Diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus: risk factors and prevention

Nefropatia diabética no diabete melito tipo 2: fatores de risco e prevenção

REVISÃO

Nefropatia diabética no diabete melito tipo 2: fatores de risco e prevenção

Diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus: risk factors and prevention

Marcia Murussi; Ariane Coester; Jorge Luiz Gross; Sandra Pinho Silveiro

Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre e Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A nefropatia diabética (ND) é responsável pelo aumento do número de pacientes em diálise em países em desenvolvimento, e já é a principal causa de terapia de substituição renal nos países desenvolvidos. Neste manuscrito, revisamos os fatores de risco e apontamos estratégias para prevenir esta complicação microvascular nos pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2). Alguns fatores de risco genéticos e não-genéticos estão relacionados ao desenvolvimento e à progressão da ND em pacientes DM2. Genes candidatos têm sido analisados, mas ainda há controvérsias sobre os marcadores genéticos da doença. Os fatores de risco não-genéticos reconhecidos são o mau controle glicêmico, pressórico e lipídico. Além disso, tem sido sugerido que a presença de retinopatia diabética e de neuropatia autonômica, do hábito de fumar, da alta ingestão protéica, e de níveis mais altos de albuminúria (mesmo dentro dos níveis normais) estão associados com um risco aumentado de desenvolvimento de ND. Algumas estratégias têm sido investigadas e comprovadas para prevenir ou, no mínimo, postergar o desenvolvimento da ND, tais como o controle da pressão arterial, da glicemia e da dislipidemia. Adicionalmente, os inibidores da ECA e os bloqueadores da angiotensina II apresentam efeitos independentes, não apenas explicado pelo controle da pressão arterial. Outras medidas terapêuticas são a baixa ingestão de proteínas na dieta e a suspensão do fumo.

Descritores: Fatores de risco; Prevenção; Nefropatia diabética; Diabete melito tipo 2

ABSTRACT

Diabetic nephropathy (DN) is responsible for the increasing number of patients on dialysis in developing countries, and is already the most common cause of renal replacement therapy in the developed ones. In this manuscript, we review the risk factors and point out strategies to prevent this microvascular complication in type 2 diabetic patients (DM2). There are some known genetic and non-genetic risk factors related to the development and progression of DN in DM2 patients. Candidate genes have been analysed, but there are still controversy about the genetic markers of the disease. Recognized non-genetic risk factors are poor glycemic, pressoric and lipidic control. Additionally, it has been suggested that the presence of diabetic retinopathy, autonomic neuropathy, smoking habit, higher protein ingestion, and higher normal levels of albuminuria (even within the normal range) are associated with an increased risk of developing DN. Some strategies have been investigated and proved to prevent or at least to postpone DN, such as to control blood pressure, glycemic levels and dyslipidemia. Furthermore, angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-II blockers have independent effects, not explained by blood pressure control alone. Other therapeutic items are to consume a low protein diet and to quit smoking.

Keywords: Risk factors; Diabetic nephropathy; Type 2 diabetes mellitus; Prevention

A PREVALÊNCIA DO DIABETE melito tipo 2 (DM2) na população adulta brasileira era de 7,6% no início da década de 90, e estima-se que, no ano de 2025, ocorra um aumento de 178% (1,8 vezes) (1). A nefropatia diabética (ND) é uma complicação crônica microvascular freqüente no DM (2). Em pacientes brasileiros com DM2, observou-se uma incidência cumulativa em 10 anos de 31% (3), semelhante à incidência de 34% em finlandeses (4) e de 51% em israelenses (5). Portanto, pelo menos um terço dos indivíduos com DM2 será acometido pela ND.

Nos Estados Unidos, cerca de 40% dos pacientes em programas de substituição renal são portadores de DM (6). No Rio Grande do Sul, no ano de 1996, a doença renal primária foi atribuída ao DM em 26% dos casos admitidos em programas de diálise (7). Como o DM2 representa aproximadamente 90% dos casos de DM, a maioria dos indivíduos admitidos em programas de diálise são pacientes com DM2. Nas últimas duas décadas, houve um aumento tanto no número de pacientes com DM2 admitidos (incidência) quanto no número de pacientes vivos (prevalência) em programas de diálise (8,9).

Além de uma prevalência elevada, a ND apresenta uma mortalidade significativa (10). Uma vez instalada a insuficiência renal terminal, o aumento da mortalidade dos pacientes com DM2 é dramático. A sobrevida em 2 anos desses pacientes é de apenas 50%, e a principal causa de morte é a doença cardiovascular (7).

O custo do tratamento do DM aumenta em 65% na nefropatia incipiente, 195% na nefropatia clínica e 771% na insuficiência renal terminal, e deve ser ressaltado que o gasto com ND representa apenas 10% dos gastos adicionais com os pacientes com DM (11). Portanto, a prevenção da ND apresenta uma elevada relação custo-benefício.

