Espessura íntima-média carotídea como marcador de risco cardiovascular em pacientes com hipotireoidismo subclínico

Carotid intima-media thickness as a marker of cardiovascular risk in patients with subclinical hypothyroidism

PERSPECTIVAS

Espessura íntima-média carotídea como marcador de risco cardiovascular em pacientes com hipotireoidismo subclínico

Carotid intima-media thickness as a marker of cardiovascular risk in patients with subclinical hypothyroidism

Carla A. de Almeida; Patrícia de F. dos S. Teixeira; Débora V. Soares; Mônica D. Cabral; Sheila M. da Costa; Elizabeth F. de Salles; Nathalie A. de O. e Silva; Felipe F.C. de Morais; Alexandru Buescu; Jodélia M. Henriques; Mario Vaisman

Serviço de Endocrinologia, Faculdade de Medicina do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O hipotireoidismo subclínico (HS) já foi associado a aumento do risco cardiovascular. Na avaliação desse risco, a medida da espessura íntima-média (EIM) carotídea por ultra-sonografia é capaz de detectar alterações iniciais da aterosclerose. O objetivo deste estudo foi avaliar a EIM carotídea em pacientes com HS e sua associação com um provável aumento do risco cardiovascular. Não foi encontrada diferença significativa nas medidas da EIM das pacientes com HS e das controles. Os resultados encontrados nos dois grupos estudados foram, respectivamente: 0,573 ± 0,070 mm vs. 0,576 ± 0,068 mm para as carótidas comuns (p= 0,904) e 0,602 ± 0,079 mm vs. 0,617 ± 0,102 mm para as bifurcações (p= 0,714). Mesmo após estratificação das pacientes de acordo com o TSH e com a presença ou não de auto-imunidade, a diferença entre os sub-grupos permaneceu sem significância estatística. As medidas da EIM nesses grupos nos sítios avaliados foram: TSH 4–8 mUI/L: 0,579 ± 0,070 mm e 0,586 ± 0,063 mm; TSH > 8 mUI/L: 0,569 ± 0,073 mm e 0,616 ± 0,091 mm; anti-TPO+: 0,585 ± 0,070 mm e 0,621 ± 0,085 mm; anti-TPO-: 0,554 ± 0,072 mm e 0,571 ± 0,066 mm. Também não houve diferença no lipidograma e nas dosagens de apoproteína B e de lipoproteína (a). Este fato sugere que o HS, quando leve, sem alterações metabólicas associadas, não promove aumento do risco cardiovascular.

Descritores: Hipotireoidismo; Artérias carótidas; Lipídeos; Cardiovascular

ABSTRACT

Subclinical hypothyroidism (SH) has been associated with an increased risk for coronary disease. Carotid intima-media thickness (IMT), as assessed by ultrasonography, is a precise marker of atherosclerotic changes and can be used as an endpoint for cardiovascular events. Aims of this study were to determine carotid IMT in a group of patients with SH and its possible association with an increase in cardiovascular risk. There were no significant differences in mean carotid IMT between patients and controls. Results of both groups were, respectively: common carotid arteries, 0.573 ± 0.070 mm and 0.576 ± 0.068 mm (p= 0.904); carotid bifurcation, 0.602 ± 0.079 mm and 0.617 ± 0.102 mm (p= 0.714). Similar results were obtained when analyzing subgroups with serum TSH < or > 8 mIU/L and with positive or negative titers of TPOAb. The mean carotid IMT in these subgroups were: TSH 4–8 mIU/L: 0.579 ± 0.070 mm and 0.586 ± 0.063 mm; TSH > 8 mIU/L: 0.569 ± 0.073 mm and 0.616 ± 0.091 mm; TPOAb+: 0.585 ± 0.070 mm and 0.621 ± 0.085 mm; TPOAb-: 0.554 ± 0.072 mm and 0.571 ± 0.066 mm. No differences in the lipid profile and in the apoprotein B and lipoprotein (a) levels between the groups were found. These findings suggest that mild SH with no related metabolic changes is not associated with an increase in cardiovascular risk, as assessed by carotid IMT.

Keywords: Hypothyroidism; Carotid arteries; Lipids; Cardiovascular

HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO (HS) é definido como a presença de níveis elevados de tireotrofina (TSH) associada a níveis de tiroxina livre (T4l) dentro dos limites da normalidade (1). Acomete 1% a 10% da população adulta, de acordo com vários estudos de prevalência (2-5), podendo atingir uma prevalência maior em mulheres idosas (5).

