Fatores hepatotróficos e regeneração hepática. Parte I: o papel dos hormônios

Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part I: the role of hormones

11 - REVISÃO e ATUALIZAÇÃO

FATORES HEPATOTRÓFICOS E REGENERAÇÃO HEPÁTICA. PARTE I: O PAPEL DOS HORMÔNIOS¹

José Antonio Gorla Junior²

Djalma José Fagundes³

Osório Miguel Parra⁴

Cássia Thaís Bussamra Vieira Zaia⁵

César Orlando Peralta Bandeira⁶

Murched Omar Taha⁷

Gorla Jr. JA, Fagundes DJ, Parra OM, Zaia CTBV, Bandeira COP, Taha MO. Fatores hepatotróficos e regeneração hepática. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Jul-Set;16(3). Disponível em URL: http://wwwscielo.br/acb.

RESUMO: No complexo processo de proliferação celular, os hormônios agem de diferentes maneiras ao atingirem seus receptores nos tecidos-alvo. Os principais fatores ligados ao crescimento hepático são HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF e insulina. O GH estimula tanto o fígado a produzir fatores de crescimento, como a expressão genética do HGF e a síntese de DNA. Hormônios tireoideanos aumentam a capacidade proliferativa dos hepatócitos. A insulina age sinergicamente com GH e glucagon. Não tem potencial mitogênico primário mas intensifica o estímulo regenerativo iniciado pela epinefrina e norepinefrina. Esta amplifica os sinais mitogênicos do EGF e HGF, induz a secreção de EGF e antagoniza os efeitos inibitórios do TGF-beta 1. O glucagon isoladamente não produz efeitos mas provavelmente participa na síntese de DNA e da resposta homeostásica pela qual a glicemia é mantida estável durante a regeneração. Também há indícios de ação hepatotrófica da gastrina.

DESCRITORES: Fatores hepatotróficos. Hormônios. Insulina. Glucagon. Triiodotironina.

INTRODUÇÃO

O processo de crescimento dos tecidos é um fenômeno complexo do qual participam hormônios secretados por diversas glândulas endócrinas e substâncias presentes no soro ou secretadas nos próprios tecidos, que se integram num processo que disciplina o aproveitamento do substrato alimentar e dos elementos do próprio organismo, estimulando ou inibindo a produção e armazenamento da matéria orgânica, conforme as necessidades de cada célula, tecido ou sistema.

O uso do termo "regeneração", no caso do tecido hepático é controverso, pois não há a formação de um órgão novo, mas a restauração do parênquima por um processo de hipertrofia e hiperplasia compensatórias^1,2.

Na fase inicial dos estudos, alguns pesquisadores se detiveram na circulação portal, seus componentes de origem pancreática ou intestinal, consequências metabólicas e influência sobre o tamanho das células, enquanto outros estudavam a resposta à hepatectomia parcial o que gerou uma série de controvérsias². Em geral, a origem dos fatores que influenciam a regeneração hepática era atribuída a elementos do sangue portal³ ou fatores humorais⁴.

Em 1985 conhecia-se pelo menos seis substâncias envolvidas no controle da regeneração hepática: Insulina, o Glucagon, o Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), o Hormônio Tireoideano, Cálcio e Aminoácidos⁵.

Muitos avanços ocorreram com a identificação de fatores e substâncias com seus receptores, mensageiros, sinalizadores e processos biomoleculares em que estão envolvidos.

Este artigo é a primeira parte de uma revisão de três partes e abordará o papel dos hormônios, procurando atualizar, sistematizar o consenso da literatura a respeito e ser um subsídio aos interesses em pesquisa sobre o assunto.

FATORES HEPATOTRÓFICOS

O termo "hepatotrófico" (grego: nutritivo), usado em 1965, por Marchioro⁶, parece ser apropriado para descrever fatores oriundos da circulação portal, pois esta carreia substrato de origem alimentar. O sufixo "trópico" (grego: estimular; transformar) pressupõe mudanças em um organismo, em resposta a um estímulo externo, sendo adequado seu uso quando se quiser referir à ocorrência de hipertrofia e hiperplasia hepática.