O objetivo deste trabalho é discutir os fatores de risco relacionados ao desenvolvimento e à progressão da ND, assim como as estratégias de prevenção e os recursos terapêuticos que podem ser empregados para evitar a instalação ou retardar a progressão da nefropatia.

CURSO CLÍNICO

A ND apresenta-se em três estágios evolutivos: nefropatia incipiente ou fase de microalbuminúria, nefropatia clínica ou fase de macroalbuminúria e insuficiência renal terminal (uremia) (tabela 1).

Fase de Nefropatia Incipiente

A nefropatia incipiente é caracterizada pela presença de um aumento da excreção urinária de albumina (EUA) em níveis de 20 a 200µg/min, denominada microalbuminúria. Outros valores recomendados pela Associação Americana de Diabetes são de 30 a 300mg em urina de 24hs, ou de 30 a 300mg/g de creatinina em amostra urinária (12). Uma forma prática e simples de se realizar o rastreamento é medir a EUA em uma amostra de urina coletada ao acaso, como, por exemplo, durante a consulta médica. Valores de albumina entre 17mg/l e 174mg/l em amostra casual de urina apresentam sensibilidade de 100% e especificidade de 79,6% para o diagnóstico de microalbuminúria (13).

A variação diária da EUA é de 40% a 50% (14) e, por essa razão, o diagnóstico de microalbuminúria necessita de confirmação com uma segunda medida, idealmente utilizando-se urina de 24hs com tempo marcado (12). Devem ser ainda considerados inúmeros fatores que podem interferir, determinando aumentos da albuminúria, como, por exemplo, exercício físico intenso, mau controle glicêmico e pressórico, infecções do trato urinário, insuficiência cardíaca descompensada, doença aguda e febre, hematúria, menstruação, leucorréia e gestação (15).

Em pacientes com DM2, a prevalência de microalbuminúria varia de 13% a 26% em populações européias (16), semelhante à proporção de 24% em indivíduos brasileiros (17). A presença de microalbuminúria prediz o desenvolvimento de proteinúria franca em cerca de 50% dos pacientes com DM2. Caramori e cols. (18) recentemente questionaram o valor da microalbuminúria como preditivo isolado de ND, sugerindo a busca de marcadores complementares. No entanto, a microalbuminúria ainda parece ser o melhor marcador para nefropatia, além de ser também um marcador de risco independente para cardiopatia isquêmica e para o aumento da mortalidade (19).

Esse aumento da mortalidade pode ser explicado pela associação da microalbuminúria com níveis pressóricos mais elevados e alterações da função endotelial e dos fatores de coagulação (20). Há também, freqüentemente, alterações dos lipídios séricos, como aumento do LDL colesterol, da apolipoproteína B e dos triglicerídeos e diminuição do HDL2 colesterol (21). As alterações da função endotelial e hemostática caracterizam-se por aumento do fator plasmático VII, da atividade do inibidor-1 do ativador do plasminogênio e do fibrinogênio plasmático (22,23). O achado de microalbuminúria parece, portanto, refletir a nível do rim, um estado generalizado de disfunção endotelial.

A função renal, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), usualmente mantém-se estável na fase de nefropatia incipiente. Entretanto, em estudo prospectivo nacional, foi demonstrado que pacientes que desenvolvem microalbuminúria apresentam um declínio marcado da TFG (-0,39ml/min/mês) (24).

Fase de Nefropatia Clínica

A nefropatia clínica é definida pela presença de proteinúria persistente superior a 500mg/24h ou pela excreção urinária de albumina superior a 200µg/min (macroalbuminúria) (12). Uma vez instalada a proteinúria, há uma perda progressiva de função renal, de modo que 10% dos pacientes evoluem para insuficiência renal crônica em 10 anos (25).

Nos pacientes com DM tipo 1 (DM1), a perda de função renal avaliada pela TFG evidencia uma diminuição média de 1,0ml/min/mês (26). Nos pacientes com DM2, o declínio da TFG é mais heterogêneo, podendo variar de 0,5ml/min/mês até 1,8ml/min/mês (27).

Nessa fase ocorre um aumento significativo da mortalidade, atribuível à piora dos fatores de risco pré-existentes (28).

Fase de Uremia

A progressiva perda de função renal leva à uremia. Os pacientes com DM que iniciam terapia de substituição renal têm alta prevalência de doença cardiovascular e de hipertensão. A sobrevida em 5 anos de pacientes com DM em diálise é de 20% a 40%, e é consideravelmente menor nos pacientes com DM em comparação aos indivíduos não-diabéticos em vários países (9). Dados recentes do Rio Grande do Sul demonstram que, uma vez em hemodiálise, a mortalidade é muito elevada, atingindo 72% no terceiro ano de tratamento (7), e está associada principalmente a alterações cardiovasculares relacionadas à aterosclerose (cardiopatia isquêmica) e à disfunção ventricular (cardiomiopatia).

