Tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média: sugestão de estratégia cirúrgica^☆

Resumo

Introdução

Os tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média são neoplasias extremamente raras, com diferenciação epitelial e neuroendócrina, responsáveis por menos de 2% de todos os tumores de orelha média e interna. Os procedimentos cirúrgicos padrão universais para diferentes estágios desses tumores permanecem indefinidos, devido à limitação do pequeno número de relatos de casos ou investigações.

Objetivo

Este estudo foi feito com o objetivo de investigar estratégias cirúrgicas adequadas para pacientes com tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média.

Método

Seis pacientes com tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média foram tratados no Second Affiliated Hospital da Nanchang University (Nanchang, China) e no Eye, Ear, Nose, and Throat Hospital da Fudan University (Xanghai, China), respectivamente. As características clínicas e estratégias de tratamento dos pacientes foram revisadas. O tempo médio de seguimento foi de 63,7 meses (variação de 13 a 153 meses). Todas as informações foram coletadas dos prontuários e prognóstico no pós-operatório.

Resultados

Três pacientes foram submetidos à timpanomastoidectomia do tipo canal wall-up, inclusive um paciente com recorrência submetido a uma timpanotomia anterior; os outros três pacientes foram submetidos à ressecção lateral do osso temporal. Todos os pacientes foram acompanhados, sem evidência de recorrência ou metástase. Os pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico com a técnica de canal wall-up acompanhado de medidas de preservação da função auditiva durante os períodos de seguimento.

Conclusões

A ressecção cirúrgica completa proporcionou bons resultados para pacientes com tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média. A cadeia ossicular deve ser removida. Devido a propensão à recorrência e invasão local, bem como metástases regionais ou distantes desses tumores, é necessário um seguimento de longo prazo e um plano de seguimento no pós-operatório.

Palavras-chave
Adenomas; Tumor carcinoide; Orelha média; Crânio; Osso temporal

Abstract

Introduction

Middle ear adenomatous neuroendocrine tumors are extremely rare neoplasms with epithelial and neuroendocrine differentiation, accounting for fewer than 2% of all middle and inner ear tumors. Universal standard surgical procedures for different stages of these tumors remain elusive due to the limitation of the small number of case reports or investigations.

Objective(s)

This study intends to investigate proper surgical strategies for patients with middle ear adenomatous neuroendocrine tumors.

Methods

Six patients with middle ear adenomatous neuroendocrine tumors who were treated at the Second Affiliated Hospital of Nanchang University (Nanchang, China) and the Eye, Ear, Nose, and Throat Hospital of Fudan University (Shanghai, China) respectively. Clinical characteristics and management strategies of patients were reviewed. The mean follow-up time was 63.7 months (range, 13-153 months). All the information was collected from medical records and prognosis postoperatively.

Results

Three patients underwent canal wall-up tympanomastoidectomy, including one patient with recurrence who underwent a previous tympanotomy; the other three patients underwent lateral temporal bone resection All of these patients were followed up with no evidence of recurrence or metastasis. Patients underwent canal wall-up surgery treatment accompanied with hearing function preservation measurements during follow-up periods.

Conclusions

Complete surgical resection provided good results for patients with middle ear adenomatous neuroendocrine tumors. The ossicular chain should be removed. Because of the propensity for local recurrence and invasiveness, as well as regional or distant metastasis of these tumors, it is necessary to schedule long-term follow-up and an observation plan postoperatively.

Keywords
Adenomas; Carcinoid tumor; Ear, Middle; Skull; Temporal bone

Introdução

Adenomas e tumores carcinoides da orelha média são neoplasias extremamente raras, com diferenciação epitelial e neuroendócrina, responsáveis por menos de 2% de todos os tumores da orelha média e interna. Muitas dúvidas permanecem em relação às semelhanças, diferenças, etiologias e prognósticos desses tumores, desde que foram descritos pela primeira vez em 1976 por Hyams e Michaels¹ e estudados em maiores detalhes por Murphy et al.² Como os tumores têm características histológicas neuroendócrinas e glandulares, muitos termos já foram usados na literatura para descrever esse grupo de lesões, como tumor carcinoide de orelha média, tumor adenomatoso da orelha média, tumor adenocarcinoide e tumores neuroendócrinos da orelha média (MEANTs, do inglês Middle Ear Adenomatous Neuroendocrine Tumors).³-⁸

Até o momento, foram relatados aproximadamente 160 casos de MEANTs na literatura na língua inglesa.⁴,⁸ Entretanto, uma grande e abrangente avaliação desses tumores ainda era necessária em investigações futuras, a fim de demonstrar a histomorfologia, reatividade imuno-histoquímica, comportamento clínico, estratégias de tratamento e desfechos. Na sua maioria, MEANTs mostra comportamento biológico indolente, com aparência histológica benigna e crescimento local lento, e o curso primário do tratamento é a cirurgia na maioria dos casos localizados.

