[Influence of tramadol combined with epidural levobupicavaine, on the propofol infusion rate and physiological variables, in female dogs undergoing mastectomy and ovariohysterectomy]

abmvz Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 0102-0935 1678-4162 Universidade Federal de Minas Gerais, Escola de Veterinária ABSTRACT The aim of this study was to evaluate the physiological and on propofol-sparing effects related to epidural anesthesia with levobupivacaine alone or combined with different doses of tramadol. For this purpose, 18 female dogs were pretreated with acepromazine, using propofol for induction and maintenance of anesthesia. Based on a previously established epidural (L7-S1) protocol, three groups (n=6) were treated with either levobupivacaine alone (1.5mg.k-1) (GL) or in association with to 2mg.kg-1 (GLT2) or 4mg.kg-1 (GLT4) of tramadol, respectively. These dogs were all undergoing mastectomy and ovariohysterectomy (OH). The physiological data were registered in the pre (TB and T0) and trans-anesthetic periods (T10 - T70), as well as the consumption of propofol. There was a reduction in the HR for GL and GLT4 in relation to GLT2 (T30 - T70) and reductions in SAP and DAP in relation to TB in the GL group. Higher continuous infusion rate of propofol were required for GL (0.70±0.12mg.kg-1.min-1) relative to GLT2 (0.50±0.19mg.kg-1.min-1) and GLT4 (0.50±0.19mg.kg-1.min-1). It was concluded that tramadol potentiated propofol, offering analgesia independently of its administered dose. All protocols tested were safe and effective in female dogs undergoing mastectomy and OH. INTRODUÇÃO Os tumores mamários em cadelas apresentam vasta incidência na rotina clínica de pequenos animais, e a remoção cirúrgica da cadeia mamária, comumente associada à ovário-histerectomia (OH), é o tratamento padrão-ouro nessas condições, no entanto é considerado intensamente doloroso (Stratmann et al., 2008; Sleeckx et al., 2011; Horta et al., 2015). A dor operatória tem efeitos mórbidos que afetam a recuperação e pode tornar-se crônica ou patológica, envolvendo fenômenos de alodinia e hiperalgesia (Epstein et al., 2015). Analgesia cirúrgica apropriada é essencial para recuperação breve e bem-sucedida, destacando-se, para esse fim, protocolos anestésicos multimodais, cujos mecanismos analgésicos complementares possibilitam o uso de menores doses e minimizam efeitos adversos (Sleeckx et al., 2011). Os anestésicos locais são vastamente explorados e a levobupivacaína destaca-se como o enantiômero S (-) puro da bupivacaína, que surgiu fortemente como opção mais segura à forma racêmica, com comparável efetividade de bloqueio sensorial cirúrgico (Bajwa e Kaur, 2013). Em cães, demonstra eficácia epidural, apresentando-se como boa alternativa para cirurgias abdominais e pélvicas, em uso isolado ou associada a opioides (Albuquerque et al., 2015; Cerasoli et al., 2017). Desde a descoberta dos receptores opioides espinhais, houve aumento expressivo do uso desses fármacos no neuroeixo, objetivando-se analgesia segmentar intensa e efeitos colaterais limitados (Bujedo et al., 2012). Nesse âmbito, o tramadol desperta especial interesse por agregar baixa afinidade por receptores opioides μ com efeitos inibitórios sobre a recaptação de norepinefrina, o que resulta em atividade autossinérgica para analgesia, mas não para efeitos adversos (Kizilbash e Ngô-Minh, 2014). A combinação de anestésicos locais com opioides tem sido reportada como alternativa eficaz para incremento da analgesia pós-operatória e maior estabilidade anestésica transcirúrgica, em razão da subtração das doses de anestésicos gerais. Apesar dos efeitos promissores descritos para o uso epidural do tramadol, a literatura refere considerável variação de doses para a espécie canina, em especial quando associado a anestésicos locais. Dessa forma, objetivou-se avaliar os efeitos fisiológicos e sobre o consumo de propofol relativos à administração epidural de levobupivacaína associada a diferentes doses de tramadol, em