Resumo em Português:

A valorização dos testes de secreção de GH no diagnóstico da baixa estatura continua sendo motivo de discussões. A secreção de GH é considerada um continuum entre uma secreção normal e anormal. Situações em que a deficiência de GH é severa, como nos defeitos do gene do GH e no craniofaringeoma, cursam com atraso importante do crescimento e ausência total ou quase total de GH nos testes provocativos. Estas situações poderiam servir como padrão para definir a deficiência total de GH. Entretanto, a deficiência parcial ou menos severa de GH também cursa com atraso do crescimento, porém com um grau variável de resposta nos testes provocativos. Somando-se a isto, devemos considerar que muitos fatores estão envolvidos na secreção de GH e no eixo GH-IGFs. A determinação de valores de corte em um teste não fisiológico que indique onde termina o normal e começa a deficiência é enganosa e pode induzir ao erro. Além disso, a falta de normatização dos diferentes testes e ensaios laboratoriais nas diferentes situações clínicas aumenta a dificuldade para decidir sobre o tratamento de uma criança com baixa estatura baseando-se apenas nos resultados dos testes provocativos. As considerações acima não implicam que os testes de secreção de GH são irrelevantes no diagnóstico da baixa estatura, mas que os resultados destes testes não deveriam ser o determinante final de uma decisão clínica. Eles deveriam ser usados como medidas confirmatórias associadas ao quadro clínico e a todo o leque de exames atualmente disponíveis para avaliar a integridade da região hipotálamo-hipofisária e do eixo GH-IGFs. Reduzir o risco de prescrever um tratamento desnecessário para uma criança com função hipofisária normal ao mesmo tempo em que evita-se o atraso ou o não tratamento de uma criança que poderia se beneficiar do uso do GH biossintético devem ser os princípios que norteiam a decisão do especialista.

Resumo em Inglês:

The use of GH provocative tests to diagnose children with short stature continues to be a controversial issue. GH secretion is considered a continuum ranging from absent to normal secretion. When GH deficiency is severe, as in GH gene defects and craniopharyngiomas, there is a very important growth failure and absent or minimal GH response to stimulation tests. These situations could be used as standards to define total GH deficiency. However, partial GH deficiency also can show growth failure, but with variability of GH secretion on provocative tests. Moreover, several factors can influence GH secretion and GH-IGF axis. Determination of cutoff values in a non-physiological test to define normality is erroneous and can induce to error. Moreover, the lack of knowledge of normal values for different tests and assays in each clinical situation increases the difficulty to decide the treatment of a child with short stature based only on the results of a GH provocative tests. The considerations above do not mean that GH provocative tests are not important for diagnosis of short stature, but that the results of these tests should not be the final determinant of a clinical decision. They should be used in association with the clinical picture and other laboratory methods available to evaluate the hypothalamo-pituitary region and the GH-IGF axis. To reduce the risk of unnecessary treatment of a child with normal pituitary function and, on the other hand, to avoid delay or no-treatment of a child that could benefit with the use of recombinant human GH should be the principles to orient a medical decision.

Resumo em Português:

Avaliamos 70 pacientes com deficiência de GH, 39 mulheres e 31 homens, com idades entre 18 e 69 anos (média de 38,3±13,5), provenientes de 3 centros no Brasil. A dose de reposição variou entre os centros, bem como a resposta do IGF-1, que mostrou maior aumento nos centros com maior dose de GH. Reposição de GH levou a um aumento significativo nos níveis de IGF-1 e HDL colesterol, bem como da densidade mineral óssea (DMO), e a uma redução significativa nos níveis de colesterol total e LDL colesterol, semelhante nos 3 centros. Encontramos aumento mais significativo de HDL colesterol nas mulheres e aumento mais acentuado da DMO nos pacientes do sexo masculino. Concluimos que reposição de GH leva à melhora do perfil lipídico e da DMO, e que doses menores apresentam o mesmo benefício, provavelmente com menor incidência de efeitos colaterais.

Resumo em Inglês:

We have evaluated 70 patients with GH deficiency, 39 females and 31 males, ranging in age from 18 to 69 years (mean: 38.3±13.5), from 3 centers in Brazil. GH replacement dose was different among the centers, as well as IGF-1 response to GH, which was more pronounced in patients using the highest GH dose. GH replacement led to a significant increase of IGF-1 and HDL cholesterol, as well as bone mineral density (BMD) and to a significant decrease in total and LDL cholesterol that was similar among the centers. Female patients showed a more significant increase of HDL cholesterol, while men showed a more significant increase of BMD. In conclusion, GH replacement led to an improvement of lipid profile and BMD. Lower GH dose may lead to the same benefits, probably with a lower incidence of side effects.