Muitas substâncias consideradas como "hepatotróficas" têm efeitos sobre outros órgãos-alvo além do fígado, como os hormônios tireoideanos, insulina e glucagon.

De um modo geral, os fatores que apresentam efeitos tróficos sobre o fígado se enquadram nestas categorias:

· Hormônios - hipofise: GH (Growth Hormone); tireóide: T3 e T4 (triiodotironina e tiroxina); pâncreas: insulina, glucagon e somatostatina; supra renal: norepinefrina

· Fatores de Crescimento (Somatomedinas)

· Nutrientes e sangue mesentérico

· Drogas de ação hepatotrófica

· Fígado remanescente: hepatectomia

Conforme sua origem seja hepática ou extra-hepática, pode-se caracterizá-los como endógenos e exógenos⁷.

Nenhum fator de crescimento parece agir isoladamente. A maioria deles possui também uma variedade de ações. Alguns estimulam a proliferação, outros estimulam a divisão celular ou agem estimulando ou inibindo na dependência de suas concentrações⁸.

HORMÔNIOS

O hipotálamo é o centro coordenador do sistema endócrino. Estimulado pelo SNC, produz hormônios (do grego "horman" - agitar, excitar), ou fatores de liberação, que são conduzidos à hipófise. Esta secreta hormônios que atingirão glândulas do organismo que secretam seus hormônios específicos, os quais se ligarão aos receptores dos tecidos-alvo^9,10.

Alguns hormônios têm ação marcante sobre o fígado e procuraremos detalhar aqueles cuja participação no processo de crescimento, ou regeneração, do órgão está bem estabelecida.

Hormônio do Crescimento (GH)

O hormônio do crescimento, somatotrofina ou somatotropina, é produzido por células acidófilas da hipófise anterior, os somatotrofos, sendo a secreção hipofisiária mais abundante, influenciando na produção dos fatores de crescimento, ou somatomedinas¹¹.

Secreção do GH

Neurônios do hipotálamo emitem fibras para a eminência média, em íntima relação com os capilares do sistema porta hipotálamo-hipofisiário onde liberam GHRH (GH Releasing Hormone) que se liga à membrana plasmática das células hipofisiárias na presença de Ca⁺⁺, ativando sistemas mensageiros. Outras substâncias estimulam a secreção do GH: insulina; glucagon; hormônios tireoideanos; pelo IGF I (Insulin-like growth factor-I) que media efeitos do próprio GH; Fator Inibidor da Somatostatina; L-Dopa; arginina; clonidina; endorfinas; VIP; neurotensina; prostaglandinas e ác. graxos livres.^11,12,13

Somatostatina e alguns fatores de crescimento como o IGF-I inibem a secreção de GH¹³.

Efeitos hepatotróficos

Em ratos, o hormônio do crescimento acelera o processo regenerativo, observando-se uma aceleração da expressão genética do HGF (Hepatocyte growth factor) e a síntese de DNA após hepatectomia parcial¹⁴.

Hormônios Tireoideanos⁹

Nas células glandulares encontram-se ligados à tireoglobulina, constituída por resíduos de tirosina (precursor), que por deiodação, dentro da molécula, formam o T₃ e o T₄. A tiroxina constitui 90% das moléculas sendo os 10% restantes, triiodotironina.

Estas moléculas são liberadas para o sangue após digestão da tireoglobulina nos lizossomos. No sangue, a afinidade da tiroxina pelas proteínas carreadoras é maior que a da triiodotironina. A liberação de metade da tiroxina se faz em aproximadamente 6 dias, enquanto esse tempo é de 1,3 dias para a triiodotironina.