cadelas submetidas à mastectomia e à OH. MATERIAL E MÉTODOS Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais local, sob o número do protocolo 15/2017. Foram incluídas 18 cadelas adultas, portadoras de neoplasia mamária, provenientes da rotina de atendimento hospitalar clínico-cirúrgico, de raças variadas, adultas, classificadas como ASA II, de acordo com categoria de risco anestésico, com base em avaliação clínica, laboratorial (hemograma, glicemia e perfis bioquímicos hepático e renal), eletrocardiográfica, ecocardiográfica, além de radiografias torácicas e ultrassonografia abdominal. Animais com metástases, tumores em outros sistemas, inflamados, ulcerados ou aderidos e maiores que cinco centímetros de diâmetro foram excluídos da pesquisa. Após jejum alimentar e hídrico de 12 e duas horas, respectivamente, as cadelas foram aleatoriamente divididas em três grupos (n=6), de acordo com o protocolo epidural testado, denominados: GL - grupo levobupivacaína; GLT2 - grupo levobupivacaína e tramadol (2mg/kg); e GLT4 - grupo levobupivacaína e tramadol (4mg/kg). Procedeu-se à medicação pré-anestésica (MPA) com 0,03mg/kg de maleato de acepromazina (Apromazin 0,2%®, Syntec, Brasil), IM, e tricotomias das regiões torácica ventral, abdominal e lombossacral, e sobre as veias cefálica e safena direitas, as quais foram cateterizadas. Ato contínuo, foram administrados 30mg/kg, IV, de cefalotina sódica (Cefalotina sódica, Genérico, BioChimico, Brasil), e iniciou-se a fluidoterapia a base de ringer com lactato (10mL/kg/h). por meio de bomba de infusão (Infusion Pump SK 680 IB®, Mindray Company, China). Decorridos 20 minutos da MPA, utilizou-se o propofol (Propovan®,Cristália) para indução (4mg/kg) e manutenção anestésica (0,4mg/kg/min - dose inicial), por meio de bomba de infusão (Injectomat Agilia®, Fresenius Kabi, França). As cadelas foram intubadas e mantidas em ventilação espontânea, com fração inspirada de oxigênio a 100%. A seguir, foram posicionadas em decúbito esternal, estendendo-se os membros pélvicos cranialmente, e, após antissepsia, realizou-se acesso ao espaço epidural lombossacral (L7-S1), cuja localização foi confirmada pela ausência de resistência à aplicação. O grupo GL recebeu 1,5mg/kg de cloridrato de levobupivacaína 0,50% (Novabupi®, Cristália, Brasil), e os grupos GLT2 e GLT4 receberam tratamento idêntico acrescido de cloridrato de tramadol (Cloridrato de tramadol, Genérico, Hipolabor, Brasil), nas doses de 2,0mg/kg e 4,0mg/kg, respectivamente. O volume da solução foi completado com NaCl 0,9%, compondo 0,38mL/kg para todas as cadelas, administrado durante 60 segundos. Decorridos 20 minutos da anestesia epidural, as fêmeas foram posicionadas em decúbito dorsal sob colchão térmico ativo, submetidas à OH e, sequencialmente, à mastectomia radical unilateral. A taxa de propofol foi ajustada durante o período transoperatório, de modo a permitir plano anestésico adequado (estágio 3, plano 2) com base em mudanças na pressão arterial e/ou frequência cardíaca [baseando-se no aumento ou na diminuição de 20% em relação aos valores aferidos no momento basal (TB)], bem como nos sinais convencionais de anestesia cirúrgica, incluindo globo ocular rotacionado e ausência do reflexo palpebral (Mastrocinque et al., 2012). Os procedimentos anestésico, cirúrgicos e de monitoração foram realizados de modo duplo-cego, pelos mesmos indivíduos, estipulando-se um tempo operatório médio de 50 minutos. Foram registrados os parâmetros: frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (ʄ), saturação de oxigênio da oxi-hemoglobina (SpO2), pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (EtCO2) e temperatura corporal (T°C) por leitura direta em monitor multiparamétrico (DL 500®, Delta Life, Brasil). Os valores médios da leitura em triplicata das pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram registrados (mmHg), após obtidos em monitor de pressão (DeltaMap®, Delta Life, Brasil), cujo manguito, de largura correspondente a 40% da diâmetro do