FATORES DE RISCO

Vários fatores de risco genéticos e não-genéticos têm sido implicados no desenvolvimento e progressão da ND.

Fatores de Risco Genéticos

A existência de uma predisposição genética para ND é sugerida a partir da observação de que apenas uma proporção dos pacientes é afetada e, ainda, de que ocorre uma agregação familiar da ND (29,30), evidenciada também em pacientes brasileiros com DM2 (31).

Estudos têm demonstrado a presença de um gene principal contribuindo para a variação da EUA em famílias de índios Pima (32). Recentemente, uma análise de segregação da albuminúria em famílias com DM2 evidenciou que os níveis de EUA são determinados por uma mistura de genes com efeitos maiores ou menores (33). A influência de fatores genéticos no desenvolvimento da síndrome metabólica, na qual existe associação de DM, hipertensão, dislipidemia e microalbuminúria, também foi amplamente demonstrada (34).

Diversos polimorfismos genéticos têm sido avaliados em relação à predisposição para ND. O gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) é o mais estudado, e apresenta um polimorfismo do tipo inserção/deleção (I/D) no íntron 16. O alelo D associa-se a altos níveis de ECA, o que poderia favorecer o desenvolvimento de hipertensão glomerular, culminando em dano glomerular e instalação da ND. Em uma meta-análise de 18 estudos envolvendo pacientes com DM1 e DM2, o risco relativo, conferido pela presença dos polimorfismos do gene da ECA, foi de 1,32 vezes para ND, o que não foi observado para a retinopatia diabética (35). Um estudo recente sugere que o genótipo DD conferiria risco aumentado para o desenvolvimento da ND (36), o que não foi confirmado por outros autores (37,38).

Outro polimorfismo que tem sido analisado é o polimorfismo do exon 4 do gene do ENPP-1 ou PC-1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1 ou plasma cell differentiation antigen). O ENPP-1 é uma glicoproteína que inibe a sinalização via tirosina quinase do receptor de insulina. O polimorfismo apresenta a troca de uma lisina (K) por uma glutamina (Q) no codon 121 (K121Q). A presença do alelo Q tem sido associada à resistência insulínica e à hiperinsulinemia (39), assim como ao maior declínio da TFG nos pacientes com DM1 e nefropatia clínica (40). Um estudo preliminar envolvendo pacientes com DM2 encontrou uma associação entre a presença do alelo Q e uma maior incidência de hipertensão arterial, relacionadas, possivelmente, à resistência insulínica (41).

Parece existir uma associação entre o desenvolvimento da ND e a predisposição genética para a hipertensão arterial sistêmica (HAS). Alguns autores descreveram a presença de níveis pressóricos mais elevados nos pais de pacientes com DM1 portadores de ND (42). Um estudo realizado em 438 índios Pima com DM2 demonstrou que a presença de HAS em ambos os pais confere aos filhos um risco 2,2 vezes maior de apresentarem proteinúria (43). Além de uma maior freqüência de história familiar de HAS e de ND, pacientes com nefropatia apresentam também maior prevalência de história familiar de cardiopatia isquêmica (44). Dados recentes sugerem que a pressão arterial e a EUA parecem estar geneticamente correlacionadas tanto em famílias de pacientes com DM quanto em famílias de indivíduos não-diabéticos, sugerindo que compartilham os mesmos determinantes genéticos (45). A atividade do sistema de contratransporte eritrocitário de sódio-lítio é geneticamente determinada e, na população não-diabética, encontra-se elevada em pacientes hipertensos e em indivíduos sob risco de desenvolver HAS (46). Alguns estudos têm sugerido que pacientes com DM1 e ND apresentam maior atividade do contratransporte sódio-lítio do que aqueles sem doença renal (46). Nos pacientes com DM2 os resultados são divergentes. Alguns estudos não encontraram alteração desse sistema em pacientes com ND (47), enquanto outros demonstraram que a atividade do sistema estava aumentada e que se correlacionava positivamente com resistência à insulina (48).

O polimorfismo da paraoxonase 2 (PON 2) tem sido associado à ND em pacientes com DM2. A paraoxonase 1 (PON 1) é uma enzima que está ligada ao HDL colesterol e que previne a oxidação do LDL e do HDL. A função da PON 2 ainda não é conhecida, mas em vista de que seus genes apresentam 70% de homologia com a PON 1, postula-se que a PON 2 poderia modular o papel dos lipídios como fator de risco ou de progressão para ND (49).

Vários outros polimorfismos genéticos têm sido apontados como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da ND tanto em pacientes com DM1 (50,51) quanto em DM2 (52). Porém, o modelo utilizado na maioria dos estudos que avaliam fatores genéticos é do tipo caso-controle, que é mais suscetível a vieses de seleção. Segundo Krolewski, para evitar esse problema, o emprego de estudo de segregação familiar (testando alelos de risco em pais e filhos) seria o delineamento de eleição (53).