Como os pacientes que apresentam HS são oligo ou assintomáticos, sua relevância clínica ainda é controversa. Entretanto, existe possível associação com aumento dos níveis séricos de colesterol total (CT), da lipoproteína de baixa densidade (LDL) (6-8) e do risco para doença cardiovascular e arterial periférica (2). Existe, também, a possibilidade de ocorrer progressão para hipotireoidismo manifesto, sabidamente associado à aterosclerose e aumento do risco cardiovascular (9), entre outras alterações.

A hipercolesterolemia, principalmente o aumento dos níveis de LDL, é descrita como o fator de risco mais importante para o desenvolvimento da aterosclerose (10). Porém, atualmente, outros parâmetros laboratoriais, como a apoproteína B (apoB) (11-13) e a lipoproteína (a) (Lpa) (14,15), têm sido apontados como marcadores importantes na avaliação deste risco.

Inicialmente, a aterosclerose progride na parede arterial promovendo seu espessamento, sem redução do diâmetro luminal (16). Algumas técnicas não-invasivas vêm sendo utilizadas na avaliação de todas as suas fases, inclusive as mais precoces. Dentre elas, a quantificação da espessura da íntima-média (EIM) carotídea utilizando imagens ultra-sonográficas é um método seguro, sem exposição à radiação e de baixo custo, que permite uma avaliação direta de todas as fases da aterosclerose, sendo útil tanto no seu diagnóstico como no seu acompanhamento (17-19).

A medida da EIM carotídea pode ser utilizada na pesquisa de doença cardiovascular subclínica, mesmo na ausência de outros fatores de risco (20-22), sendo, atualmente, o único método recomendado pela American Heart Association para avaliação de risco cardiovascular (23). De fato, já foi demonstrado que para cada 0,1 mm de aumento da EIM há um incremento de 11% (IC 95%, 6% a 16% com p< 0,001) no risco de infarto agudo do miocárdio (IAM) (24) e que um incremento na EIM de 0,03 mm ao ano está relacionado a um risco relativo de 3,1 para a ocorrência de morte por doença coronariana, IAM não-fatal e revascularização miocárdica (25). Além disso, alguns autores acreditam que valores inferiores a 0,8 mm não estariam associados a complicações cardiovasculares (26).

Apesar de ser examinador dependente, o uso da ultra-sonografia para quantificação da EIM carotídea possui boa reprodutibilidade, conforme já evidenciado por Bots e cols. (27) e por Kanters e cols. (28).

O objetivo deste estudo foi avaliar a presença de alterações precoces de aterosclerose por meio da quantificação da EIM das carótidas por ultra-sonografia em pacientes com HS. Foram também avaliados outros parâmetros que poderiam interferir na medida da EIM e contribuir para o aumento do risco cardiovascular, como o perfil lipídico, a apoproteína B (apoB) e a lipoproteína (a) (Lpa). Os resultados foram comparados com os encontrados em indivíduos sem disfunção tireoideana e com mesmo sexo, idade e índice de massa corporal (IMC).

PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes

Foram avaliadas 57 mulheres, sendo 30 com HS e 27 eutireoidianas, sem história de doença tireoidiana e com auto-imunidade negativa. A etiologia do HS foi tireoidite auto-imune em 17 pacientes e indeterminada nas outras 13, visto que a pesquisa de auto-anticorpos foi negativa em 12 pacientes, não tendo sido realizada em uma paciente. Não havia história de tratamento prévio para disfunção tireoidiana em nenhuma paciente. A média de idade das pacientes foi 43,07 ± 9,76 anos, variando de 19 a 59 anos, e das controles, 43,19 ± 8,39 anos (p= 0,961), variando de 28 a 57 anos; a mediana foi 44 anos nos dois grupos. O IMC foi 27,32 ± 4,61 kg/m² e 25,41 ± 4,38 kg/m² (p= 0,117), respectivamente.

O diagnóstico do HS foi feito após duas dosagens de TSH e T4l, com no mínimo seis semanas de intervalo entre elas. Como critério de exclusão, utilizamos uso de levotiroxina, doença cardiovascular, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus e tabagismo. Todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF).

Para análise da influência do nível de TSH e da presença de auto-imunidade tireoidiana na EIM carotídea, as pacientes foram estratificadas de acordo com os níveis de TSH em dois grupos (TSH entre 4,0 e 8,0 mUI/L e acima de 8 mUI/L) e em outros dois grupos, com positividade para anticorpos anti-peroxidade (anti-TPO) ou não.

