Existe Ainda um Papel para a Citologia Urinária no Transplante Renal? Relato de Experiência em um Hospital Universitário

RESUMO

Introdução:

A citologia urinária tem sido utilizada como estratégia de monitoramento dos pacientes transplantados renais, que vivem sob crônica imunossupressão, por ser um método não invasivo e de baixo custo. A detecção precoce de infecções pode prevenir possíveis disfunções e perda do enxerto. No entanto, a sua utilização tem decrescido.

Métodos:

Realizamos um estudo prospectivo em amostras de urina provenientes de 29 pacientes consecutivos, submetidos ao transplante renal ao longo de um período contínuo de 17 meses, coletadas durante seu primeiro ano pós-transplante. Um mesmo técnico preparou as amostras por citocentrifugação, coloração de Papanicolaou e um único patologista as analisou. Amostras positivas para “decoy cells” (DCs) foram preparadas por dois outros técnicos, para análise por microscopia de contraste de fase, estudo ultraestrutural e imunofluorescência (antígeno T SV40).

Resultados:

Foram avaliadas 252 amostras de urina de 26 pacientes. Duas amostras consecutivas (0,8%) dentre cinco, de uma mesma paciente (3,8%), referentes à quarta e quinta semana pós-transplante, apresentaram lesão intraepitelial escamosa de baixo grau; na amostra referente ao sexto mês pós-transplante foram detectadas apenas raras células epiteliais com atipias de significado indeterminado (0,4%); o posterior exame ginecológico da paciente e teste de Papanicolaou não revelaram alterações. Pseudohifas e esporos fúngicos foram encontrados em cinco amostras (2,0%) de quatro pacientes (15,4%). Trichosporon sp. foi identificado na urina de um desses pacientes. Decoy cells foram detectadas em 25 amostras (9,9%) de seis pacientes (23,1%). Dois pacientes tiveram eliminação sustentada de DCs; um deles, apresentando esfregaço de fundo sujo, desenvolveu Nefropatia associada ao poliomavírus. O estudo ultraestrutural das DCs mostrou partículas virais icosaédricas. A imunofluorescência (antígeno T SV40) foi positiva nos núcleos das DCs. A análise por microscopia de contraste de fase foi bem-sucedida em amostras com numerosas DCs.

Conclusão:

A citologia urinária sistemática após o transplante é útil na detecção de alguns sinais de infecção. Pacientes com eliminação sustentada de DCs e esfregaços de fundo sujo merecem atenção clínica especial. A microscopia eletrônica e a imunofluorescência (antígeno T SV40) são técnicas alternativas para detectar a reativação do poliomavírus. Os resultados sugerem que a citologia urinária ainda desempenha um papel no transplante renal.

Palavras-chave
Análise do Sedimento Urinário; Transplante de Rim; Infecções Oportunistas; Diagnóstico; Citologia; Monitoramento

ABSTRACT

Introduction:

Urinary cytology has been used as a monitoring strategy for kidney transplant patients, live under chronic immunosuppression, as it is a non-invasive and low-cost method. The early detection of infections can prevent possible dysfunction and graft loss. However, its use has been decreased.

Methods:

We conducted a prospective study on voided urine samples from 29 consecutive patients undergoing kidney transplantation over a continuous period of 17 months, collected during their first-year post-transplantation. One technician prepared the samples by cytocentrifugation, Papanicolaou staining, and one pathologist analyzed them. Decoy cells (DCs) positive samples were prepared, by other two technicians, for contrast phase analysis, ultrastructural study, and immunofluorescence for SV40 T antigen.

Results:

We evaluated 252 urine samples from 26 patients. Two consecutive samples (0.8%) out of five, from the same patient (3.8%), referring to the fourth- and fifth-week post-transplant, showed low-grade squamous intraepithelial lesions; only rare epithelial cells with atypia of undetermined significance were detected (0.4%) in the sample corresponding to the sixth month post-transplant. The patient’s subsequent gynecological examination and Pap smear revealed no changes. Pseudohyphae and fungus yeasts were found in five samples (2.0%) from four patients (15.4%). Trichosporon sp. was identified in the urine of one of these patients. Decoy cells were detected in 25 samples (9.9 %) from six patients (23.1%). Two patients had sustained DCs shedding; one of them, presenting dirty background smears, developed Polyomavirus-associated nephropathy. Ultrastructural study of DCs showed icosahedral viral particles. Immunofluorescence (SV40 T antigen) was positive in DCs nuclei. Analysis by contrast phase was successful in samples with numerous DCs.