membro, foi posicionado na porção distal do rádio no membro torácico esquerdo. A pressão arterial média (PAM) foi obtida indiretamente, por meio de cálculo matemático, obedecendo-se à equação PAM=PAD + [(PAS-PAD)/3], em que PAM=pressão arterial média, PAD=pressão arterial diastólica e PAS=pressão arterial sistólica. As variáveis foram aferidas imediatamente antes da MPA (TB), 20 minutos após a MPA e imediatamente antes da indução anestésica (T0), e sequencialmente a cada 10 minutos após a anestesia epidural (T10, T20, T30, T40, T50, T60, T70), com exceção da SpO2 e da EtCO2, cujos registros não ocorreram em TB e T0. Em adição, foi determinada a taxa média de infusão do propofol (mg/kg/min) com base na média aritmética do consumo (mg) do fármaco em cada grupo, considerando-se, para tal, o peso de cada animal (kg) e os respectivos tempos de infusão (minutos). Ao término experimental, todos os animais receberam 0,2mg/kg de meloxicam (Maxicam® 0,2%, Ourofino, Brasil) e 25mg/kg de dipirona (D-500, Ourofino, Brasil), ambos IV, os quais foram prescritos nas doses de 0,1mg/kg/SID e 25mg/kg/BID, em adição ao tramadol (2mg/kg/TID), por cinco dias sequenciais. Os dados foram analisados no software SPPS® 21.0 for Windows. O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para testar a normalidade das variáveis. Para as variáveis paramétricas, entre grupos, utilizou-se o teste ANOVA, seguido pelo teste de Tukey. Para as variáveis não paramétricas, foi usado o teste Kruskal-Wallis entre grupos. As variações entre momentos foram analisadas com o teste Friedman, seguido pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett. RESULTADOS Os procedimentos cirúrgicos ocorreram sem complicações frequentemente relatadas, como hemorragias, seromas e deiscência de suturas (Anderson, 2014), e todas as cadelas receberam alta hospitalar no mesmo dia, após completa recuperação. Não houve diferenças (P>0,05) com relação à idade (10,33±1,21; 9,17±3,49 e 8,67±2,5) e ao peso (5,5±2,15; 6,13±4,05 e 6,42±2,81) dos animais para os grupos GL, GLT2 e GLT4, respectivamente. Detectou-se maior taxa média de infusão de propofol para o GL (0,70±0,12mg/kg/min) em relação ao GLT2 (0,50±0,19mg/kg/min) e ao GLT4 (0,50±0,19mg/kg/min), cujas médias foram iguais (P=0,015). Relativamente à análise dos parâmetros fisiológicos (Tab. 1), foram constatadas diferenças significativas de FC, detectando-se menores médias nos grupos GL e GLT4 em relação ao grupo GLT2 (T30 a T70). Houve redução das médias basais (TB) em T10 para todos os tratamentos, a qual se manteve, para o GL e o GLT4, até o final do protocolo experimental. Foram constatados menores valores da PAS para GLT2 em TB quando comparados aos valores dos demais grupos. Apenas para o GL detectou-se redução da PAS em T0, T10, T60 e T70 e da PAD em T60, comparativamente ao TB. A f reduziu significativamente em todos os grupos (T10 a T70) em relação aos valores basais, descartando-se interferências dos tratamentos testados, assim como as médias de SpO2 e de EtCO2 não manifestaram alterações entre grupos ou momentos. Para a T°C não houve variações entre protocolos, detectando-se diminuição das médias basais a partir de T30 até o término das aferições. DISCUSSÃO Ao se analisarem as taxas médias de propofol necessárias à manutenção anestésica, nota-se que estiveram dentro do intervalo proposto pela literatura de 0,1 a 0,8mg/kg/min (Tsai et al., 2007; Lopes et al., 2008). Contudo, vale mencionar que taxas consideravelmente mais altas foram adotadas durante a realização das mastectomias, sugerindo-se que, independentemente da dose do opioide utilizada, as extensões dos bloqueios epidurais podem não ter atingido os dermátomos cirúrgicos mais craniais. Em contrapartida, a taxa média de propofol maior no grupo tratado apenas com levobupivacaína aventa a hipótese de potencialização anestésica pelo tramadol, independentemente das doses propostas. Embora a literatura seja escassa relativamente ao efeito poupador de propofol da analgesia epidural com