Métodos

O TSH foi dosado por ensaio imunométrico (IMMULITE DPC^®), com valor de referência (VR) de 0,4 a 4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,002 mUI/L, coeficiente de variação (CV) inter-ensaio de 12,5% a 6,4% e intra-ensaio, de 2,5% a 5,1%, para valores entre 0,016 a 39 mUI/L. A dosagem de T4l foi feita por quimioluminescência (IMMULITE DPC^®), com VR de 0,8 a 1,9 ng/dL, sensibilidade de 0,15 ng/dL, CV inter-ensaio de 9,0% a 7,7% e intra-ensaio, de 7,5% a 5,2%, para valores entre 0,67 e 5,2 ng/dL. Para avaliação de auto-imunidade foi dosado o anticorpo anti-TPO, por ensaio imunométrico por quimioluminescência (IMMULITE DPC 2000^®). O CV intra-ensaio foi de 4,3% a 5,6% e o inter-ensaio, de 7,8% a 10,5%. São considerados normais valores inferiores a 35 UI/mL.

A dosagem de colesterol total (CT), da lipoproteína de alta densidade (HDL) e dos triglicerídeos (TG) foi realizada por ensaio colorimétrico enzimático, Roche/Hitachi^®. Para o CT, o intervalo de medição foi de 3 a 800 mg/dL, a variação intra-ensaio, de 0,8% e a inter-ensaio, de 1,7%. Para o HDL, esses valores foram de 3 a 120 mg/dL, 0,90% e 1,85% e para os TG, 4 a 1000 mg/dL, 1,5% e 1,8%, respectivamente. Os níveis de LDL foram calculados através da fórmula de Friedewald (29), da seguinte forma: LDL= CT – (HDL + TG/5).

A apoproteína B foi dosada por nefelometria, com kit Dade Behring, BN^®, com VR de 30 a 100 mg/dL, CV intra-ensaio de 1,9% e inter-ensaio, de 2,4%.

A dosagem de Lpa também foi realizada por nefelometria, com Kit Dade Behring, BN^®, sendo considerados normais valores até 30 mg/dL. Os CV intra-ensaio e inter-ensaio foram de 4,1% e 3,1%.

A ultra-sonografia das carótidas para avaliação da EIM foi realizada utilizando-se um aparelho eco-color Doppler de alta resolução (Acusson, Modelo Aspem Advanced) com transdutor linear multifreqüência de 10 MHz. A imagem característica observada é de duas linhas paralelas ecogênicas separadas por um espaço relativamente hipoecogênico. A EIM foi definida como a distância entre a borda principal da primeira linha ecogênica e a borda principal da segunda linha ecogênica, como descrito por Pignoli e cols. (30). As medidas foram efetuadas nas carótidas comuns e bifurcações, tendo sido utilizada para análise a média dos valores encontrados nos lados direito e esquerdo de cada sítio. Todos os exames foram realizados pelo mesmo observador, que desconhecia os dados clínicos dos indivíduos avaliados, com CV [desvio-padrão (DP)/média] intra-operador de 7,7 ± 4,3%.

Análise estatística

Os dados referentes às variáveis contínuas foram expressos como média ± desvio-padrão, exceto quando indicado. Foi utilizado o programa SPSS, versão 10, na análise estatística. As comparações das médias entre os dois grupos de estudo foram feitas utilizando-se o teste t de Student para as variáveis com distribuição sabidamente normal na população (idade, IMC, CT, HDL, TG e LDL). O teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparação das médias de EIM, TSH, T4L, apoB e Lpa entre os dois grupos. O grupo de pacientes com HS foi subdividido entre os com TSH entre 4,0 e 8,0 mUI/L e os com TSH acima de 8,0 mUI/L, para avaliação de possível influência do nível do TSH nos resultados. Os pacientes também foram divididos em outros dois sub-grupos, de acordo com a presença ou não de anticorpos anti-TPO. Na análise das médias entre os três sub-grupos, foi utilizada ANOVA para variáveis sabidamente de distribuição normal ou Kruskal-Wallis. O nível de significância estatístico aceito foi de 5%.