Entretanto, padrões histológicos mais agressivos também podem ser observados e esses tumores podem apresentar recorrência, metástases em linfonodos e em locais distantes e causar a morte.⁴ De maneira similar à variedade de terminologias dessas lesões, as estratégias cirúrgicas também apresentam grandes diferenças. Os procedimentos cirúrgicos padrão universais para diferentes estágios desses tumores permanecem indefinidos, devido à limitação do pequeno número de relatos de casos ou investigações.

Apresentamos aqui nossa experiência em MEANTs, revisamos a literatura e discutimos o tratamento de pacientes com esses tumores, buscamos estratégias cirúrgicas adequadas para os MEANTs.

Método

Após obter a aprovação do conselho de revisão institucional e do comitê de ética (n° 2016 [007]) do Second Affiliated Hospital da Nanchang University (Nanchang, China) e do Eye, Ear, Nose, and Throat Hospital da Fudan University (Xangai, China), uma análise retrospectiva foi feita de todos os pacientes com MEANTs tratados nos dois hospitais entre abril de 2006 e dezembro de 2017. Todas as informações obtidas dos prontuários dos pacientes e entrevistas de seguimento dos pacientes, inclusive sintomas clínicos, extensão da lesão, tratamentos anteriores, procedimentos e achados cirúrgicos, diagnóstico histopatológico, intervalo de acompanhamento, informações de recorrência e sobrevida foram coletadas até dezembro 2019.

Resultados

Características dos pacientes e manifestações clínicas

No presente estudo, 6 pacientes foram identificados com MEANTs. Dois pacientes foram diagnosticados com MEANTs primariamente em nosso departamento e três pacientes foram diagnosticados secundariamente, depois de receber tratamento inicial em outro hospital local. Um paciente foi erroneamente diagnosticado como um caso de otite média crônica supurativa (OMCS) no pré-operatório. As características dos pacientes e suas manifestações clínicas são apresentadas em detalhes na tabela 1.

Tabela 1
Características e manifestações clínicas dos 6 pacientes com MEANTs

Características	Mediana/Média
Idade ao diagnóstico (mediana)	43,5 (variação de 30 a 62)
Sexo
Masculino	3
Feminino	3
CA - média de tons puros (0,5, 1, 2, 4 kHz) em dB	47,7
CO - média de tons puros (0,5, 1, 2, 4 kHz) em dB	23,3

Sintomas	N° de pacientes	% de pacientes
Perda auditiva
Perda auditiva gradual	6	100
Perda auditiva súbita	0	0
Plenitude aural	5	83,3
Zumbido	4	66,7
Otorreia	2	33,3
Otalgia	0	0
Secreção sanguinolenta	0	0
Síndrome carcinoide	0	0
Fraqueza ou paralisia facial	0	0
Vertigem	0	0

MEANTs, Tumores neuroendócrinos adenomatosos da orelha média.

Avaliação pré-operatória e estratégias de tratamento

O caso 1 apresentou pequena perfuração na pars tensa, próxima ao quadrante póstero-inferior, com tecido de granulação no tímpano e secreção purulenta e pegajosa. Esse paciente foi diagnosticado erroneamente como um caso de OMCS no pré-operatório, foi submetido a timpanomastoidectomia do tipo canal wall-up (CWU) e reconstrução da cadeia ossicular com prótese parcial de substituição ossicular (PORP, do inglês partial ossicular replacement prosthesis) (tabela 2). A histopatologia confirmou o diagnóstico de MEANT no pós-operatório.

Tabela 2
Avaliação pré-operatória e estratégias de tratamento para os pacientes

Caso	Sexo	Idade	Manifestação clínica	Local da doença	Estadiamento TNMS	Tratamentos	Margens	Seguimento (M)	Desfecho
1	M	43	PA, PLA, Z, Otorreia	OM	T1N0M0S0a	CWU TM	Nenhumac	148	SED
2	F	44	Z	OM	T1N0M0S0	CWU TM	Negativa	49	SED
3b	F	30	Z, PLA	OM	T1N0M0S0a	Timpanotomia & excisão da lesão	Negativa	81	Recorrência
4	M	40	PA, PLA	CAE	T2N0M0S0	RLOT & parotidectomia superficial	Negativa	45	SED
5	M	62	PA, PLA, Z, Otorreia	OM & CAE	T2N0M0S0	RLOT	Negativa	21	SED
6	M	44	PA, PLA	ME & EAC	T2N0M0S0	RLOT	Negativa	8	SED