O sexo masculino tem sido considerado fator de risco em alguns estudos (5,54), mas não em todos (3,55,56). Determinadas raças não-caucasianas, como índios Pima, negros, hispânicos e nativos americanos, estão sob maior risco de desenvolver ND (8). Pacientes da raça negra (57,58) e indo-asiática (59) estão sob maior risco de progressão acelerada para ND. O estudo ARIC (58) sugere que o maior declínio da função renal em negros deve ser atribuído em mais de 80% às disparidades dos fatores potencialmente modificáveis, como piores condições sócio-econômicas e precários cuidados de saúde, assim como mau controle glicêmico e pressórico.

Em resumo, vários polimorfismos genéticos têm sido analisados, sem no entanto ter sido identificado um marcador específico. A identificação futura do fator ou fatores de suscetibilidade genética permitirá a seleção dos pacientes em risco para intervenções intensivas de prevenção.

Fatores de Risco Não-Genéticos e Prevenção da Nefropatia Diabética

A identificação dos fatores de risco não-genéticos e, portanto, modificáveis, permite a implementação de medidas de prevenção da ND. A prevenção primária da ND representa a prevenção da instalação da doença. A prevenção secundária é definida como a prevenção da passagem da fase de microalbuminúria para a fase de macroalbuminúria e, finalmente, a prevenção terciária estabelece medidas de intervenção que desaceleram o curso da ND na fase de macroalbuminúria para a fase de declínio acelerado da TFG e instalação de uremia (60,61).

Entre os fatores de risco não-genéticos relacionados ao desenvolvimento e à progressão da ND encontram-se os seguintes: 1) hiperglicemia, 2) hipertensão arterial sistêmica, 3) hiperfiltração glomerular, 4) fumo, 5) dislipidemia, 6) níveis de excreção urinária de albumina, 7) ingestão protéica, 8) presença de retinopatia diabética, e 9) presença de neuropatia autonômica (tabela 2). De acordo com a terminologia epidemiológica, os fatores de risco podem ser agrupados em fatores de risco causais e não-causais. Assim, os 7 primeiros fatores relacionados apresentariam uma relação causal com a ND por estarem, possivelmente, ligados ao mecanismo da doença, enquanto que a presença de retinopatia diabética e de neuropatia autônoma seriam associados provavelmente à presença de determinantes em comum com a ND.

A correção dos fatores de risco não-genéticos pode diminuir a incidência (casos novos) e retardar a evolução da doença em pacientes com nefropatia estabelecida. Assim, por exemplo, o emprego do tratamento intensivo multifatorial em pacientes com DM2 microalbuminúricos (controle glicêmico, lipídico e pressórico, além do uso do inibidor da enzima conversora da angiotensina e do ácido acetilsalicílico), diminuiu pela metade a progressão de micro para macroalbuminúria em 3,5 anos de tratamento (25% vs. 11% de progressão) (62). Esse dado indica que é possível interferir na progressão da ND.

Hiperglicemia

Nos estudos prospectivos que avaliaram fatores de risco para o surgimento da ND, a glico-hemoglobina aparece como a principal expressão do controle metabólico, e seu aumento é considerado um importante fator de risco (4,5,54).

O mau controle glicêmico tem-se mostrado como fator de risco para o desenvolvimento e para a progressão de complicações microvasculares, tanto em pacientes com DM1 (63) como em pacientes com DM2 (64). Dados de estudos randomizados, como o DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (65) e o UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (66), estabeleceram a eficácia do melhor controle metabólico na prevenção da ND e das outras complicações microvasculares. Em análise observacional, o UKPDS demonstrou que qualquer redução da glico-hemoglobina implica redução de risco de complicações, sendo o menor risco observado quando a glico-hemoglobina encontra-se em níveis normais (<6%). A redução de 1% da glico-hemoglobina associa-se à diminuição significativa do risco para qualquer desfecho relacionado ao DM em 21% e para complicações microvasculares em 37% (66).

Entre os mecanismos de lesão renal relacionados à hiperglicemia crônica, estão a glicação não-enzimática e as alterações na via dos polióis. Os produtos de glicação não-enzimática podem causar alterações quantitativas e qualitativas nos componentes da matriz extracelular, contribuindo para a ocorrência final de oclusão glomerular (67). A avaliação de drogas que inibem o processo de glicação não-enzimática, como a aminoguanidina, está em curso, e poderia representar um recurso eficiente de proteção microvascular (68,69). A hiperglicemia promove também um aumento da atividade na via dos polióis. Nessa via, a glicose é reduzida a sorbitol sob ação da aldose redutase. O acúmulo do sorbitol ocasionaria estresse hiperosmótico para as células, diminuição do mioinositol intracelular e da atividade da ATPase Na⁺/K⁺ dependente, ocasionando dano celular. Um recente estudo japonês empregou um inibidor da aldose redutase (epalrestat) em pacientes com DM2 microalbuminúricos e observou estabilização da função renal (EUA e TFG) nos pacientes que receberam a droga (70). Mais estudos são necessários para confirmar esse achado e avaliar o papel dessa categoria de medicamento em termos de prevenção da ND.