Nas células, a tiroxina é desiodetada, transformando-se em triiodotironina que, por isso, é considerada como o verdadeiro hormônio tireoideano. Nos tecidos, permanecem fixadas a proteínas intracelulares por dias ou semanas.

A tiroxina manifesta ação 2 a 3 dias após ser injetada na corrente sangüínea, com atividade máxima após 10 a 12 dias, e meia-vida de 15 dias. A triiodotironina tem ação mais rápida, com latência de 6 a 12h, alcançando atividade máxima em 2 a 3 dias.

Ações fundamentais dos hormônios tireoideanos: (1) o aumento global do metabolismo, principalmente a síntese protéica e (2) o estímulo do crescimento em crianças.

Seus efeitos sobre o crescimento decorrem principalmente da sua capacidade de promover e acelerar a síntese de proteínas. Em animais tireoidectomizados tratados por dez dias com metimazole (anti-tireoideano) observa-se uma substancial diminuição na expressão gênica para GH e, quando T₃ é administrado, verifica-se um rápido aumento desta¹⁰. Contudo, seu excesso provoca catabolismo que supera a capacidade de síntese.

Alterações no "status"da tireóide afetam o metabolismo por alterações na secreção e ação da insulina de maneira pouco compreendida¹⁶ e modula a disponibilidade de receptores mRNA para o glucagon no fígado e tecido adiposo¹⁷.

Efeitos hepatotróficos

A capacidade regenerativa do fígado é inibida quando se pratica, previamente, a tireoidectomia¹⁸ e restaurada quando se administra hormônios tireoideanos. A administração de triiodotironina produziu aumento significante na capacidade proliferativa, em fígados intactos^18,19 e em cultura de hepatócitos²⁰ sobretudo quando se acrescentam glucagon, amino-ácidos e heparina.

Os hormônios tireoideanos seriam essenciais na proliferação dos hepatócitos²¹, modelando receptores hepáticos para o GH (GHR) e a expressão do gene do IGF-I. O IGF-1 diminuiu a ação metabólica dos hormônios tireoideanos sobre o fígado por redução do número e expressão de seus receptores²². A Triiodotironina liga-se a receptores esteróides PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors), cuja descoberta lança luz sobre o papel de receptores nucleares na regulação do crescimento e diferenciação dos hepatócitos²³.

A triiodotironina também promoveu um aumento na fluidez da membrana dos hepatócitos do fígado em regeneração²⁴.

Hormônios Pancreáticos

Insulina⁹

Isolada em 1922 por Banting e Best, é uma molécula peptídica composta de duas cadeias de amino-ácidos unidas por duas ligações dissulfeto. Sua síntese se inicia pela tradução do RNA da insulina pelos ribossomos do SRE formando-se a pré-pró-insulina, clivada no próprio SRE, formando a pró-insulina, ainda sem qualquer ação insulínica. Sua maior parte é novamente clivada no aparelho de Golgi, formando-se a insulina.

A insulina circula livre (não ligada a proteínas). Sua meia-vida é breve (6 minutos) sendo depurada da circulação em 10 a 15 minutos, fato importante pois, em muitas condições, é necessário sua remoção rápida da circulação.

Nos órgãos-alvo, fixa-se a proteínas receptoras de membrana para iniciar seus efeitos.

Ela induz o transporte ativo de vários amino-ácidos para as células, entre eles, a valina, leucina, isoleucina, tirosina e fenilalanina.

Sua ação se dá sobre os ribossomos, por aumento na tradução do mRNA, com consequente síntese de novas proteínas. O órgão exposto à insulina por um tempo prolongado, aumenta a transcrição do DNA, com formação de RNA e DNA novos (reprodução celular).

A administração de insulina ou GH isoladamente não induz o crescimento, enquanto a administração de ambos produz esse efeito dramaticamente, indicando ação sinérgica.

