Tratamento Individualizado para CMV com Mutação UL97 del597-599: Além da Resposta Incomum a um Aumento Menor da Dose de Ganciclovir

RESUMO

A infecção pelo citomegalovírus humano (CMV) é a infecção mais prevalente que afeta os receptores de transplante de órgãos e é uma causa de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a transplante renal. A introdução do ganciclovir (GCV) para profilaxia e tratamento melhorou muito os resultados dos pacientes. A resistência ao GCV pode ser causada por mutações no gene da fosfotransferase UL97 ou no gene da polimerase UL54. Ela ocorre em 1 a 2% dos receptores de transplante renal com infecção ou doença por CMV. A resistência antiviral deve ser considerada quando se observa aumento da carga viral e progressão da doença, apesar da administração de terapia antiviral adequada. O grau de resistência varia de acordo com o tipo de mutação presente. Relatamos um paciente com resistência ao GCV devido a uma mutação UL97 del597-599 que, apesar de normalmente exigir um aumento de 8 vezes na dose de GCV, apresentou uma diminuição significativa na carga viral com apenas um aumento de duas vezes na dose. Entretanto, a evolução clínica geral do paciente permaneceu complicada. Devido à leucopenia grave, o Maribavir teve de ser iniciado, com uma boa resposta. No entanto, ele acabou morrendo devido a complicações indiretas relacionadas ao CMV. Esse caso também destaca a complexidade dos pacientes transplantados, que apresentam vários desafios, desde infecções até o gerenciamento da terapia.

Descritores
Infecção por Citomegalovírus; Resistência ao Ganciclovir; Mutação UL97; Maribavir

ABSTRACT

Human cytomegalovirus (CMV) infection is the most prevalent infection affecting organ transplant recipients, and it is a cause of morbidity and mortality in patients undergoing kidney transplantation. The introduction of ganciclovir (GCV) for both prophylaxis and treatment has vastly improved patient outcomes. GCV resistance can be caused by mutations in the UL97 phosphotransferase gene or the UL54 polymerase gene. It occurs in 1 to 2% of kidney transplant recipients with CMV infection or disease. Antiviral resistance should be considered when increased viral loads and disease progression are observed despite the administration of adequate antiviral therapy. The degree of resistance varies depending on the type of mutation present. We report a patient with resistance to GCV due to a UL97 del597-599 mutation who, despite typically requiring an 8-fold increase in GCV dose, showed a significant decrease in viral load with just a double dose increase. However, the patient’s overall clinical course remained complicated. Due to severe leukopenia, maribavir had to be started, with a good response. Nevertheless, he ultimately died due to indirect CMV-related complications. This case also highlights the complexity of transplant patients, who present multiple challenges ranging from infections to therapy management.

Descriptors
Cytomegalovirus Infection; Ganciclovir Resistance; UL97 Mutation; Maribavir

INTRODUÇÃO

O citomegalovírus humano (CMV) é um importante patógeno humano. É um membro da família Orthoherpesviridae, subfamília Betaherpesvirinae e gênero Cytomegalovirus.¹ Sua prevalência, indicada por um IgG positivo, varia acentuadamente entre diferentes áreas do mundo, especialmente entre países em desenvolvimento (onde, em adultos, pode chegar perto de 100%) e países desenvolvidos (aproximadamente 40% aos 20 anos e 80% aos 60 anos).^1,2 Em um estudo finlandês, as taxas de soroprevalência foram de 47% em pessoas de 10 a 12 anos, 68% em pessoas de 15 a 35 anos e 81% em pessoas de 36 a 60 anos.³ Da mesma forma, em um estudo realizado nos Estados Unidos, a soroprevalência do CMV aumentou de 36% em crianças de 6 a 11 anos para 91% em pessoas com mais de 80 anos.⁴

As infecções primárias geralmente são assintomáticas e autolimitadas em indivíduos imunocompetentes. Entretanto, as infecções em pacientes imunocomprometidos estão associadas a morbidade e mortalidade significativas. A infecção por CMV é a infecção mais prevalente que afeta os receptores de transplante de órgãos e é uma causa de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a transplante renal devido aos seus efeitos diretos e indiretos sobre o enxerto e o paciente^5,6.