opioides, em cadelas submetidas à ovário-histerectomia, por tal via, o uso da levobupivacaína isolada, ou associada a três diferentes doses de morfina, demonstrou similarmente redução das taxas do alquifenol com o incremento das doses do opioide (Albuquerque et al., 2015). A análise dos parâmetros fisiológicos (Tab. 1) revelou que as médias de FC, a partir dos 30 minutos após a anestesia epidural, foram maiores no grupo tratado com levobupivacaína associada à menor dose de tramadol, porém estiveram similares ao momento basal. A redução do parâmetro no grupo tratado apenas com levobupivacaína ocorreu em razão das maiores taxas do alquifenol utilizadas para a manutenção anestésica, cujo efeito cronotrópico negativo permanece relatado (Short e Buffalari, 1999; Mannarino et al., 2012). Nesse âmbito, a constatação de consumo idêntico do alquifenol para os grupos GLT2 e GLT4, com redução da FC apenas para este último, permite fomentar a hipótese de maior potencialização anestésica, em razão da melhor oferta analgésica pelo tramadol na dose de 4mg/kg (Kizilbash e Ngô-Minh, 2014). Relativamente à análise das pressões arteriais, detectou-se variação apenas no período basal, identificando-se menores médias de PAS para o GLT2. Tal variação está provavelmente vinculada às influências ambientais relativas ao momento inicial de aferição da variável neste grupo, isentando-se de importância clínica mediante estabilidade detectada para PAM e PAD no mesmo período. Outros estudos ratificam os achados ao atestarem ausência de interferência do tramadol sobre tal parâmetro (Vettorato et al., 2010; Mastrocinque et al., 2012). Cabe ressaltar a diminuição significativa dos valores basais de PAS e PAD no grupo tratado apenas com levobupivacaína, possivelmente associada aos efeitos simpatolíticos das maiores taxas de propofol, o qual diminui a resistência vascular periférica de maneira proporcional à dose administrada (Short e Buffalari, 1999; Mannarino et al., 2012). Contudo, para todos os tratamentos, as médias pressóricas permaneceram dentro dos limites aceitáveis, descartando-se a necessidade de intervenções terapêuticas (Ruffat et al., 2015). Tabela 1 Valores médios () e desvio-padrão (±σ) de FC (bpm), PAS, PAM e PAD (mmHg), f (mpm), EtCO2 (mmHg), SpO2 (%) e T (°C) de cadelas anestesiadas com propofol, tratadas com levobupivacaína epidural isolada (GL) ou associada ao tramadol, nas doses de 2mg/kg (GLT2) ou 4mg/kg (GLT4), e submetidas à mastectomia e à ovário-histerectomia Variável Grupo Momento TB T0 T10 T20 T30 T40 T50 T60 T70 FC (bpm) GL 139±40,5a 120±29ab 100±25,4b 116±15,6b 115±20,4Ab 109±18,3Ab 108±17,5Ab 107±16,4Ab 108±12,8Ab GLT2 139±25a 119±19 113±13b 125±13,7 142±8,4Ba 138±11,4Ba 135±9,4Ba 134±11,0Ba 139±8Ba GLT4 140±13,9a 143±26,7 106±20,6b 110±13,0b 103±12Ab 103±11,3Ab 107±11,6Ab 111±15,6Ab 110±16,9Ab PAS (mmHg) GL 158±32,4Aa 111±10,5b 107±13,5b 130±17,0 152±20,6 124±24,3 124±12,7 110±16,1b 117±12,4b GLT2 120±23,9B 110±10,5 123±11,4 151±15,2 125±12,5 124±9,1 124±12,1 130±13,9 133±13,1 GLT4 148±25,4A 125±31,7 128±19,4 132±25,5 137±21,7 130±14,1 125±12,4 123±17,2 130±15,8 PAM (mmHg) GL 113±15,7 85±11,8 77±4,6 87±17,3 104±14,4 81±12,5 86±10,4 80±8,1 83±18,9 GLT2 94±19,2 82±14,5 88±12,2 108±13,4 83±7,2 90±7,6 87±11,4 98±15,9 102±16,2 GLT4 108±11,5 93±19,6 75±11,3 84±18,1 95±21,2 84±11,7 85±16,3 86±19,8 87±15,9 PAD (mmHg) GL 91±11,7a 71±33,4 60±12,1 67±22,3 81±22,3 60±18,9 67±28,9 52±9,8b 67±23,8 GLT2 88±11,7 69±21,2 72±28,9 85±24,1 63±6,4 73±10,8 68±11,1 83±17,7 87±18,4 GLT4 88±11,2 77±20,5 60±16,4 61±15,6 75±21,8 61±11,9 66±27,5 68±24 66±17,5 f (mpm) GL 36±13,1a* 35±9,4* 14±3,2b* 16±8,0b* 12±2,1b* 12±4,9b* 15±7,9b* 17±7,6b* 14±5,48b* GLT2 33±6,9a* 23±2,6* 16±4,4b* 15±7,1b* 10±1,2b* 10±1,8b* 9±1,0b* 10±1,8b* 11±2,6b* GLT4 49±5,9a* 39±17,4* 14±5,7b* 21±12,2b* 18±9,5b* 17±9,2b* 14±3,4b* 12±5,3b* 14±3,5b* EtCO2 (mmHg) GL 39±3,8 38±3,3 37±5,7 40±3,7 38±4,7 38±3,9 39±2,6 GLT2 39±3,5 43±4,4 44±3,6 43±5,3 40±1,3 41±4 42±3,1 GLT4 38±4,2 35±4,3 39±5,6 39±4,7 40±5,6 