• ^a
  Estágio pós-operatório
• ^b
  O caso 3, com recorrência local 38 meses após a cirurgia, foi submetido à segunda cirurgia, mastoidectomia com a técnica CWU e timpanoplastia tipo I com ossículos intactos. 02/10/2015 recorrente, lesão avermelhada CAE CWU + timpanoplastia.
• ^c
  O caso 1 foi um paciente com diagnóstico errôneo, sem relatório de margens.
  PA, perda auditiva; PLA, plenitude aural; Z, zumbido; OM, orelha média; CAE, canal auditivo externo; CWU, Canal Wall-Up; TM, timpanomastoidectomia; RLOT, ressecção lateral do osso temporal, SED, sem evidência de doença.

O caso 2 e o caso 3 apresentaram massas branco-acinzentadas, não pulsáteis, localizadas medialmente à membrana timpânica protuberante na otoscopia. A tomografia computadorizada (TC) do osso temporal e as imagens de ressonância magnética (RM) mostraram que as lesões estavam localizadas no meso- e no hipotímpano com encapsulamento ossicular (caso 3, fig. 1a). Entretanto, ambos os casos confirmaram no intraoperatório que a lesão estava localizada regionalmente no meso- e no hipotímpano e os ossículos estavam intactos, sem envolvimento da lesão. O caso 2 foi submetido à timpanomastoidectomia do tipo CWU, com reconstrução com PORP e confirmado como MEANT no pós-operatório, e as margens foram negativas. O Caso 3 foi submetido a timpanotomia e excisão da lesão timpânica. A histopatologia confirmou-o como um caso de MEANT. Entretanto, o caso 3 apresentou recorrência local aos 38 meses de pós-operatório (fig. 1e). O paciente passou por uma segunda cirurgia, uma timpanomastoidectomia do tipo CWU com ossículos intactos e, então, foi acompanhado por 65 meses sem evidência de recorrência.

Figura 1
TC e RM do osso temporal do Caso 3. As imagens a, b, c, d mostraram que a lesão estava localizada no meso- e no hipotímpano com encapsulamento da cadeia ossicular na TC do osso temporal (a, axial; b, coronal), mostrava aumento moderado com administração de gadolínio na RM (c, axial; d, coronal). A imagem “e” mostrou recidiva do tumor na TC de alta resolução do osso temporal (e, axial) e a presença de massa que demostrava isointensidade, localizada na membrana timpânica, sem erosão óssea.

Os casos 4, 5 e 6 apresentaram massas rosadas, hipervasculares e não pulsáteis, projetavam-se para o canal auditivo externo (CAE) (caso 6, fig. 2). A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) com contraste do osso temporal mostraram as lesões envolvidas no tímpano e/ou CAE em cada caso e encapsulamento tumoral dos ossículos com absorção parcial (caso 6, fig. 3b e caso 4, fig. 4c). A ressecção lateral do osso temporal (RLOT) foi feita com fechamento da terminação em fundo cego do CAE e tamponamento da cavidade com gordura abdominal. O caso 4 foi combinado com uma parotidectomia superficial devido ao diagnóstico histopatológico de carcinoma adenocístico no hospital local; entretanto, o diagnóstico foi confirmado como MEANT no pós-operatório. A coloração imuno-histoquímica no pós-operatório de todos os 6 pacientes é mostrada na tabela 3. Nenhum paciente foi submetido a terapia adjuvante.

Tabela 3
Coloração imuno-histoquímica dos pacientes

Case	CK	CK8	Syn	NSE	Vim	CD56	S-100	Ki-67	P63
1	+ +	/	+	-	+	/	/	-	/
2	+	/	+	+	+	-	-	-	+
3	+	+	+	+	+	-	+	/	/
4	+	+	+	+	+	/	-	≤ 20%	-
5	+	+	+	-	+	+	-	≤ 1%	+
6	+	/	+	/	+	+	-	≤ 1%	/

Coquetel de citoqueratina e imunocoloração de vimentina; e marcadores neuroendócrinos, como enolase específica para neurônios (NSE), cromogranina e distribuição uniforme de sinaptofisina.

Figura 2
Imagem otoscópica do Caso 6. Demonstrou a presença de uma lesão rosada hipervascular e não pulsátil, projetava-se para o canal auditivo externo.