Efeitos hepatotróficos

Sob sua ação, a glicose ingerida é armazenada sob forma de glicogênio e adenina, por: (1) inibição da fosforilase, impedindo a transformação do glicogênio em glicose, (2) aumento da captação de glicose pelos hepatócitos e (3) aumento da atividade de enzimas que promovem a síntese de glicogênio (fosfofrutoquinase e glicogênio sintetase).

Essas ações, combinadas, resultam no armazenamento do glicogênio pelo fígado, o que pode aumentar a massa hepática em até 6%.

O excesso de glicose hepática é convertido em ácidos graxos, que são depositados no tecido adiposo.

A insulina previne ou reverte a atrofia por um processo que envolve replicação celular. Apesar disso, ela não apresenta potencial mitogênico primário. Seus sinais e o de seus receptores precisam estar presentes para que a mitogênese ocorra mas não iniciam, por si, os eventos que levam à mitose²³. Os sinais iniciados pelas catecolaminas epinefrina e norepinefrina seriam enviados por mensageiros secundários e provavelmente participam do mecanismo de "gatilho" da regeneração hepática, enquanto a insulina intensificaria o estímulo para a regeneração²⁵.

Apesar de sua ação secundária sobre a mitogênese, as consequências de sua presença fazem com que seja considerada um dos principais fatores hepatotróficos conhecidos.

Glucagon⁹

É um hormônio peptídico com efeitos opostos aos da insulina. Entre suas ações, ele eleva os níveis de glicemia, promove a gliconeogênese e glicogenólise hepática, por ativação da adenil-ciclase na membrana dos hepatócitos, desencadeando reações que terminam por ativar a fosforilase, que degrada o glicogênio em glicose a qual, após desfosforilação, é liberada para a circulação.

Esse efeito é tão intenso que, sua infusão contínua pode causar hiperglicemia mesmo quando esgotado todo o glicogênio hepático. O glucagon aumenta a extração de amino-ácidos do sangue pelos hepatócitos aumentando a quantidade de substrato para a conversão em glicose.

Outros efeitos do glucagon incluem: (1) ativação da lipase, com aumento da disponibilidade de ácidos-graxos e (2) inibição de seu armazenamento pelo fígado, (3) aumento da força cardíaca, (4) aumento da secreção biliar e (5) inibição da secreção ácida gástrica.

Efeitos hepatotróficos

Há indícios de que o glucagon não produz efeitos se administrado isoladamente²⁶. Estudo em cães, sugere que se deva administrá-lo com a insulina após hepatectomia²⁸. Por outro lado, há indícios de sua participação na síntese de DNA²⁷. Observa-se, após hepatectomia parcial um aumento na concentração plasmática de glucagon e um rápido decréscimo na concentração de insulina. Isso, provavelmente seja parte da resposta homeostásica pela qual a glicemia é mantida estável durante o processo regenerativo²³.

Somatostatina

A Somatostatina é um hormônio peptídico (neuropeptídeo) produzido por células neuroendócrinas, células inflamatórias e células do S.R.E. em resposta a diferentes estímulos²⁹. É secretada como resposta ao estímulo alimentar, ou seja, ao aumento dos níveis de glicemia, de aminoácidos e ácidos graxos¹¹. Pode ser detectada também nos núcleos para e periventriculares do hipotálamo, no córtex do rato e em partes do trato digestório, agindo como neurotransmissor principalmente no último. Talvez, por isso, responda positivamente aos estímulos de Adrenalina e Dopamina¹¹.

A somatostatina inibe varias funções incluindo secreção, motilidade e proliferação celular²⁹ e a absorção de alimentos pelo intestino⁹. Deprime a secreção de insulina, glucagon, bem como a de GH⁹ entre outras sugerindo um papel pan-inibidor¹¹.

Gastrina

Observou-se uma elevação significante da concentração de gastrina no sangue portal após hepatectomia. Ao mesmo tempo, ocorreu intensificação da regeneração hepática quando se administra pentagastrina e, por outro lado, inibição da regeneração hepática após antrectomia, sugerindo, portanto um efeito hepatotrófico deste hormônio³⁰.