RESULTADOS

O TSH médio das pacientes foi 8,69 ± 3,82 mUI/L (variando de 4,3 a 20,8 mUI/L) e das controles, 1,53 ± 0,75 mUI/L (p< 0,001), enquanto que o T4l foi 1,03 ± 0,19 ng/dL e 1,23 ± 0,20 ng/dL, respectivamente (p< 0,001). Das 30 pacientes, 14 apresentavam TSH entre 4 e 8 mUI/L e 16, TSH acima de 8 mUI/L (em 7, o TSH se encontrava acima de 10 mUI/L); 17 (56,7%) apresentavam positividade para o anti-TPO, 12 (40,0%), dosagem deste anticorpo dentro dos limites da normalidade e em 1 (3,3%) essa pesquisa não foi realizada.

No grupo com HS e nos controles, as médias de colesterol total foram, respectivamente, 213,00 ± 51,85 mg/dL e 200,74 ± 33,30 mg/dL (p= 0,289), as de HDL, 55,20 ± 10,59 e 52,96 ± 11,92 (p= 0,456), as de TG, 119,07 ± 68,54 mg/dL e 106,11 ± 49,44 mg/dL (p= 0,421), as de LDL, 133,73 ± 46,60 mg/dL e 126,30 ± 32,07 mg/dL (p= 0,482), as de apoB, 116,97 ± 39,78 mg/dL e 106,07 ± 26,06 mg/dL (p= 0,371) e as de Lpa, 42,31 ± 48,54 mg/dL e 25,38 ± 19,21 mg/dL (p= 0,462).

As características clínicas e laboratoriais das participantes encontram-se na tabela 1.

A média dos valores de EIM das pacientes obtidos nas carótidas comuns foi 0,573 ± 0,070 mm e, nas bifurcações, 0,602 ± 0,079 mm. Nas controles, os valores encontrados foram 0,576 ± 0,068 mm e 0,617 ± 0,102 mm, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos (p= 0,904 e p= 0,714, para os dois sítios avaliados). Em uma paciente, foi observada a presença de placa fibrolipídica promovendo obstrução inferior a 30% do fluxo sanguíneo na bifurcação esquerda. Nesta paciente, apenas a EIM carotídea do lado direito foi utilizada no cálculo da média da EIM nas bifurcações. Nenhuma controle apresentou placa em qualquer sítio avaliado.

Mesmo após estratificação das pacientes com HS em dois grupos, de acordo com a faixa de TSH (entre 4 e 8 mUI/L e acima de 8 mUI/L), as médias da EIM continuaram sem diferenças estatísticas entre os grupos e os controles. Os dados da ultra-sonografia estão descritos na tabela 2.

Ao analisarmos as pacientes em dois grupos, com positividade para anti-TPO ou não, também não encontramos diferença estatística na EIM, resultados descritos na tabela 2.

DISCUSSÃO

Este estudo evidenciou que pacientes do sexo feminino e de meia-idade com HS e sem história de outras condições que pudessem interferir no risco cardiovascular, não apresentavam a medida da EIM mais elevada do que as controles. Além disso, não foi encontrada diferença estatisticamente significante no perfil lipídico e nos níveis de apoB e Lpa. Após estratificação das pacientes de acordo com os níveis de TSH e com a presença ou não de auto-imunidade tireoidiana, também não foi encontrada diferença na EIM destes sub-grupos em relação ao grupo controle.

Nossos achados podem ser explicados pelo fato de que, conforme a maioria dos casos de hipotireoidismo subclínico (31,32), as pacientes do estudo apresentavam hipotireoidismo leve, com média de TSH inferior a 10 mUI/L, além de perfil lipídico semelhante ao das controles. Em apenas 7 pacientes, os níveis de TSH se encontravam acima de 10 mUI/L. Já foi descrito que as alterações lipídicas no hipotireoidismo são mais freqüentes e mais graves nos indivíduos com TSH acima deste valor (33-36).

Além disso, a maioria dos autores propõe que o tratamento do HS deve ser instituído apenas nos indivíduos com TSH acima de 10 a 12 mUI/L (32,37-39), já que estes obteriam maior benefício com o uso da levotiroxina, no que diz respeito às alterações metabólicas e aos sintomas. Também, a progressão para hipotireoidismo manifesto depende dos níveis de TSH e da presença de auto-imunidade, conforme mostrado por Vanderpump e cols. (4) e por Huber e cols. (38). Neste último trabalho, após um acompanhamento de 9,2 anos, foi observado que 28% dos pacientes avaliados progrediram para hipotireoidismo manifesto. Destes, nenhum apresentava TSH inferior a 6 mUI/L e a taxa anual dessa progressão foi de 3,3 ± 1,5%, quando TSH entre 6 e 12 mUI/L, e de 11,4 ± 3,0%, quando TSH > 12 mUI/L.