Figura 3
TC e RM do osso temporal do Caso 6. TC de alta resolução e RM do osso temporal com contraste mostram a lesão preenchida no canal auditivo externo e tímpano, engloba a cadeia ossicular com absorção parcial (a, TC axial), e moderadamente aumentada com administração de gadolínio na RM do osso temporal (b, RM axial).

Figura 4
TC e RM do osso temporal do Caso 4. A TC e RM do osso temporal mostraram lesão limitada no CAE, sem envolvimento da cadeia ossicular e erosão óssea (a, axial; b, coronal). A massa mostrou realce moderado com a administração de gadolínio na RM do osso temporal (c, axial; b, coronal).

Seguimento e desfechos

Todos os pacientes foram acompanhados aos 3 e 6 meses de pós-operatório e depois a cada 6 a 12 meses. O tempo médio de seguimento foi de 80,7 meses (variação de 30 ± 170 meses). Nenhum dos pacientes, exceto o Caso 3, apresentou evidência de recorrência durante o período de seguimento.

Discussão

Os tumores carcinoides/adenomas têm ambos componentes epiteliais e neuroendócrinos e são derivados de células precursoras primitivas ou células da crista neural. Os locais mais comuns para esses tumores são o trato gastrointestinal (73,7%) e o sistema broncopulmonar (25,1%).⁹ Os tumores carcinoides/adenomas de cabeça e pescoço são extremamente raros e os MEANTs são especialmente incomuns.

Em nosso estudo, a mediana da idade ao diagnóstico foi de 43,5 (variação de 30 ± 61) e a proporção de homens para mulheres foi de 1:1, o que é consistente com os dados relatados na literatura. MEANTs tendem a ocorrer na quinta década de vida (14-80 anos) e afetam ambos os sexos igualmente.⁴ Os sintomas na apresentação foram inespecíficos, inclusive perda auditiva condutiva ou mista progressiva (100%), sensação de plenitude aural (83,3%), zumbido (66,7%) e otorreia (33,3%), que frequentemente imitavam doenças mais comuns da orelha média, como paraganglioma do osso temporal, OMCS e colesteatoma na avaliação clínica inicial. Nenhum paciente apresentou otalgia, secreção sanguinolenta, fraqueza ou paralisia facial, vertigem ou síndrome carcinoide (tabela 1). Na apresentação, a otoscopia revelou a presença de uma lesão não pulsátil, hipervascular, de cor rosada/branco-acinzentada, medial à membrana timpânica abaulada ou projetando-se para o CAE. Não há estudo de imagem para estabelecer o diagnóstico definitivo de MEANTs; no entanto, a TC e a RM com realce do osso temporal podem ser úteis para avaliar a localização e extensão das lesões no pré-operatório e ajudar a programar estratégias de tratamento.

Devido à apresentação inespecífica da morfologia dos MEANTs sob exame microscópico, seu diagnóstico histopatológico definitivo é feito por imuno-histoquímica e análise ultraestrutural do tecido da biópsia. Os resultados imuno-histoquímicos podem ser parâmetros úteis na diferenciação entre MEANTs e outros tumores neuroendócrinos, como o paraganglioma. Normalmente, o tumor é positivo para citoqueratina (CK), vimentina (VIM) e cromogranina, com um número menor de tumores que se mostram positivos para enolase neurônio-específica (NSE, do inglês Neuron-Specific Enolase), sinaptofisina (SYN), serotonina e proteínas S-100.¹⁰ No presente estudo, CK, SYN e VIM foram positivas em todos os pacientes e alguns pacientes também apresentaram coloração positiva para CK8, NSE, CD56 e Ki-67 (≤ 1% ou 20%). Todos os pacientes apresentaram resultado negativo para a S-100, exceto o caso 3 (tabela 3). Entretanto, esses marcadores nem sempre são suficientemente sensíveis ou específicos para diferenciar os MEANTs. Recentemente, foi relatado que a proteína 1 associada a insulinoma apresenta excelente sensibilidade e especificidade, um marcador de primeira linha independente de diferenciação neuroendócrina para tumores de cabeça e pescoço.¹¹ No entanto, a relação entre os resultados da coloração imuno-histoquímica e as características biológicas dos MEANTs (como recorrência, invasividade e metástase) permanece inespecífica.