Norepinefrina

Em cultura de hepatócitos, a norepinefrina amplifica os sinais mitogênicos do EGF e HGF agindo no receptor adrenérgico alfa-1. Após hepatectomia parcial, seus níveis plasmáticos aumentam rapidamente. Ela também induz a secreção de EGF a partir das glândulas de Brünner do duodeno com consequente aumento de EGF disponível para estimulação do potencial mitogênico dos hepatócitos. Além disso ela contrapõe os efeitos inibitórios do TGF-beta 1 em culturas de hepatócitos isolados nos estágios iniciais da regeneração, embora esses efeitos possam eventualmente normalizar-se após 48 a 72h²³.

CONCLUSÃO

Os hormônios participam do processo de crescimento hepático agindo de diferentes formas. A insulina não é mitógena isoladamente e necessita da presença de fatores de crescimento para que seus sinais para a mitose prossigam normalmente. A norepinefrina atua sobre receptor alfa-1 adrenérgico e amplifica os sinais mitogênicos do EGF e HGF. Observa-se também ações sinérgicas entre os hormônios como é o caso de insulina e glucagon ou insulina e GH. Triiodotironina estimula a síntese de DNA ao ligar-se a receptores esteróides. Desta forma, observa-se uma "conexão química" onde participam hormônios, fatores de crescimento e receptores interagindo mensagens cuja compreensão tem avançado rapidamente, porém com vasto campo ainda a ser estudado.

Gorla Jr. JA, Fagundes DJ, Parra OM, Zaia CTBV, Bandeira COP, Taha MO. Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part I: The role of hormones. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Jul-Sept;16(3). Available from: URL: http://wwwscielo.br/acb.

ABSTRACT: Regarding the cell proliferative process, hormones can show different actions when reach tissue receptors. HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrin, EGF and insulin are known to be the main factors connected to liver growth. GH enhances DNA synthesis and gene expression of HGF as well as stimulates liver to produce growth factors. Thyroid hormones improve hepatocyte’s proliferative capacity. Insulin isn’t a primary mitogenic but enhances regenerative stimulation started by epinephrine and norepinephrine. Norepinephrine amplifies mitogenic signals of EGF and HGF. Moreover induces EGF secretion and antagonizes inhibitory efects of TGF-beta 1. Glucagon doesn’t produce effects alone but, probably participates of DNA synthesis and homeostasic process by wich glicemia is kept steady during regeneration. Finaly, there are clues that gastrin may promote hepatotrophic effects.

KEY WORDS: Hepatotrophic factors. Hormones. Insulin. Glucagon. Triiodothyronin.

Conflito de interesses: nenhum

Fontes de financiamento: nenhuma

Endereço para correspondência:

José Antonio Gorla Junior

Rua Raposo Tavares 341/21

Londrina - PR.

86 010-580

e-mail: [e-mail]

Data do recebimento: 18/03/2001

Data da revisão: 20/04/2001

Data da aprovação: 12/05/2001

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1

Disciplina de Técnica Operatória e Cirurgia Experimental do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo-Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM).

2 Pronto Socorro Cirúrgico do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Londrina (UEL).

3 Professor Doutor, Coordenador do Programa de Pós-graduação em Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da UNIFESP-EPM.

4 Doutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

5 Professora Associada, Doutora do Departamento de Ciências Fisiológicas da UEL.

6 Professor Adjunto do Curso de Medicina da Universidade Estadual de Maringá.

7 Professor Doutor da Disciplina de Técnica Operatória e Cirurgia Experimental da UNIFESP-EPM.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2003
• Data do Fascículo
  Set 2001

Histórico

• Revisado
  20 Abr 2001
• Recebido
  18 Mar 2001
• Aceito
  12 Maio 2001