39±5,5 41±4,2 SpO2 (%) GL 98±0,9 98±1,1 98±0,4 98±0,7 98±1,1 98±0,8 98±1,1 GLT2 97±1,3 97±1,2 98±0,5 97±0,5 98±0,6 97±0,8 97±0,8 GLT4 97±1,2 96±0,7 97±0,7 97±0,7 97±0,5 97±1,3 97±0,5 T (°C) GL 38,4±0,4a 38,2±0,6 36,7±0,4 36,2±0,5 35,6±0,7b 35,7±0,8b 35,5±0,9b 35,2±0,8b 35,2±0,9b GLT2 38,5±0,1a 37,9±0,5 37,1±0,5 36,4±0,5 36,1±0,6b 35,7±0,7b 35,4±0,8b 35,1±0,8b 34,7±0,7b GLT4 38,9±0,3a 38,4±0,4 37,4±0,2 36,7±0,2 36,0±0,4b 35,7±0,5b 35,5±0,5b 35,3±0,7b 35,2±0,7b * mediana±semi-intervalo entre quartil. Médias seguidas por letras minúsculas diferentes, nas linhas, demonstram diferença estatística entre momentos (P<0,05). Médias seguidas por letras maiúsculas diferentes, nas colunas, demonstram diferença estatística entre grupos (P<0,05). Não foram identificadas interferências dos tratamentos sobre os parâmetros ventilatórios, excluindo-se possíveis eventos hipoxêmicos ou a ocorrência de hipoventilação atestados pelos valores normais de SpO2, EtCO2 e f ao longo do ensaio experimental (Mathis, 2016). De acordo com a literatura, o tramadol reduz no tronco cerebral a sensibilidade ao dióxido de carbono (CO2), mas não deprime a resposta ventilatória hipóxica, associando-se à mínima depressão respiratória nas doses recomendadas (Vettorato et al., 2010; Mastrocinque et al., 2012). Vale mencionar que as maiores médias de f observadas no momento basal vinculam-se às variações ambientais que, embora minimizadas ao máximo, são inerentes ao meio hospitalar e incluem a presença de outras pessoas e animais que levam à agitação, além de ocasionais desconfortos térmicos que podem resultar em perfil respiratório ofegante. A inclusão do tramadol em diferentes doses no protocolo epidural não imprimiu interferências na T°C, a qual se reduziu ao longo do tempo, apesar do uso contínuo do colchão térmico ativo. De modo similar, o uso epidural do tramadol isolado ou associado à ropivacaína não resultou em interferências térmicas em cadelas submetidas à OH (Winter et al., 2016). Apesar do uso de colchão térmico ativo, a perda de calor observada é resultado das condições cirúrgicas que incluem abertura e exposição da cavidade abdominal; do caráter vasodilatador dos fármacos utilizados, incluindo a acepromazina, o propofol e a levobupivacaína; da redução do metabolismo basal; da depressão do centro termorregulador; e, por fim, da temperatura amena do centro cirúrgico (Redondo et al., 2012). Ao término do protocolo experimental, foram instituídas medidas adicionais de aquecimento, incluindo o uso de cobertores e bolsas aquecidas, e todas as cadelas receberam alta hospitalar somente após a constatação de normotermia (38,5 - 39,5°C). CONCLUSÕES Com base nos dados obtidos, pode-se concluir que os protocolos testados foram adequados e isentos de efeitos adversos importantes, em cadelas submetidas à mastectomia e à OH. A associação do tramadol à levobupivacaína diminuiu similarmente o requerimento de propofol, independente da dose avaliada. AGRADECIMENTOS Ao CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, pelo fomento em forma de bolsa de estudo, por meio do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica - Pibic. REFERÊNCIAS ALBUQUERQUE, V.B.; ARAÚJO, M.A.; FERREIRA, G.T.N.M. et al. Epidural levobupivacaine alone or combined with different morphine doses in bitches under continuous propofol infusion. Arq. Bras. Med. Vet. Zootec., v.67, p.951-960, 2015. ALBUQUERQUE V.B. ARAÚJO M.A. FERREIRA G.T.N.M. Epidural levobupivacaine alone or combined with different morphine doses in bitches under continuous propofol infusion Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 67 951 960 2015 ANDERSON, D. Mammary tumours in the dog and cat (part 2): surgical management. Comp. Anim., v.19, p.648-653, 2014. ANDERSON D Mammary tumours in the dog and cat (part 2): surgical management Comp. Anim. 19 648 653 2014 BAJWA, S.J.S.; KAUR, J. Clinical profile of levobupivacaine in regional anesthesia: a systematic review. J. Anaesth. 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