Embora esses tumores tenham sido considerados neoplasias indolentes, de baixa agressividade e benignas com metástases raras, foi relatada uma taxa de recorrência local geral de 22%. Esses tumores geralmente se apresentam tardiamente, em média 11 anos após o tratamento (variação de 13 meses a 33 anos).⁵ Aproximadamente 9% dos pacientes desenvolveram metástases regionais e distantes, mais comumente nos linfonodos da parótida, linfonodos cervicais, fígado e ossos.⁵,¹²-¹⁵ Raros pacientes apresentaram paralisia do nervo facial, a qual pode ocorrer como resultado da compressão neural, e não da invasão perineural.⁶ A recorrência local geralmente ocorre após excisões incompletas e conservadoras, já que algumas podem ser aceitas como tumor residual.⁵ É muito importante planejar uma abordagem cirúrgica adequada, baseada nos achados clínicos e radiológicos e, se necessário, os procedimentos devem ser alterados no período intraoperatório para remover completamente as lesões com margens seguras.

Em nossa experiência, a excisão cirúrgica completa da lesão é o tratamento curativo primário. Neste estudo, três pacientes foram submetidos à timpanomastoidectomia do tipo CWU, inclusive um paciente com recorrência (caso 3) submetido à timpanotomia e excisão de lesão no tímpano na estratégia de tratamento inicial. Outro paciente (caso 1) foi mal diagnosticado e tratado como um caso de OMCS. Os outros três pacientes foram submetidos a RLOT e a cavidade foi tamponada com gordura abdominal. Nenhuma terapia adjuvante foi feita. Todos esses 6 pacientes apresentaram prognóstico favorável, sem evidência de recorrência ou metástases no fim do período de seguimento.

Há uma falta de consenso universal sobre as estratégias de tratamento para os MEANTs. Uma ampla variedade de abordagens cirúrgicas tem sido usada para lidar com esse distúrbio, inclusive excisão da massa do CAE, timpanotomia com abordagens transcanal/pós-auricular, mastoidectomia radical, timpanomastoidectomia do tipo canal wall up/ down, RLOT, ressecção subtotal do osso temporal (RSOT) e petrosectomia subtotal.⁴,⁵,¹⁶,¹⁷ Ramsey et al.⁵ verificaram em uma revisão que a timpanotomia estava associada a uma taxa de recorrência local de 29%, enquanto a mastoidectomia radical estava associada a uma taxa de recorrência local de 10%. Nossa experiência sugeriu que a ressecção local ou timpanotomia não é recomendada para o tratamento de MEANTs. É difícil ter certeza de que as lesões foram removidas completamente, mesmo com margens negativas. É especialmente desafiador quando os ossículos estão parcialmente encapsulados pela lesão. A timpanomastoidectomia do tipo CWU ou RLOT depende da extensão das lesões e potencial adesão ou invasão a estruturas críticas, como a ACI petrosa e o nervo facial.

Como o envolvimento da cadeia ossicular é comum, o manejo da cadeia ossicular desempenha um papel importante na doença primária e recorrente. No presente estudo, o único paciente que desenvolveu doença recorrente teve a cadeia ossicular intacta retida no tratamento inicial. Sugerimos remover a cadeia ossicular em casos de MEANTs. Torske et al.⁶ concluíram que a taxa de recorrência aumentou nos casos com envolvimento da cadeia ossicular, nos quais a cadeia ossicular não é removida. Esses achados foram corroborados por Saliba and Evrard.¹⁰ Eles relataram que em todas as recorrências a excisão inicial tinha sido conservadora, deixou intacta a cadeia ossicular na cirurgia inicial. Além disso, para os pacientes com doença metastática irressecável ou casos agressivos, o tratamento deve incluir uma combinação de ressecção cirúrgica e terapia abrangente, inclusive radioterapia adjuvante pós-operatória.⁵,¹⁵,¹⁸

Conclusão

Pacientes com MEANTs geralmente apresentam manifestações clínicas inespecíficas. A ressecção cirúrgica completa é o tratamento curativo primário e a cadeia ossicular deve ser removida. Os procedimentos cirúrgicos dependem da extensão das lesões. A propensão para a recorrência e invasão local, bem como metástases regionais ou distantes desses tumores, tornam necessário o seguimento e observação em longo prazo. Devido à morbidade extremamente rara, cada novo relato de caso e novas investigações multicêntricas podem ajudar a delinear as características da doença e, assim, estabelecer um protocolo de tratamento padrão.

• Financiamento
  Este trabalho recebeu suporte financeiro da National Natural Science Foundation of China (81660173) e do Science and Technology Program of Health and Family Planning Commission da Província de Jiangxi (20175234).

Agradecimentos

À Editage [www.editage.cn] pela edição na língua inglesa.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Mar 2022
• Data do Fascículo
  2022

Histórico

• Recebido
  31 Jan 2020
• Aceito
  06 Maio 2020
• Publicado
  15 Jun 2020