Em resumo, o controle intensivo da glicemia é capaz de prevenir a instalação da ND, promovendo, portanto, uma eficaz prevenção primária, tanto no DM1 como no DM2. Por outro lado, nas fases de microalbuminúria e macroalbuminúria, o controle metabólico não parece ter um efeito protetor definido, embora em alguns estudos pareça haver desaceleração da perda de função renal em fases avançadas (71).

Hipertensão Arterial Sistêmica

Estudos prospectivos confirmam que a HAS é um fator de risco importante para o desenvolvimento da ND (5,55), e também o fator promotor de progressão mais relevante, e apesar de ser uma variável de difícil controle, os benefícios obtidos justificam os esforços empregados no seu controle. Nelson e cols. demonstraram que a pressão arterial basal mais alta relacionou-se ao aumento da EUA ao final do acompanhamento de índios Pima (72). Estudos de intervenção têm confirmado os benefícios do tratamento da HAS na prevenção das complicações microvasculares. No UKPDS 38, que avaliou o controle rigoroso da pressão arterial em pacientes com DM2, houve diminuição do surgimento das complicações microvasculares (73). A análise observacional do UKPDS demonstra que, para cada 10mmHg de diminuição na pressão sistólica média, houve uma diminuição significativa de 13% do risco de complicações microvasculares, sendo que o menor risco foi alcançado naqueles pacientes com níveis de pressão sistólica menor que 120mmHg (74).

Além de estar definitivamente relacionado à prevenção primária da ND, o tratamento anti-hipertensivo também é a medida mais eficaz para retardar a evolução da doença, protelando a progressão de micro para macroalbuminúria e, mais adiante, diminuindo o declínio da TFG nas fases avançadas (73,75,76).

Um consenso recente estabeleceu como objetivo do controle da pressão arterial, em pacientes com DM, níveis de pressão arterial inferiores a 130 x 80mmHg, porque esses níveis estão relacionados à redução de mortalidade (77). Já em pacientes com proteinúria acima de 1g, é preconizada a obtenção de níveis ainda mais baixos de pressão arterial como meta terapêutica, da ordem de 120 x 70mmHg (61,78).

Em relação ao efeito nefroprotetor específico das drogas anti-hipertensivas, foi demonstrado que o inibidor da ECA e o beta-bloqueador foram igualmente eficazes na prevenção primária das complicações microvasculares do DM2 no UKPDS (80). No entanto, o uso do enalapril foi superior ao placebo na prevenção primária da ND em alguns estudos em pacientes com DM2 normoalbuminúricos (81,82). Além disso, o uso dos inibidores da ECA tem mostrado benefício para postergar o desenvolvimento de macroalbuminúria em pacientes com DM2 microalbuminúricos (83), o que também foi evidenciado no estudo MICRO-HOPE com o uso de ramipril (82). Portanto, da mesma forma já demonstrada no DM1 (84), os inibidores da ECA apresentam um efeito protetor renal específico no DM2, especialmente na prevenção secundária (redução da passagem de micro para macroalbuminúria). Recentemente, foi também confirmada a eficácia dos antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA II) em promover redução da incidência de macroalbuminúria em pacientes com DM2 microalbuminúricos em uso de irbesartan (85). Finalmente, dois estudos multicêntricos com losartan e irbesartan (86,87), finalizados no mesmo período, corroboram o efeito benéfico do uso de ARAs em pacientes com DM2 em fase de proteinúria (macroalbuminúria). Nesses estudos, houve redução da incidência de duplicação da creatinina e de insuficiência renal terminal, embora não tenha sido documentada redução da mortalidade. A associação de inibidor da ECA com ARA, em pacientes com DM2 microalbuminúricos, promoveu efeito aditivo benéfico de redução da EUA e de controle da HAS, embora nesse estudo não se tenha atingido a dose máxima de cada medicação isoladamente (88). Portanto, baseada nesses estudos randomizados recentes, a Associação Americana de Diabetes recomenda o uso de ARAs em pacientes com DM2 micro ou macroalbuminúricos (12).