Resumo em Português:

O prolongamento da expectativa de vida tem levado a esforços para que a qualidade de vida e a produtividade dos idosos tornem-se cada vez melhores. Sabe-se que, após o pico puberal, ocorre um declínio progressivo na atividade do eixo GH/IGF-1 com o passar da idade, sendo que, acima dos 60 anos, muitos indivíduos normais apresentam secreção de GH nas 24 horas, indistingüível da dos pacientes adultos com deficiência de GH por lesões hipotálamo-hipofisárias (DGHA). Este fenômeno fisiológico apresenta paralelo com vários aspectos clínicos encontrados na DGHA, tais como aumento da gordura visceral e subcutânea, redução da massa magra, osteoporose, distúrbios neuropsicológicos e psiquiátricos. Como a reposição de GH humano recombinante tem se mostrado útil na reversão desta sintomatologia na DGHA, vários estudos direcionaram o uso de GH para o idoso "saudável", com o intuito de verificar se os mesmos benefícios poderiam ser alcançados. Nesta revisão, procurei analisar os potenciais mecanismos relacionados com o hipo-somatotropismo do idoso, as manifestações clínicas do mesmo, e o resultado dos estudos mais relevantes publicados sobre a reposição de GH no envelhecimento, avaliando os benefícios e os efeitos colaterais.

Resumo em Inglês:

The extension of the life expectancy led to strategies aimed at improving the quality of life and productivity of aging persons. It is well known that, after the pubertal peak, the activity of the GH/IGF-1 axis progressively declines. Consequently, many normal individuals older than 60 years have 24-hour GH secretion indistinguishable from that of an adult patient with GH deficiency due to hypothalamic-pituitary lesions (ADGH). This physiological phenomenon is paralleled with many clinical aspects of ADGH, such as increased visceral and subcutaneous fat, decreased lean mass, osteoporosis, neuropsychological and psychiatric disorders. Since human recombinant GH administration was able to revert such conditions in AGHD, many studies have addressed the issue of GH replacement therapy to the "healthy" elderly in order to assess its potential benefits. This review aims at describing the potential mechanisms related to the somatotrophic axis decline with aging, its clinical manifestations, and the literature addressing GH replacement for the elderly, assessing benefits and side effects.

Resumo em Português:

Acromegalia é uma doença debilitante e desfigurante que, se não controlada adequadamente, reduz a expectativa de vida do paciente. Complicações cardiovasculares e respiratórias representam as principais causas de morte nos acromegálicos. Atualmente, o diagnóstico é realizado de acordo com as diretrizes do consenso de 2000: ausência de supressão do GH para um valor <1ng/mL e IGF-1 elevado. Avanços em todas as modalidades terapêuticas têm ocorrido, propiciando o controle bioquímico da doença em um número cada vez maior de pacientes. Estudos prévios mostraram que a obtenção de níveis seguros de GH (GH médio <2,5ng/mL) e de IGF-1 normal reduz a taxa de mortalidade para o normal. Em 2002, foram publicadas diretrizes para o manejo da acromegalia, o qual envolve, muitas vezes, uma abordagem multidisciplinar. Neste artigo, fazemos uma avaliação crítica do que dispomos no Brasil para seguirmos as diretrizes estabelecidas nos consensos sobre diagnóstico e tratamento da acromegalia.

Resumo em Inglês:

Acromegaly is a disabling and disfiguring illness, which, if not adequately controlled, decreases life expectancy. Cardiovascular and respiratory complications represent the main causes of death in acromegalic patients. Nowadays, the diagnosis is made following the guidelines reported in the 2000 consensus: Failure of GH to suppress to less than 1ng/mL and an increased IGF-1. Progress in all therapeutic modalities has been made, allowing biochemical disease control in more patients. Previous studies demonstrated that achieving safe GH levels (mean GH <2.5ng/mL) and normal IGF-1 decreases mortality rate to normal. In 2002, the guidelines for management of acromegaly were published which encompass, many times, a multidisciplinary approach. In this article, we critically evaluate what is available in Brazil that allows us to follow the guidelines established in the diagnosis and treatment consensus.

Resumo em Português:

Na abordagem diagnóstica da hiperprolactinemia, três armadilhas ou problemas potenciais merecem uma atenção especial: os incidentalomas hipofisários (presentes em 10% da população adulta à ressonância magnética), o efeito gancho e a macroprolactinemia. O efeito gancho se caracteriza pela presença de níveis falsamente baixos de prolactina (PRL), quando se empregam imunoensaios de dois sítios em pacientes com grandes prolactinomas e hiperprolactinemia muito acentuada. O efeito gancho pode ser identificado através de uma nova dosagem da PRL após diluição do soro a 1:100, quando se observará um aumento dramático do valor da PRL. Ele deve ser excluído em qualquer paciente com um macroadenoma e níveis séricos de PRL <200ng/mL. A macroprolactinemia responde por cerca de 10% dos casos de hiperprolactinemia. Resulta de um excesso de PRL polimérica (macroprolactina ou big big prolactin), cuja biodisponibilidade é diminuída. Assim, a maioria dos pacientes com macroprolactinemia não apresenta os sintomas clássicos da hiperprolactinemia e habitualmente não requerem tratamento.

Resumo em Inglês:

In the diagnostic approach of hyperprolactinemia three pitfalls or potential confounding problems deserve special attention: pituitary incidentalomas, the hook effect and macroprolactinemia. In as much as 10% of the population aged 20 to 40 years, incidental tumors of the pituitary gland are demonstrated by magnetic resonance imaging. The hook effect is characterized by the finding of falsely low levels of serum prolactin (PRL) when two-site immuno-assays are used in diagnosis in patients with very high prolactin levels. This confusion can be avoided by re-measuring the PRL level in such patients at a 1:100 dilution; PRL levels in samples with the hook effect will then increase dramatically. The hook effect should be excluded in patients with a macroadenoma and PRL levels <200ng/mL. Finally, macroprolactinemia accounts for about 10% of cases of hyperprolactinemia. It results from the predominance of polimeric PRL (also called macroprolactin or big big prolactin) that has decreased bioavailability. Therefore, most patients with macroprolactinemia lack classical symptoms of hyperprolactinemia and usually do not need to be treated.