Conclusion:

Systematic urinary cytology after transplantation helps detect some infection signs. Patients with sustained DCs shedding and dirty background smears deserve special clinical attention. Electron microscopy and immunofluorescence (SV40 T antigen) are alternative techniques to detect polyomavirus reactivation. The findings suggest that urinary cytology still plays a role in kidney transplantation.

Keywords
Urinary Sediment Analysis; Kidney Transplantation; Opportunistic Infections; Diagnosis; Cytology; Biological Monitoring

INTRODUÇÃO

Os pacientes transplantados renais estão expostos à ação de diversos patógenos devido ao seu estado de imunossupressão.^1,2 As infecções podem causar disfunção crônica e perda do enxerto.^3,4 A citologia de urina é uma técnica não invasiva e de baixo custo que favorece a realização de exames seriados.^5-7 Ela pode oferecer informações importantes sobre a saúde do enxerto renal e, por isso, pode ser uma forma eficiente de monitorar esses pacientes, proporcionando a detecção de diferentes agentes infecciosos.⁸

A reativação do poliomavírus BK (BKV) pode ser diagnosticada pela detecção de “decoy cells” (DCs) em exames de urina.^7-10 A identificação de DCs permite a seleção de pacientes mais propensos a desenvolver nefropatia associada ao BKV (BKVAN), uma condição que pode levar à perda da função do enxerto em até 5% dos pacientes de transplante renal.¹¹ Citomegalovírus (CMV), herpesvírus, papilomavírus humano e Candida sp. são outros patógenos que podem ser diagnosticados com eficácia na urina por meio do exame do sedimento.^2,8,12,13

No entanto, atualmente, a citologia urinária tem sido menos explorada nos centros de transplante, possivelmente devido à maior acessibilidade às técnicas de diagnóstico molecular. Nosso objetivo é investigar os achados citopatológicos urinários em um grupo de pacientes, durante o primeiro ano após o transplante renal.

MÉTODOS

Realizamos um estudo prospectivo em amostras de urina de 29 pacientes consecutivos submetidos ao transplante renal no Hospital Universitário Antonio Pedro, no Estado do Rio de Janeiro, Brasil, em um período de 17 meses consecutivos. As amostras de urina foram coletadas durante o primeiro ano após o transplante, em consultas de acompanhamento no ambulatório de transplante renal do Hospital Universitário Antonio Pedro. Três técnicos foram responsáveis pela preparação das amostras e um patologista as analisou.

Este protocolo de estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal Fluminense. Número de referência 24490913.9.0000.5243 (estudo: 506.290). O consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente para a publicação desta pesquisa e das imagens que a acompanham.

A primeira urina da manhã foi coletada, e uma alíquota de 15 ml foi imediatamente processada. A urina foi centrifugada a 3.000 rpm por dez minutos. O botão de sedimento foi suspenso em um pequeno volume de urina. Foram preparadas três lâminas de cada paciente, após a citocentrifugação a 900 rpm por três minutos. Os esfregaços de citospina foram fixados em álcool etílico e corados com coloração de Papanicolaou. As amostras foram analisadas para fungos e efeitos citopáticos virais. As DCs foram identificadas conforme a descrição de Singh et al.¹⁴ e avaliadas quantitativamente em dez campos contíguos de grande aumento (CGA), no esfregaço com o maior número de células.