Hiperfiltração Glomerular

A prevalência de hiperfiltração glomerular (elevação supranormal da TFG) em pacientes com DM2 é de 20% a 40% (89,90). Embora o papel desse achado na patogênese da ND ainda não esteja completamente esclarecido, sugere-se que a hiperfiltração ocasionaria dano direto à parede capilar, desencadeando o aumento da passagem de macromoléculas e o depósito destas no mesângio. Esse depósito, posteriormente, ocasionaria o fechamento capilar glomerular através de glomeruloesclerose. Os capilares menos afetados sofreriam uma hiperfiltração compensatória, fechando um círculo que favoreceria o dano glomerular progressivo (91). A favor de um papel da hiperfiltração no desenvolvimento da ND está a observação de que pacientes com DM2 com rim único (um modelo de marcada hiperfiltração glomerular), apresentam mais freqüentemente microalbuminúria do que pacientes não-diabéticos também com rim único (92).

Pacientes com DM2 normoalbuminúricos com hiperfiltração glomerular têm uma redução da TFG ao longo do tempo significativamente maior do que pacientes com TFG normal (93). No entanto, pacientes com DM2 hiperfiltrantes, acompanhados durante 10 anos, não apresentaram risco aumentado de desenvolver ND (3), em concordância com estudos realizados em índios Pima (72) e em afro-americanos (94) com DM2.

Estudos de intervenção com dieta hipoprotéica em pacientes com DM1 demonstram que esse tipo de dieta é capaz de reduzir a hiperfiltração glomerular (95,96). Dietas à base de carne de galinha, em comparação com dietas à base de carne vermelha, evidenciam que é possível reduzir a TFG elevada, tanto no DM1 (97) como no DM2 (98).

Estudos de longa duração são necessários para elucidar a hiperfiltração como fator de risco para ND e para estabelecer a necessidade de intervenção.

Fumo

Alguns estudos prospectivos apontam o fumo como um fator de risco para ND (4,5), e outros não demonstram relação com tal fator (3,54,99). Olivarius e cols. (100) observaram que, em homens com o diagnóstico recente de DM2, os índices mais altos de EUA foram mais freqüentes nos fumantes (8,2%) e nos ex-fumantes (7,3%) do que nos não-fumantes (2,1%). Mesmo em indivíduos sem DM ou HAS, foi recentemente evidenciado que o fumo está associado com dano renal, expresso através da ocorrência de proteinúria e diminuição da TFG (101). Este achado corrobora a hipótese de que o tabagismo seria um agente causal para o dano renal.

Pacientes com DM2 fumantes têm maior risco de apresentar microalbuminúria do que pacientes não-fumantes e, além disso, a velocidade de progressão para insuficiência renal terminal é 2 vezes mais rápida (102). Portanto, a recomendação de suspender o fumo é válida para evitar a progressão da ND, além de ser uma conduta indiscutível face ao risco de macroangiopatia no paciente com DM e nefropatia.

Dislipidemia

Estudos longitudinais sugerem que o colesterol elevado seja um fator de risco para o desenvolvimento da ND em pacientes com DM2 (5,54). Um efeito nefrotóxico dar-se-ia através da mediação da progressão de lesão glomerular inicial para glomeruloesclerose (103). Um estado de inflamação e disfunção endotelial generalizada nos estágios iniciais do DM resultam em perfis lipídicos anormais, os quais, por sua vez, poderiam estar causalmente relacionados à doença micro e macrovascular. Esta hipótese é confirmada através dos achados do estudo EURODIAB, onde níveis de triglicerídeos, apo-B, colesterol total e LDL elevam-se de maneira proporcional ao aumento da albuminúria (104).

Em pacientes com DM2 com microalbuminúria estabelecida, o aumento dos triglicerídeos e a diminuição do HDL parecem estar relacionados à progressão mais rápida da ND (99). Em estudos de intervenção em pacientes com DM2, o tratamento intensivo reduziu os níveis de triglicerídeos e preservou os níveis de HDL e de apolipoproteína A1, mas aumentou, transitoriamente, os níveis de fibrinogênio (105). Em fases mais avançadas da ND, o declínio da TFG é mais pronunciado nos pacientes com níveis de colesterol mais elevados (103) e intervenções promovendo redução de lipídeos desacelera a perda de função renal nestes pacientes (106). O tratamento com inibidor da ECA teve efeito modesto, mas significativo na diminuição do colesterol total (107). Portanto, embora ainda não seja completamente esclarecida a relação causal entre dislipidemia e ND, algumas evidências apontam para um papel patogênico dos lipídeos no desenvolvimento da ND e para um efeito deletério na doença renal estabelecida.

Estudo recente revelou que uma dieta normoprotéica à base de carne de galinha diminuiu a EUA (98), possivelmente através da diminuição da ingestão de ácido palmítico e de ácido esteárico, que são um dos determinantes primários dos níveis de colesterol sérico (108,109).