Resumo em Português:

A dosagem do cortisol salivar, que avalia a fração livre do hormônio, tem se tornado cada vez mais popular, com vários ensaios comerciais disponíveis. Neste artigo avaliamos criticamente os diferentes ensaios disponíveis para dosagem de cortisol salivar e suas aplicações em situações fisiológicas e patológicas. Esta técnica tem se mostrado útil para o estudo do ritmo circadiano do cortisol e para a avaliação de insuficiência adrenal, nos primeiros dias de vida de recém-nascidos a termo e pré-termo. Adicionalmente, tem sido utilizada para avaliar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) em alterações da função cognitiva, em situações de estresse, ansiedade, depressão, síndrome do pânico, na avaliação da privação de sono em pacientes trabalhadores noturnos e naqueles com fadiga crônica. Recentemente, a dosagem de cortisol salivar têm sido empregada no diagnóstico da síndrome de Cushing (SC), inclusive em crianças: sua dosagem às 24:00h apresenta sensibilidade diagnóstica superior a todos os outros parâmetros para detectar pacientes com a condição, mesmo naqueles com hipercortisolismo intermitente ou leve. Utilizando a dosagem do cortisol salivar, avaliamos a acurácia diagnóstica do teste de supressão com dexametasona (DEX, 8mg e 24mg) no diagnóstico diferencial da SC. Nossos dados sugerem que a medida do cortisol salivar, quando comparada ao cortisol plasmático, melhora a acurácia diagnóstica do teste de supressão com altas doses de DEX, mesmo utilizando critérios mais rigorosos. É importante que o pesquisador e o clínico estejam cientes das possíveis diferenças geradas pelos diferentes ensaios, para interpretarem adequadamente os intervalos de referências. Os ensaios para cortisol salivar devem ser padronizados e interpretados com base em valores de corte, obtidos em cada laboratório, utilizando amostras de controles normais da população, de obesos e de pacientes com pseudo-Cushing e SC comprovada. Os laboratórios de pesquisa ou laboratórios comerciais devem, desta forma, realizar a validação de seus ensaios para dosagem de cortisol salivar, tornando-os mais disponíveis à prática clínica.

Resumo em Inglês:

Measurement of salivary cortisol, which evaluates the free form of the hormone, has become popular following the development of commercial assays. This article evaluates the different assays available for measurement of salivary cortisol, and its clinical application in some physiological and pathological conditions. Measurement of salivary cortisol has been extensively used to evaluate cortisol circadian rhythm and adrenal insufficiency, in the first days of life of full-term and pre-term infants, and to evaluate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) activity in adults and children with cognitive impairment, major depression, stress, anxiety, panic syndrome, chronic fatigue syndrome, and sleep deprivation in shift workers. Measurement of salivary cortisol is also used in the diagnosis of Cushing syndrome, in adults and children. These studies demonstrate that midnight salivary cortisol measurement has higher diagnostic sensitivity compared to all other previously analyzed parameters, in detecting Cushing syndrome (CS), even in patients with intermittent or mild hypercortisolism. Using salivary cortisol measurement, we evaluated the diagnostic accuracy of the high dose dexamethasone (DEX, 8mg and 24 mg) suppression test in the differential diagnosis of CS. Our data suggest that salivary cortisol compared to plasma cortisol improved the diagnostic accuracy of high dose DEX suppression tests, even using more rigorous criteria of suppression. It is critical that researchers and clinicians must be aware of the differences generated in different salivary cortisol assays, in order to interpret the intervals of references adequately. Thus, salivary cortisol assays should be chosen and interpreted based on assay-specific normative data in combination with results from patients suspected but proven not to have CS. We also suggest that commercial laboratories consider large-scale validation of these assays to make them widely available to practicing clinicians.

Resumo em Português:

A síndrome de Cushing representa um desafio diagnóstico, requerendo suspeita clínica apurada, conhecimento adequado da regulação hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aplicação precisa de testes funcionais que estimulam ou inibem este eixo e a indicação de exames de imagem resolutivos para as diversas etiologias investigadas. Neste artigo, discutimos a abordagem diagnóstica da síndrome de Cushing, analisando a aplicação dos diversos testes utilizados tanto para o diagnóstico sindrômico como para definição da sua etiologia. Destacamos o diagnóstico diferencial entre a doença de Cushing leve e os estados de pseudo-Cushing e entre doença de Cushing e síndrome do ACTH ectópico. Baseados nestes conceitos e conhecimentos, e em nossa experiência, propomos um modelo de abordagem para pacientes com suspeita de síndrome de Cushing, ressaltando que, em algumas situações, para um correto diagnóstico etiológico, são necessários métodos invasivos e sofisticados.