A presença de anticorpos em pacientes com HS também já foi associada a um maior risco de lesões ateroscleróticas e à ocorrência de infarto agudo do miocárdio (2). Entretanto, apenas a presença desses anticorpos, sem disfunção tireoidiana, não confere risco elevado para a ocorrência de eventos cardiovasculares (2,40). Em nosso estudo, após a estratificação das pacientes com HS em dois grupos de acordo com a presença ou não de auto-imunidade tireoidiana, não foi observada diferença significativa na medida da EIM.

Alguns estudos relacionando a EIM carotídea com função tireoidiana já foram realizados. Nagasaki e cols. (41) e Monzani e cols. (42), ao avaliarem a EIM de pacientes com hipotireoidismo manifesto e com hipotireoidismo subclínico, respectivamente, encontraram média da EIM mais elevada do que a observada em nosso estudo.

No primeiro estudo (41), foram avaliados 35 pacientes com hipotireoidismo manifesto (média de TSH de 74,5 ± 10 mUI/L) e 35 controles, sem diferença estatística em relação à idade e ao IMC. A medida da EIM nas carótidas comuns dos pacientes foi 0,635 ± 0,018 mm e a dos controles, 0,559 ± 0,021 mm, com p< 0,005. É importante ressaltar que a média de idade dos pacientes avaliados era de 51,9 ± 2,2 anos, enquanto que a das nossas pacientes foi de 43,07 ± 9,76 anos, e que os mesmos apresentavam média de CT e de LDL estatisticamente mais elevadas (p= 0,04 para as duas variáveis) do que os controles. Além disso, não foram excluídos indivíduos com história de tabagismo e de HAS. Salonen e col. (43) já demonstraram que a EIM carotídea aumenta conforme a faixa etária e que essa progressão pode ser acelerada na presença de dislipidemia, tabagismo e HAS. Após um ano de tratamento com levotiroxina, houve redução significativa da EIM dos pacientes para 0,552 ± 0,015 mm (p< 0,0001), além de melhora do lipidograma.

Monzani e cols. (42) obtiveram resultados semelhantes ao avaliarem 45 indivíduos com hipotireoidismo subclínico e 32 controles pareados por sexo, idade e IMC, sem outros fatores de risco para doença cardiovascular. Os valores encontrados (média entre os valores das carótidas comuns e das bifurcações) foram 0,75 ± 0,13 mm nos pacientes e 0,63 ± 0,07 mm, no grupo controle, com p< 0,001. A diferença entre as médias de EIM permaneceu significativa mesmo após dividir os pacientes em dois grupos, um com TSH inferior e outro superior a 10 mUI/L. Porém, a diferença entre a EIM dos indivíduos com hipotireoidismo subclínico e os controles deixou de ser significativa quando os primeiros foram estratificados em outros dois grupos, com idade superior ou inferior a 35 anos (p= 0,20). Apesar de a média de idade dos pacientes avaliados ser um pouco menor do que a das nossas pacientes (37 ± 11 anos vs. 43,07 ± 9,76 anos), os níveis de outros parâmetros sabidamente envolvidos no risco cardiovascular estavam significativamente mais elevados no grupo com hipotireoidismo subclínico (colesterol total, p= 0,002; LDL, p= 0,0007; e apoproteína B, p= 0,01). Houve melhora da medida da EIM e das alterações metabólicas após seis meses de tratamento com levotiroxina.

Os dados da literatura associando HS e aumento da EIM e os nossos resultados são controversos. Nos estudos em que foi encontrada associação entre hipofunção tireoidiana e aumento da EIM, os pacientes também apresentavam alterações metabólicas que poderiam justificar os resultados encontrados. Nosso estudo não encontrou diferença significativa no perfil lipídico, apoB e Lpa e nos achados da ultra-sonografia carotídea, ao comparar um grupo com HS a indivíduos sem disfunção tireoidiana. A diferença da EIM carotídea permaneceu sem significância estatística mesmo após a estratificação das pacientes de acordo com os níveis de TSH e com a presença ou não de auto-imunidade tireoidiana. Este fato sugere que o HS, quando leve e não associado a alterações metabólicas, mesmo na presença de anticorpos anti-tireoidianos, não gera aumento do risco cardiovascular.

Recebido em 03/05/06

Revisado em 18/09/06

Aceito em 22/11/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Abr 2007

Histórico

• Aceito
  22 Nov 2006
• Revisado
  18 Set 2006
• Recebido
  03 Maio 2006