Um estudo de pacientes com DM1 e DM2 determinou que a lipoproteína (a) [Lp(a)] está independentemente associada à presença de ND. Além disso, as concentrações de Lp(a) estavam positivamente correlacionadas aos níveis de EUA, sendo que pacientes com níveis de EUA >20µg/min apresentaram níveis de Lp(a) mais elevados do que pacientes com EUA <20µg/min. Foi demonstrado, inclusive, que todos os pacientes cujo fenótipo estava associado com baixas concentrações de Lp(a) apresentavam níveis de EUA <10µg/min (110). Esses achados podem estar relacionados ao risco cardiovascular elevado em pacientes com níveis progressivamente mais altos de EUA. Em fases avançadas de ND estabelecida, o declínio da TFG mostrou-se diretamente proporcional aos níveis de colesterol (103).

O papel da dislipidemia no desenvolvimento e na progressão da ND, embora aparentemente nocivo, ainda não está totalmente esclarecido. No entanto, a necessidade de correção da dislipidemia é reforçada pelo benefício estabelecido na doença cardiovascular associada.

Retinopatia Diabética

Estudos prospectivos envolvendo pacientes com DM2 têm demonstrado que a presença de retinopatia no início do acompanhamento é preditiva de surgimento futuro de ND (3,54,55). Esses estudos demonstram que retinopatia e ND estão inter-relacionadas. A retinopatia seria um "marcador de risco" para ND, não um fator de risco para doença microvascular per se. Provavelmente os dois diagnósticos compartilhem os mesmos fatores de risco, principalmente o mau controle glicêmico, lipídico e pressórico. Dados recentes demonstram que a presença de retinopatia precede a ocorrência da ND, sendo que a retina, possivelmente, seja mais suscetível aos fatores mencionados ou requeira menos tempo para sofrer suas influências (3).

A ND é geralmente acompanhada de retinopatia. Em estudo no qual foi realizada biópsia renal, Parving e cols. (111) demonstraram que nenhum dos 8 pacientes com glomerulopatia não-diabética apresentava retinopatia, e que 23% dos pacientes diabéticos biopsiados tinha outra causa para a elevação da EUA que não a ND.

A diferença fundamental entre as duas complicações, que justificaria, inclusive, a maior prevalência de retinopatia em relação à ND, seria a presença de um determinante genético para a ND, limitando a sua ocorrência àqueles pacientes geneticamente suscetíveis, o que não ocorre na retinopatia diabética que, por sua vez, incide continuamente ao longo dos anos no diabetes (35).

Neuropatia Autonômica

Há evidências de que a neuropatia autonômica possa ter um papel na patogênese da ND. A presença de disfunção autonômica em pacientes com DM1 - representada por uma maior atividade simpática durante a noite (diminuição do descenso noturno), associada à elevação da EUA (mesmo que ainda dentro dos níveis de normoalbuminúria) - está relacionada à homeostase pressórica anormal e pode representar alterações precoces em pacientes sob risco futuro de desenvolver ND (112). Em pacientes com DM2, a EUA está independentemente relacionada à neuropatia autonômica (113). Além disso, a combinação de ausência de descenso noturno com perda de função renal está associada ao aumento da mortalidade (114). Mais estudos vêm sendo desenvolvidos para confirmar essa hipótese. As evidências apontam para a presença de um determinante comum das alterações pressóricas e da lesão renal.

Excreção Urinária de Albumina

Níveis de albuminúria mais elevados, ainda que dentro da faixa de normoalbuminúria, têm sido indicados como marcadores de risco para o desenvolvimento de ND. Estudos prospectivos de pacientes com DM2 (3,4,54,115,116) e de pacientes com DM1 (117,118), sugerem que mesmo níveis "normais altos" de EUA podem refletir o processo patológico que leva à ND. Um reforço para este achado é o de que jovens com DM1 no tercil superior de normoalbuminúria apresentam maior positividade de antecedentes familiares para hipertensão (119). Portanto, pacientes com risco de progressão para ND poderiam ser identificados antes de atingirem o valor adotado como critério a partir do qual é definida microalbuminúria (20µg/min). Forsblom e cols. (4) demonstraram que a progressão para micro ou macroalbuminúria foi mais prevalente nos pacientes com DM2 com EUA inicial superior à mediana (2,5mg/24h). Um estudo dinamarquês observou uma média geométrica basal de EUA significativamente maior nos pacientes com DM2 que progrediram para micro ou macroalbuminúria quando comparada à dos que permaneceram normoalbuminúricos (14 vs. 7mg/24h) (54). Em estudo prospectivo de 10 anos, a análise multivariada demonstrou um risco 29 vezes maior de desenvolvimento de ND em pacientes com DM2 portadores de EUA acima de 10µg/min (3). Portanto, níveis de EUA abaixo do valor crítico de 20µg/min já poderiam ser preditivos de doença renal futura, identificando pacientes em risco merecedores de tratamento intensivo dos outros fatores de risco associados, como mau controle glicêmico, pressórico e lipídico.