Resumo em Inglês:

The diagnosis of Cushing's syndrome require an accurate clinical suspicion, information about hypothalamic-pituitary-adrenal axis, adequate use of functional hormonal tests and the indication of resolutive image examination with the objective of determining its etiology. In this paper, we discuss the diagnostic approach of the Cushing's syndrome, the application of the hormonal tests used for the syndromic and etiologic definition, with special focus in the differential diagnosis of Cushing's Disease vs. pseudo-Cushing's states and Cushing's disease vs. ectopic ACTH syndrome. Finally, we propose a standard approach for these patients, including suggestions about the application of sophisticated and invasive methods.

Resumo em Português:

A terapêutica cirúrgica continua, até o momento, a ser considerada a principal, para a síndrome de Cushing endógena, qualquer que seja a causa. Entretanto em certas circunstâncias, como preparo pré-cirúrgico, ausência de cura após a cirurgia ou impossibilidade cirúrgica, a terapêutica medicamentosa tem papel importante. As drogas que inibem a esteroidogênese, como mitotane, metirapona, cetoconazol e aminoglutetimida são as drogas de escolha qualquer que seja a causa da síndrome de Cushing. Cetoconazol constitui-se em nosso meio na droga de escolha entre os inibidores da síntese de cortisol. É uma medicação que pode ser usada a longo prazo e freqüentemente não ocasiona efeitos colaterais importantes. Os chamados neuromoduladores, como ciproheptadina, bromocriptina e ácido valpróico em nossa experiência tem pouco efeito na doença de Cushing. Somatostatina de ação prolongada como Sandostatin e Sandostatin-LAR podem ter papel importante na terapêutica da síndrome de secreção ectópica de ACTH/CRH. Quimioterapia e radioterapia têm indicações especificas nas diversas causas da síndrome de Cushing.

Resumo em Inglês:

Surgical approach is still the optimal therapy for endogenous Cushing's syndrome. However, pharmacotherapy has a role as primary or adjunctive therapy, when surgery fails or the patient refuses or cannot be submitted to surgery. Steroidogenesis inhibitors are the main drugs used to control Cushing's syndrome by reducing cortisol levels by adrenolytic or direct blocking enzymatic actions. Ketoconazol is effective as monotherapy; methyrapone and mitotane are also effective as single on combined therapy. Neuromodulators (compounds that modulate ACTH release from a pituitary tumor) such as bromocriptine, cyproheptadine, and valproic acid have been tested in Cushing's disease with a poor response rate. Long-acting somatostatin analogs may decrease ACTH secretion in patients with ectopic ACTH producing tumors, with temporary control of Cushing's syndrome.

Resumo em Português:

A secreção de hormônio de crescimento (growth hormone, GH) é modulada por uma interação complexa entre dois fatores hipotalâmicos: o hormônio liberador do GH (GH-releasing hormone, GHRH) e a somatostatina (SRIF). Recentemente foi sugerida a existência de uma terceira via fisiológica de regulação deste hormônio, mediada pelos GHS (growth hormone secretagogues) e provavelmente pelo peptídeo endógeno, ghrelina. Os glicocorticóides (GCs) influenciam a secreção de GH atuando em diversos níveis, apesar dos mecanismos envolvidos nessas múltiplas ações não estarem totalmente elucidados. Além disso, esses esteróides têm efeitos estimulatórios ou inibitórios na liberação de GH, dependendo do modelo experimental, duração da exposição, dose, tipo e via de administração, entre outros. Embora controvertida, a administração aguda de GCs aumenta a secreção de GH em humanos. No entanto, quando presente em níveis suprafisiológicos por períodos mais longos (meses ou anos), os GCs inibem a liberação de GH. O efeito desses esteróides na IGF-1 e IGFBPs são bastante controvertidos.

Resumo em Inglês:

GH secretion is modulated by a complex interplay between two hypothalamic factors, GHRH (growth hormone-releasing hormone) and somatostatin (SRIF). More recently, a third physiological mechanism mediated by GHS (growth hormone secretagogues) and its endogenous counterpart, ghrelin, has been discovered. Glucocorticoids (GCs) influence GH secretion acting at several levels, although the mechanisms involved in its multiple actions are not fully elucidated. Moreover, these steroids have stimulatory or inhibitory effects on GH release depending on the experimental model, duration of exposure, dose, type and route of administration, among other factors. Although controversial, acute GCs administration enhances GH secretion in man. However, when given for longer periods (months or years), it inhibits GH release. The effects of these steroids on IGF-1 and IGFBPs are quite controversial.

Resumo em Português:

O peso corporal é regulado por uma interação complexa entre hormônios e neuropeptídeos, sob o controle principal de núcleos hipotalâmicos. Mutações nos genes de hormônios e neuropeptídeos, de seus receptores ou de elementos regulatórios, têm sido descritas na espécie humana, mas são tidas como raras, não explicando as formas mais comuns de obesidade. No entanto, o estudo destas mutações tem propiciado um grande avanço nos conhecimentos sobre a base genética e a fisiopatologia da obesidade, possibilitando o estudo e abrindo perspectivas para o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas. Recentemente, demonstrou-se que mutações no receptor 4 da melanocortina podiam ser encontradas em até 5% dos casos de obesidade severa, representando até o presente momento a forma mais prevalente de obesidade monogênica na espécie humana. Nesta revisão, são discutidas as diversas mutações descritas nos seres humanos de elementos da rede neuroendócrina de controle do peso corporal, bem como as implicações dos mesmos na gênese da obesidade.