As estratégias de prevenção do CMV reduziram muito a doença por CMV e os impactos da infecção por CMV. A morbidade e a mortalidade da infecção por CMV em transplantes de órgãos sólidos diminuíram desde o primeiro uso do ganciclovir (GCV) para prevenção e tratamento.^1,5,6 Atualmente, os medicamentos usados para tratar a infecção por CMV incluem valganciclovir, ganciclovir, forcarnet, cidofovir e, mais recentemente, maribavir.⁷

A resistência do citomegalovírus a medicamentos antivirais foi inicialmente relatada em laboratório na década de 1980, e esses isolados resistentes foram posteriormente detectados em hospedeiros imunocomprometidos.⁸ A resistência do CMV a agentes antivirais ocorre principalmente devido a mutações nos genes UL97 e UL54. O UL97 é um gene que codifica a proteína quinase, enquanto o UL54 codifica a DNA polimerase. A resistência ao GCV pode ser causada por mutações no gene da fosfotransferase UL97 ou no gene da polimerase UL54, enquanto a resistência ao foscarnet e ao cidofovir é causada apenas por mutações no gene da polimerase UL54. Também foram relatados alguns casos de resistência ao maribavir relacionados a mutações no gene da fosfotransferase UL97.⁷

Em aproximadamente 90% dos casos resistentes ao GCV, as mutações no gene da fosfotransferase UL97 são responsáveis pela resistência, seguidas pelo gene de mutações UL54.^1,9,10

A resistência antiviral deve ser considerada quando se observa aumento da carga viral e progressão da doença, apesar da administração de terapia antiviral adequada. Os diferentes graus de resistência variam de acordo com o tipo de mutação presente.^9,10

No tratamento da infecção por CMV em pacientes transplantados, as mutações altamente resistentes, como a UL97 del597-599, representam desafios significativos. Este relato de caso apresenta um paciente com essa mutação que, apesar da necessidade típica de um aumento de 8 vezes na dose de GCV, apresentou uma redução significativa na carga viral com apenas um aumento de duas vezes na dose. No entanto, a evolução clínica geral do paciente permaneceu complicada e ele acabou morrendo devido a complicações indiretas relacionadas ao CMV. Esse caso ressalta a importância de considerar fatores além da redução da carga viral ao avaliar a eficácia do tratamento na infecção por CMV.

RELATO DO CASO

Apresentamos o caso de um homem branco de 73 anos de idade, com histórico anterior de doença renal crônica devido à glomeruloesclerose segmentar e focal secundária, que foi submetido à hemodiálise entre 2017 e 2022. Seu histórico médico também incluía hipertensão arterial, hiperuricemia, cirurgia anterior para carcinoma prostático (2011) e síndrome de Guillain Barré. O paciente foi submetido a transplante renal com doador falecido em maio de 2022 em outra instituição. As terapias de indução eram desconhecidas, mas foi relatado um status CMV positivo do doador e negativo do receptor (CMV D+/R-). Sua medicação diária incluía tacrolimus (3 mg/dia), micofenolato de mofetil (MMF) (500 mg/dia), prednisolona (10 mg/dia) e valganciclovir profilático (450 mg/dia).

Em maio de 2023, ele foi avaliado em nossa unidade devido a picos isolados de febre na semana anterior. Analiticamente, sua creatinina sérica (SCr) era de 2,2 mg/dL (linha de base de 1,8 mg/dL), os leucócitos eram de 9,1 × 10⁹/L, a carga viral do CMV era de 18.300 UI/mL e a proteína c-reativa (PCR) era de 1,65 mg/dL. Presumiu-se doença por CMV, mas ele recusou a hospitalização. O MMF foi reduzido para 250 mg/dia e ele foi medicado com imunoglobulina (Ig) anti-CMV (1 mg/kg) e valganciclovir 900 mg duas vezes ao dia.