Em pacientes com nefropatia clínica, níveis de proteinúria acima de 2g/24h estão relacionados a um maior risco de progressão para insuficiência renal terminal (2). Esses dados sugerem que, seja na fase inicial do surgimento da ND, seja nas etapas mais avançadas, à medida que aumenta a EUA, aumenta o risco de progressão para estágios evolutivos subseqüentes de lesão renal. Isso confirma o papel direto da perda urinária de albumina no mecanismo de promoção de dano renal (120). Como meta terapêutica, é indicada a redução da proteinúria para valores abaixo de 1g ou, idealmente, a obtenção de sua normalização (61,79).

Ingestão protéica

Vários estudos têm demonstrado que dietas com restrição protéica apresentam efeito nefroprotetor. Já foi evidenciada a desaceleração do declínio da TFG em pacientes com DM1 macroalbuminúricos (121,122) e a redução da EUA em pacientes com DM1 microalbuminúricos (123).

No DM2, demonstrou-se que uma dieta normoprotéica à base de galinha reduziu mais a EUA do que uma dieta hipoprotéica (98), representando, talvez, uma medida terapêutica alternativa mais eficaz e de melhor adesão pelo paciente. Essas variáveis dietéticas foram também analisadas como fatores de risco para o surgimento de nefropatia. Pacientes com DM1 que relatam um consumo de proteínas inferior a 20% da ingestão total apresentam níveis de albuminúria inferiores ao daqueles com consumo protéico mais elevado (124). Foi demonstrado que uma maior ingestão de proteína oriunda de peixe parece estar associada à redução do risco de desenvolver ND em pacientes com DM1 (125).

Portanto, a quantidade e o tipo de proteína da dieta parecem interferir no surgimento e no curso da doença renal estabelecida, sendo recomendada a prescrição de dietas com 0,8g/kg de proteínas para pacientes com macroalbuminúria (12).

CONCLUSÃO

A nefropatia diabética é uma complicação crônica freqüente, afetando cerca de um terço dos pacientes. Deve ser pesquisada no DM2 logo que diagnosticado, já que nesses casos a duração prévia do diabete é, em geral, desconhecida. A detecção precoce da ND é importante, porque é possível atuar-se nos fatores de risco modificáveis, intervindo, portanto, favoravelmente no curso da doença (tabela 2). É necessário investigar a história familiar, já que existe uma agregação familiar da ND.

Em pacientes sem evidência de comprometimento renal, avaliado através da medida da EUA, é possível prevenir a instalação da doença. Os fatores de risco ambientais mais fortemente relacionados ao desenvolvimento da ND, como a hiperglicemia e a hipertensão arterial, devem ser rigorosamente tratados, sendo que as metas de pressão arterial estão firmadas em valores menores do que 130 x 80mmHg. A dislipidemia deve ser corrigida e o fumo, desencorajado. Dieta hipoprotéica e dieta à base de peixe parecem ser benéficas, porém uma comparação adicional é necessária para recomendar seu uso como medida preventiva. Da mesma forma, inibidores da ECA parecem oferecer proteção renal primária, mas as evidências atuais ainda necessitam confirmação.

Na presença de doença renal estabelecida, definida pela presença de micro ou macroalbuminúria, estão comprovados inequivocamente os efeitos benéficos do tratamento anti-hipertensivo rigoroso, tanto para a preservação da função renal como para o aumento da sobrevida dos pacientes. As metas de pressão arterial estão firmadas em valores menores do que 120 x 70mmHg para pacientes com proteinúria. Drogas nefroprotetoras específicas, como os inibidores da ECA e os antagonistas da angiotensina II, são também recomendadas com base em estudos randomizados que comprovam sua eficácia em retardar a progressão da ND. As vantagens da correção da hiperglicemia nessa fase da doença renal não estão completamente estabelecidas. No entanto, a obtenção de um controle metabólico adequado, assim como a correção da dislipidemia e a suspensão do fumo, devem ser enfatizados devido à ocorrência freqüente de cardiopatia isquêmica nesta fase da nefropatia. Dietas hipoprotéicas ou cuja fonte protéica é a carne de galinha são capazes de reduzir a EUA. Embora não tenha sido demonstrado benefício da dieta hipoprotéica em termos de redução de mortalidade, em esquema de curto prazo ocorre desaceleração da perda da função renal nas etapas mais avançadas da ND (tabela 3).

Em resumo, face à comprovada existência de medidas terapêuticas eficazes, promotoras de prevenção primária, secundária e terciária da ND, é altamente recomendada a adoção dessas estratégias para retardar a progressão da ND e aumentar a sobrevida dos pacientes com DM.

Recebido em 20/09/02

Revisado em 09/01/03

Aceito em 04/04/03

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Publication Dates

• Publication in this collection
  01 Aug 2003
• Date of issue
  June 2003

History

• Reviewed
  09 Jan 2003
• Received
  20 Sept 2002
• Accepted
  04 Apr 2003