Resumo em Inglês:

A complex hypothalamic network of hormones and neuropeptides regulates body weight. Mutations in these hormones/peptides, their receptors or regulatory elements, have been described in humans, but they are rare and could not explain the commonest forms of obesity. Nevertheless, the study of these mutations has favored a great progress in the knowledge of genetic basis and physiopathology of obesity, opening new perspectives on the therapeutic approach of this prevalent disease. Recently, mutations in the melanocortin 4 receptor have been found in up to 5% of severe obese subjects, being thus far the most prevalent monogenic form of obesity in humans. In this revision, we discuss the mutations described in some elements of the body weight regulation system in humans, and their implications for the genesis of obesity.

Resumo em Português:

A síndrome metabólica (SM) é caracterizada por alterações no metabolismo glicídico, obesidade, hipertensão e dislipidemia. Estas alterações metabólicas interrelacionam-se com diversos eixos endócrinos controlados pelo hipotálamo e pela hipófise. A obesidade central parece relacionar-se a uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como também do sistema nervoso simpático, que poderia levar a um quadro de hipercortisolismo sub-clínico e hipertensão arterial. A SM é também um estado de hipo-somatotropismo relativo relacionado à gordura visceral. Além disso, níveis elevados de ácidos graxos livres e a hiperinsulinemia, secundários à resistência insulínica, estão relacionadas a um bloqueio do eixo somatotrófico. Em homens, a SM relaciona-se a um hipogonadismo tanto por diminuição de gonadotrofinas como por inibição direta da produção de testosterona. Já nas mulheres, existe um excesso de produção de androgênios, principalmente relacionado à hiperinsulinemia, aumento da atividade da aromatase e da liberação de LH. Desta forma, a SM é um estado relacionado a importantes modificações nos mecanismos de feedback responsáveis pelo correto funcionamento dos eixos neuroendócrinos.

Resumo em Inglês:

The metabolic syndrome (MS) is characterized by alterations in carbohydrate metabolism, obesity, hypertension and dislipidemia. These metabolic alterations interfere with some endocrine axes controlled by the hypothalamus and the pituitary. Central obesity might be associated to a state of subclinical hypercortisolism and hypertension, secondary to an activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the sympathetic nervous system. MS is also a state of relative hyposomatotropism, probably related to visceral fat. Furthermore, high levels of free fat acids and hyperinsulinemia, secondary to insulin resistance, can contribute to a blockade of the somatotropic axis. In men, MS is related to a state of hypogonadism caused by impairment in gonadotropin secretion and testosterone production. Women exhibit excessive androgen production, secondary to hyperinsulinemia, high levels of LH and to an increase in aromatase activity. In summary, MS is a condition linked to important modifications in feedback mechanisms responsible for the correct functioning of the neuroendocrine axes.

Resumo em Português:

O desenvolvimento puberal acompanha-se de aceleração da velocidade de crescimento, secundária à elevação dos esteróides sexuais, do hormônio de crescimento e do IGF-1. O número de centímetros ganhos nesse período representa 16% da estatura adulta. A puberdade precoce (PP) pode levar à fusão prematura da cartilagem de crescimento, reduzindo a duração do crescimento e a estatura final. Assim, o principal objetivo do tratamento frenador da PP é evitar o comprometimento estatural. É importante ressaltar que a PP não evolui uniformemente, podendo ter curso lento (slow evolutive form) e não requerer tratamento. Os autores abordam aspectos do crescimento puberal normal, da puberdade precoce e suas variantes, destacando os efeitos do tratamento com GnRHa (análogos de GnRH) na estatura adulta. Situações especiais, como as puberdades avançada e acelerada, são também discutidas.

Resumo em Inglês:

Pubertal development is associated with increased growth velocity secondary to the interaction of three hormones: sex steroids, growth hormone and IGF-1. The pubertal spurt represents 16% of adult height. Precocious puberty (PP) may induce early fusion of growth plates, reducing growth duration and, consequently, adult height. Thus, the main objective of the treatment with GnRH analogues is to avoid the height commitment. It is important to emphasize that PP does not evolve uniformly, sometimes having a slow course (slow evolutive form), which does not require treatment. The authors discuss aspects of normal pubertal growth, precocious puberty and its variants, and the effects of treatment on final height. Special situations as early and fast puberty are also mentioned.

Resumo em Português:

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é a endocrinopatia mais freqüente na mulher em idade reprodutiva. O quadro clínico é variável, mas em geral apresenta-se com hirsutismo, acne e/ou alopecia androgênica, anovulação crônica associada a distúrbio menstrual e infertilidade. A resistência insulínica pode estar presente em mais da metade dos casos, em especial nas pacientes obesas. A etiopatogenia ainda não foi totalmente esclarecida, mas mecanismos neuroendócrinos vêm sendo estudados nos últimos anos. Embora esteja bem estabelecida a presença de secreção inapropriada do eixo GnRH-LH em pacientes com PCOS, algumas delas, especialmente as obesas/hiperinsulinêmicas, exibem níveis normais de LH e uma atenuação de sua resposta aos testes de estímulo. Recentemente, descrevemos uma correlação negativa entre leptina e LH em pacientes com PCOS, sugerindo que a atenuação nos níveis de LH nestas pacientes possa estar relacionada a um estado de resistência à leptina. Por outro lado, evidências sugerem que o eixo somatotrófico participe também dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na PCOS. Dados recentes do nosso grupo demonstram que pacientes de peso normal e normoinsulinêmicas apresentam uma maior resposta do GH à clonidina do que pacientes com hirsutismo idiopático. Um mecanismo possível seria uma ação co-gonadotrófica do GH, contribuindo para o hiperandrogenismo clínico e a anovulação. Outra possibilidade é que a elevação da secreção de GH seja somente um epifenômeno vinculado ao aumento de androgênios ovarianos e sua conversão periférica em estrogênios. Estudos futuros são necessários para esclarecer os mecanismos subjacentes associados às alterações descritas neste trabalho e sua relevância na etiopatogenia, diagnóstico e tratamento desta síndrome.

Resumo em Inglês:

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. PCOS is a heterogeneous clinical condition, characterized by hirsutism, acne and/or androgenetic alopecia, irregular menstrual cycles and infertility. Moreover, a considerable percentage of PCOS women present insulin resistance, in particular those with obesity. The pathogenesis of the syndrome is still unclear, but neuroendocrine mechanisms have been studied in the last years. Although an inappropriate GnRH/LH secretion is well established, some obese and hyperinsulinemic women with PCOS present an attenuation of these neuroendocrine abnormalities. Recently, we described a negative correlation between leptin and LH levels in PCOS patients, suggesting that the attenuation in basal or stimulated response of LH in obese PCOS patients might be related to a leptin-resistant state. On the other hand, there is some evidence that the somatotrophic axis plays a role in the pathogenesis of PCOS. Recent data from our group showed a higher clonidine-induced GH secretion in normal weight and normoinsulinemic PCOS patients than in patients with idiopathic hirsutism. Thus, GH could act as a co-gonadotropic factor stimulating androgen production by the ovary or, alternatively, these results may just represent an epiphenomenon related to the high androgen levels and subsequent conversion to estrogens. Further studies are needed to elucidate the mechanisms related to data described in the present work and their relevance on the etiopathogenesis, diagnosis and treatment of PCOS.

Resumo em Português:

Nessa revisão, descrevemos os genes que codificam uma rede de fatores de transcrição, proteínas, hormônios, enzimas e receptores expressos nos diversos níveis do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG), e relatamos nossa experiência na identificação e caracterização das mutações identificadas em pacientes com alterações do eixo HHG, incluindo o hipogonadismo hipergonadotrófico e o hipogonadismo hipogonadotrófico isolado ou associado a outras deficiências hormonais hipofisárias, e alterações do desenvolvimento puberal e sexual. Até o momento, foram identificados 15 genes que atuam no desenvolvimento e função do eixo HHG: KAL, SF1, DAX1, LEPTINA, PC1, GnRH, GnRHR, HESX1, LHX3, PROP1, FSHR, LHR, FSHb, LHb e FGFR1. A maioria das mutações identificadas em nossa casuística foi descrita pela primeira vez na literatura e freqüentemente esteve associada a novos aspectos clínicos e hormonais das doenças. As conseqüências dessas mutações, caracterizadas por estudos in vitro, contribuíram para um melhor entendimento da estrutura e função das proteínas codificadas por esses genes. A união do diagnóstico clínico, hormonal e molecular dos distúrbios do eixo HHG contribui significantemente para aprimorar o conhecimento e, conseqüentemente, o diagnóstico e a terapêutica destes pacientes.

Resumo em Inglês:

In this review, we described the genes that encode an array of transcription factors, matrix proteins, hormones, enzymes and receptors that are expressed at multiple levels of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG). In addition, we reported our experience in the identification and characterization of naturally occurring mutations in patients affected by HPG disorders, including hypergonadotropic hypogonadism and hypogonadotropic hypogonadism, isolated or associated with others pituitary hormonal deficiencies, and abnormalities of pubertal and sexual development. To date, fifteen distinct genes implicated with HPG axis development and function were identified: KAL, SF1, DAX1, LEPTIN, PC1, GnRH, GnRHR, HESX1, LHX3, PROP1, FSHR, LHR, LHb, FSHb and FGFR1. Most mutations identified in our cohort were described for the first time in literature and they frequently were associated with new clinical and hormonal aspects of the diseases. Characterization of the consequences of these mutations in in vitro studies have provided increased understanding of the structure and function of the proteins encoded by these genes. The combined clinical, hormonal and molecular diagnosis of HPG disorders have helped significantly to improve the knowledge and, consequently, the diagnosis and treatment of these patients.