Cinco dias depois, ele foi levado ao departamento de emergência com confusão mental e sonolência. Além disso, Klebsiella pneumoniae foi isolada em culturas de sangue e urina, e foi iniciada amoxicilina/ácido clavulânico. Foram realizadas ressonância magnética cranioencefálica e punção lombar, excluindo o envolvimento neurológico pelo CMV. O MMF foi interrompido e o GCV foi iniciado em uma dose ajustada à função renal (1,25 mg/kg/dia; TFG 18 mL/min/1,73 m²), com a dosagem posteriormente ajustada para alterações na TFG (2,5 mg/kg/dia; TFG 27 mL/min/1,73 m²). Apesar do tratamento, a carga viral do CMV aumentou (máximo de 90.800 UI/mL). Devido à suspeita de resistência, foi solicitada a genotipagem do CMV, que confirmou a mutação UL97 - del597-599, para a qual a literatura sugere uma dosagem oito vezes maior.^11,12 No entanto, quando o conhecimento dessa resistência chegou até nós, o paciente já havia demonstrado uma resposta notável ao tratamento com uma carga viral de 14.400 UI/mL em uma dose de 2,5 mg/kg a cada 12 horas, menor do que a sugerida na literatura. Posteriormente, ele recebeu alta após 30 dias de terapia com uma carga viral de CMV de 559 UI/mL, CRP de 1,3 mg/dL e função renal no nível basal (Pcreat de 1,5 mg/dL). No momento da alta, a terapia foi alterada para valganciclovir oral 900 mg duas vezes ao dia. Um mês depois, a carga viral do CMV ainda estava diminuindo (97 UI/mL), mas nunca ficou negativa e a leucopenia era constante, apesar dos cursos de filgrastim. Dois meses depois, o paciente foi readmitido devido a uma bacteremia por Escherichia coli. Além disso, ele apresentou leucopenia grave (0,56 × 10⁹/L), e o filgrastim foi reiniciado sem resposta. A carga viral do CMV aumentou para 628 UI/mL. A terapia foi alterada para maribavir 400 mg duas vezes ao dia, após uma solicitação especial em um programa de acesso antecipado a esse medicamento. Na alta, ele tinha uma carga viral decrescente, mas ainda positiva (395 UI/mL) e houve melhora parcial da leucopenia (2,01 × 10⁹/L). Duas semanas depois, ele foi readmitido devido a uma pneumonia grave por Pneumocystis jirovecii. Ele permaneceu em tratamento com maribavir, e o CMV ficou indetectável após um mês de terapia. Apesar da boa resposta ao maribavir e do início imediato da antibioticoterapia com cotrimoxazol, o paciente acabou morrendo devido a uma combinação de várias complicações - ele desenvolveu lesão renal aguda, hemorragia gastrointestinal superior aguda, piora da pneumonia e obstrução intestinal.

DISCUSSÃO

Deve-se suspeitar de resistência ao GCV quando, apesar do tratamento com uma dosagem adequada, a carga viral permanece persistentemente alta ou aumentada. O aumento da imunossupressão e as dosagens mais baixas de profilaxia também estão associadas a um risco maior de resistência. A resistência ao GVC ocorre em 1 a 2% dos receptores de transplante renal com infecção ou doença por CMV e geralmente se desenvolve em pacientes com CMV D+/R-.¹⁰

O teste de genótipo deve ser realizado para identificar mutações de resistência específicas quando houver suspeita de resistência ao GCV. As mutações de resistência comuns incluem aquelas nos genes que codificam a fosfotransferase UL97 (que realiza a fosforilação inicial do GCV e é necessária para sua atividade antiviral) e o gene da DNA polimerase viral UL54. As mutações no UL97 são responsáveis por mais de 90% dos casos.¹¹

A resistência ao GCV é um espectro, com aumentos de 2 a 10 vezes nas concentrações inibitórias do CMV, dependendo do mecanismo de resistência. As mutações diagnósticas no gene da quinase UL97 do CMV são usadas para determinar o nível de resistência ao GCV e a outras opções de tratamento. As mutações nos códons 460, 520 ou 591 a 607 conferem individualmente uma suscetibilidade 5 a 10 vezes menor ao GCV, exceto pela substituição do aminoácido C592G, que resulta em uma redução de 3 vezes.^11,12

