fibrinogênio, deficiência de antitrombina, proteínas S e C, anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lúpico. Outras causas conhecidas de trombofilia não foram testadas por impossibilidade técnica: criofibrinogenemia, elevação do fator VIII, anticorpos anti–beta2glicoproteina1 (B2GP1), diminuição de plasminogênio e síndrome da plaqueta viscosa. É coerente assumir–se que em alguns dos casos nos quais não se encontraram alterações trombofílicas, talvez elas existam e não estejam sendo detectadas, até pela impossibilidade de alguns dos doentes realizarem o perfil completo de exames subsidiários (Quadro 4).

CONCLUSÃO

O presente estudo permite as seguintes conclusões:

I. Dos nove doentes incluídos na análise, quatro (44%) apresentaram algum marcador de trombofilia pesquisado associado ao quadro de atrofia branca de Milian. A doente #6, apesar de não ter trombofilia diagnosticada, apresentou melhora importante e prolongada da doença após uso de heparina para outros fins, sugerindo a presença de trombofilia não diagnosticada. A doente #4, além da deficiência de proteína S, apresenta mais dois fatores de risco para TEV: insuficiência venosa e hipertensão. O doente #7 também é hipertenso e tem insuficiência cardíaca congestiva.

II. Do grupo cujo diagnóstico inicial era de úlceras associadas à atrofia branca de Milian, cujas biópsias não corroboraram o diagnóstico de vasculopatia livedóide, dois (irmãos) apresentaram úlceras nos MMII e mutação heterozigota do fator V (Leiden).

III. Apesar de este estudo não apresentar casuística que possibilite a comparação com a população geral, os dados sugerem eventos geradores de trombofilia nesses doentes, contribuindo talvez para adoção sistemática de um protocolo de investigação das trombofilias herdadas e adquiridas nos doentes portadores de vasculopatia livedóide no Brasil.

IV. A estratificação dos doentes portadores de ABM segundo os mecanismos etiopatogênicos, como sugerido na Figura 4, pode permitir abordagem mais racional desses doentes do ponto de vista terapêutico.

Conflito de interesse declarado: Nenhum.

Recebido em 16.05.2006.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 28.11.2006.

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Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jul 2007
• Data do Fascículo
  Fev 2007

Histórico

• Aceito
  28 Nov 2006
• Recebido
  16 Maio 2006