Resumo em Português:

O remodelamento ósseo é um processo fisiológico e altamente regulado pela interação entre as células ósseas e uma variedade de hormônios sistêmicos, citoquinas, fatores de crescimento e mediadores inflamatórios. O sistema nervoso está sendo proposto como um novo elemento regulador, que, agindo através da liberação de mensageiros neuronais, promoveria a ligação entre este sistema e o esqueleto. Existe, na literatura, evidência do controle neuroendócrino da massa óssea, tanto a nível clínico como experimental, com várias substâncias tendo sido relacionadas a este controle, incluindo neuropeptídeos, neurotransmissores, leptina e outros. As evidências clínicas para o controle neuroendócrino do metabolismo ósseo provêm das disfunções hipotálamo-hipofisárias que levam a perda óssea. Mais recentemente, os estados de deficiência de leptina e de leptino-resistência também se mostraram envolvidos com o metabolismo ósseo. Novos estudos são ainda necessários para melhorar o entendimento da integração destes dois importantes sistemas e, principalmente, estabelecer se a participação neuroendócrina no metabolismo ósseo é apenas local ou sistêmica.

Resumo em Inglês:

Bone remodeling is a physiologic process regulated by the interaction between the bone cells and a variety of hormones, cytokines, growth factors and inflammatory mediators. The central nervous system (CNS) has been proposed as a new regulatory element, acting through the release of neuronal messengers, which create a link between CNS and skeleton. There have been experimental and clinical evidence of neuroendocrine control of bone mass, with several factors implicated in this mechanism, including neuropeptides, neurotransmitters, leptin and others. Clinically, participation of neuroendocrine mechanisms comes from observation of bone loss in hypothalamic-pituitary disorders. More recently, leptin deficiency and leptin resistance have also been involved with bone metabolism. New studies are necessary to improve our knowledge on the relationships between these two important systems, and to establish if there is a local or systemic participation of the neuroendocrine system in bone metabolism.

Resumo em Português:

O estudo da haste hipofisária através da ressonância magnética (RM) tem possibilitado a identificação de certas alterações de imagem que se correlacionam clinicamente com diversos distúrbios endócrinos. O conhecimento da embriologia e da anatomia da região hipotálamo-hipofisária, assim como a definição dos critérios de normalidade à RM são fundamentais para uma melhor compreensão e caracterização das alterações da haste hipofisária. O espessamento (ou alargamento) é comumente associado ao diabetes insipidus (DI) e o seu achado requer, principalmente em crianças e adolescentes, a pesquisa de uma causa etiológica de base. O afilamento, a interrupção abrupta e a ausência da haste hipofisária estão associados à deficiência congênita de GH, denotando tais achados quadros clínicos por vezes distintos. Por fim, mutações em diferentes fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária estão associadas a alterações na RM, tornando-a uma importante ferramenta na investigação do hipopituitarismo de causa genética.

Resumo em Inglês:

Magnetic resonance imaging (MRI) of the pituitary stalk has revealed certain abnormalities with significant clinical relevance. In order to correctly appreciate them, one must be aware of the embryology and anatomy of the pituitary-hypothalamic axis and the criteria that define a normal MRI. Pituitary stalk thickening is frequently related to Diabetes Insipidus and this finding requires further evaluation, especially in children and adolescents. A truncated, thin or absent stalk can be associated with growth hormone deficiency and contribute to the prediction of the severity and the pattern of the hypopituitarism. At last, mutations of different transcription factors controlling pituitary development may be associated with characteristic pituitary-hypothalamic MRI abnormalities, underscoring its utility in the assessment of congenital hypopituitarism.

Resumo em Português:

A manutenção da constância da osmolalidade plasmática e do equilíbrio hidroeletrolítico deve-se à regulação do volume extracelular e da natremia, através da integração entre as ações do hormônio antidiurético (ADH), o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o mecanismo da sede. Distúrbios na síntese, secreção ou ação do ADH podem resultar em síndromes poliúricas, em que ocorre excreção aumentada de urina hipotônica, resultante da ingestão excessiva de água, secreção ou ação inadequadas do ADH ou alterações nos canais de água da aquaporina-2 (AQP2). A hiponatremia pode ocorrer por depleção de sal, mecanismos dilucionais ou metabólicos, além de ser uma freqüente ocorrência após a cirurgia hipofisária, tendo sido descrita em 9 a 35% de pacientes operados. A causa pode ser devida a uma lesão transitória ou definitiva da hipófise posterior, a síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) ou, mais freqüentemente, a síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS). A apresentação clínica de ambas as síndromes é similar e o diagnóstico diferencial pode apresentar dificuldades. A determinação do estado volêmico é essencial para o diagnóstico, já que os pacientes portadores de SIADH caracterizam-se por serem euvolêmicos ou hipervolêmicos, enquanto aqueles com a SCPS são hipovolêmicos. Os critérios para o diagnóstico incluem parâmetros clínicos, determinação da osmolalidade plasmática e urinária e os testes de restrição hídrica, sobrecarga hipertônica e o da furosemida, importante na discriminação entre SIADH e SCPS. O tratamento das síndromes poliúricas depende da etiologia e inclui o uso de análogos do ADH, diuréticos, ou outras drogas tais como clorpropramida, clofibrato, corticóides e carbamazepina. O tratamento da SIADH necessita de restrição de líqüidos e/ou furosemida para diminuir o volume de água extracelular. O tratamento da SCPS, ao contrário, implica em reposição de volume com fornecimento de suplementação de sódio e líqüidos, sendo que a fludrocortisona pode ser uma boa alternativa terapêutica.