A deleção UL97 identificada nesse paciente (del597-599) foi descrita como altamente resistente e associada à necessidade de uma dose 8 vezes maior de GVC.^11,12 Nesse caso, apesar da deleção identificada, foi obtida uma redução da carga viral com “apenas” uma duplicação da dosagem de GCV. Apesar de reduzir a carga viral, esse medicamento pode ter contribuído para a leucopenia persistente.

Tanto o cidofovir quanto o foscarnet só devem ser considerados em condições de risco de vida e na ausência de outras terapias alternativas, pois a toxicidade renal é muito comum, principalmente em receptores de transplante renal.⁹

O maribavir é o mais recente medicamento antiviral para o tratamento da doença por CMV. É um medicamento oral que inibe a fosfotransferase UL97 e interrompe a maturação e a saída do vírus. O maribavir é ativo contra o CMV com mutações UL97 e UL54. As principais vantagens incluem a ausência de toxicidade na medula óssea e nos rins. Deve ser considerado como uma alternativa em casos de resistência ao GCV ou em casos de toxicidade da medula óssea que impeçam o uso do GCV, como foi o caso do nosso paciente.¹³

Esse caso demonstra uma resposta incomum ao tratamento com GCV, com uma diminuição da carga viral apesar de uma mutação altamente resistente. Ele também destaca a complexidade do controle da infecção por CMV em pacientes transplantados. Embora a carga viral do paciente tenha diminuído com o tratamento com GCV, não foi observada uma melhora clínica sustentada e significativa. O paciente continuou a apresentar complicações, incluindo leucopenia, várias infecções graves e, por fim, sucumbiu após várias complicações surgidas após o diagnóstico de pneumonia por P. jirovecii. Isso sugere que mesmo a infecção por CMV parcialmente controlada pode ter efeitos indiretos prejudiciais. A atividade viral contínua provavelmente contribuiu para a imunodepressão persistente do paciente, tornando-o suscetível a outras infecções oportunistas.

CONCLUSÃO

Este caso destaca a complexa interação entre a infecção por CMV, a terapia antiviral e a imunossupressão em pacientes transplantados. A obtenção de genótipos precisos de resistência ao GCV é fundamental para determinar o grau de comprometimento da eficácia antiviral e definir a dose mais eficaz. Embora a dosagem dobrada do tratamento com GCV tenha inesperadamente obtido uma redução significativa na carga viral, ela provavelmente contribuiu para a leucopenia persistente do paciente, possivelmente devido à alta dosagem e à suscetibilidade subjacente. Uma etiologia multifatorial para a leucopenia do paciente, potencialmente envolvendo o CMV, medicamentos e o estado imunossuprimido geral, pode estar em jogo. A atividade contínua do CMV, apesar da supressão viral parcial, provavelmente desempenhou um papel significativo na suscetibilidade do paciente a infecções oportunistas. A consideração antecipada do maribavir, um antiviral com menor risco de supressão da medula óssea, pode ter sido benéfica nesse caso devido à presença de leucopenia. Por fim, esse caso enfatiza a importância de adaptar as estratégias de tratamento aos perfis individuais dos pacientes e às possíveis toxicidades dos medicamentos para obter resultados ideais em pacientes transplantados com infecção por CMV.

AGRADECIMENTOS

Não aplicável.

• FINANCIAMENTO

  Não aplicável.

DISPONIBILIDADE DE DADOS DE PESQUISA

Todos os dados foram gerados ou analisados no presente artigo.

REFERÊNCIAS

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Editado por

Editora de Seção: Ilka de Fátima Santana F. Boin https://orcid.org/0000-0002-1165-2149

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Set 2024
• Data do Fascículo
  2024

Histórico

• Recebido
  06 Maio 2024
• Aceito
  30 Jul 2024