Resumo em Inglês:

The maintenance of normal plasma osmolality depends on the interaction of some complex mechanisms that regulates the extracellular fluid and sodium levels, involving antidiuretic hormone (ADH) actions, thirst, and the renin-angiotensin-aldosterone system. The hyponatremia may be caused by salt depletion, dilution mechanisms, or metabolic disturbances and is a frequent occurrence after the pituitary surgery, affecting 9 to 35% of these patients. Its causes can be the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) or, more frequently, the cerebral salt-wasting syndrome (CSWS). The clinical presentation of both syndromes is similar and the differential diagnosis may be difficult. The determination of the volemic state is essential for the diagnosis, since the patients with the SIADH are characterized for being euvolemic or hypervolemic, while those with CSWS are hypovolemic. Several methods are used to detect the volemic state of those patients, such as the determination of plasma and urinary osmolality, water deprivation test, hypertonic load test and the test of the furosemide that can be discriminatory for the SIADH and CSWS. The treatment of polyuric syndromes depends on their etiology, and includes vasopressin analogs (dDAVP), diuretics (chlorothiazide, hydrochlorothiazide and amiloride), and other drugs such as clorpropramide, hydroclorothiazide, clofibrate, glucocorticoids, carbamazepine and indomethacin. The treatment of SIADH needs fluid restriction and/or furosemide to reduce the extracellular volume. In contrast, the treatment of CSWS requires volume replacement with supply of sodium and liquids, and the fludrocortisone can be a good therapeutic alternative. The diagnosis and treatment of these syndromes are discussed in view of the literature.

Resumo em Português:

A indicação de tratamento dos tumores hipofisários depende das suas características secretórias e volume. Nos prolactinomas, a terapêutica clínica com uso de agonistas dopaminérgicos continua sendo a primeira opção, enquanto nos outros tumores o tratamento cirúrgico ainda é o mais indicado. No entanto, para a acromegalia, a introdução dos análogos da somatostatina com ação prolongada tem aumentado a indicação dessas drogas, inclusive como tratamento primário. O antagonista do GH, pegvisomant, e o desenvolvimento de novos análogos específicos para subtipos do receptor da somatostatina são grandes avanços reais e potenciais. No âmbito da cirurgia e radioterapia, novas técnicas também têm sido incorporadas, sempre na busca de melhores resultados associados à menor risco de complicações. Este artigo visa resumir os tratamentos atuais e as perspectivas futuras, como a terapia gênica, para os adenomas hipofisários.

Resumo em Inglês:

The treatment of pituitary tumors depends on its volume and secretory patterns. For prolactinomas, the clinical treatment using dopaminergic agonists is now considered the first choice therapy, whereas for all other pituitary tumors the surgical treatment is still the initial approach. In acromegaly, however, the development of long-action somatostatin analogs has changed the management of this disease, and these drugs have also been considered as first-line therapy. Furthermore, ongoing research on more specific analogs for subtypes of somatostatin receptor and the recently developed GH receptor antagonist pegvisomant, will be new alternatives for acromegalic treatment. Regarding transphenoidal surgery and radiotherapy, new technologies are being developed in search for better results and minor complications. This article summarizes the current treatments and future perspectives, such as gene therapy, for the management of pituitary adenomas.

Resumo em Português:

Esse artigo traz uma revisão do hipopituitarismo com ênfase na terapia de reposição hormonal. O conhecimento das bases fisiológicas da terapia de reposição hormonal, assim como dos aspectos práticos do tratamento, constitui o suporte racional para tratar esses pacientes. Essa revisão foi organizada por deficiência hormonal e cada um desses tópicos inclui epidemiologia, etiologia, apresentação clínica, diagnóstico, preparações hormonais disponíveis para o tratamento de cada deficiência, dosagens, vias de administração, efeitos colaterais e monitorização clínico-laboratorial durante os diferentes períodos da vida para cada reposição hormonal: hormônio de crescimento na criança e no adulto, hormônios tiroideanos no hipotiroidismo central, glicocorticóides no hipoadrenalismo central, análogos de vasopressina no diabetes insípidus central, esteróides sexuais no homem e na mulher, da puberdade à senescência e gonadotrofinas no tratamento da infertilidade. As informações aqui contidas resultam de uma revisão crítica da literatura aliada à nossa experiência de mais de duas décadas no diagnóstico e tratamento do paciente hipopituitário na Unidade de Neuroendocrinologia da Universidade Federal de São Paulo.

Resumo em Inglês:

This article brings an updated review of hypopituitarism with emphasis in hormone replacement therapy. The physiological basis of hormone replacement therapy and practical aspects of treating hypopituitary patients were both taken into account to provide a rational strategy for treatment. The review is organized by individual pituitary hormone deficiency and covers epidemiology, etiology, clinical presentation, and diagnosis of hypopituitarism, as well as the most relevant hormone preparations currently available for treating each hormone deficiency. Practical guidelines to hormone dosing, routes of administration, side effects and clinical and laboratory monitoring during the entire lifespan are given for each individual hormone replacement therapy: growth hormone in GH-deficient children and adults, thyroid hormone in central hypothyroidism, glucocorticoid in central hypoadrenalism, vasopressin analogs in diabetes insipidus, sex hormones in man and women from puberty to senescence, and gonadotropins for treating infertility. In addition to the literature review, we took into account our own experience of more than two decades in investigating, diagnosing, and treating hypopituitary patients at the Universidade Federal de São Paulo.