As amostras que apresentavam apenas algumas células epiteliais (<5/cytospin) com alterações nucleares leves foram consideradas suspeitas, mas não diagnosticadas como DCs. Amostras positivas para DCs foram preparadas para análise de microscopia de contraste de fase: 10 ml de urina foram centrifugados a 2.000 rpm por cinco minutos e um esfregaço foi preparado com base numa gota do sedimento. Duas amostras com DCs abundantes foram preparadas para estudo ultraestrutural e imunofluorescência indireta para o antígeno SV40 T. Estudo ultraestrutural: 1 ml de sedimento foi fixado em 1 ml de glutaraldeído a 5% em tampão cacodilato de sódio 0,2 M e incluído em resina Araldite, após o processamento. As grades foram preparadas com seções de 70 nm, contrastadas com acetato de uranila a 5% e citrato de chumbo. Imunofluorescência indireta: os esfregaços de citospin fixados foram incubados com anticorpo monoclonal de camundongo anti-SV-40, clone MRQ-4 (Cell Marque, Califórnia, EUA, diluição 1:200) e anticorpo secundário de cabra anti-IgG de camundongo conjugado com Alexa Fluor^® Plus 488 (Invitrogen, EUA, diluição 1:200). As lâminas foram finalizadas com meio de montagem DAPI (4’,6-diamidino-2-phenylindole).

RESULTADOS

Três dos 29 pacientes foram excluídos da análise, pois não contribuíram com amostras de urina, devido à morte de um deles e à perda do enxerto por trombose da veia renal em dois dos pacientes. Um total de 252 amostras de urina foi obtido de 26 pacientes (idade média de 44,3±14,5). Quatorze (53,8%) eram do sexo masculino e doze (46,2%) do sexo feminino. As amostras de urina variaram de uma a 16 amostras por paciente, com uma média de 9,7 ± 4,1 amostras por paciente (Fig. 1).

Figura 1
Distribuição de 252 amostras de urina de 26 pacientes

Um total de 207 amostras (82,1%) apresentou achados normais. As 45 restantes (17,9%) apresentaram anormalidades citológicas (Tabela 1): Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau em duas amostras consecutivas de uma paciente do sexo feminino no segundo mês (quarta e quinta semanas) pós-transplante. A mesma paciente teve duas amostras normais no primeiro mês pós-transplante e algumas células escamosas com atipias de significado indeterminado no sexto mês após o transplante.

Tabela 1
Anormalidades citológicas em amostras de urina de pacientes transplantados renais

Anormalidades citológicas	Amostras N = 252	Pacientes N = 26
Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau / Papilomavírus humano	2 (0,8 %)	1 (3,8 %)
Células escamosas com atipias de significado indeterminado	1 (0,4 %)	1 (3,8 %)
Inconclusivo para células decoy	8 (3,2 %)	5 (19,2 %)
Células decoy	25 (9,9 %)	6 (23,1 %)
Esporos de fungo	4 (1,6 %)	3 (11,5 %)
Pseudo-hifas e esporos de fungo	5 (2,0 %)	4 (15,4 %)

• Fonte: Elaborado pelos autores.

Seis pacientes (23,1%) apresentaram amostras positivas para DCs, compreendendo 25 amostras (9,9%). Cinco pacientes (19,2%) apresentaram amostras com um número significativo de DCs (>10/10 CGA). Quatro deles (15,4%) apresentaram eliminação contínua de DCs (por mais de quatro semanas) e tiveram a primeira detecção de DCs nos primeiros três meses após o transplante.

A microscopia de contraste de fase revelou DCs facilmente identificáveis, com um enorme núcleo em vidro fosco. Algumas DCs apresentaram corpúsculo de inclusão como uma região central escura e mal definida. A delicada área clara envolvendo o corpúsculo de inclusão, apresentada como um halo brilhante, era especialmente identificável quando o parafuso micrométrico do microscópio era girado. Observamos que a morfologia celular parecia estar mais preservada na microscopia de contraste de fase, com contornos celulares e nucleares bem definidos, quando comparada com as amostras correspondentes coradas pela técnica de Papanicolaou.

Cinco dos seis pacientes com eliminação de DCs tinham amostras com um fundo limpo, sem células inflamatórias ou detritos celulares, na coloração de Papanicolaou. Em contraste, o sexto paciente tinha muitas DCs em todas as suas 11 amostras de urina, coletadas do terceiro mês ao primeiro ano após o transplante, apresentando um fundo sujo, cheio de leucócitos, detritos celulares (Fig. 2a) e cilindros de DCs, que também foram observados por microscopia de contraste de fase (Fig. 2b).

Figura 2
a) Células Decoy em um esfregaço com fundo sujo - coloração de Papanicolau; b) Cilindro de Células Decoy - microscopia de contraste de fase; c) Células Decoy, degeneradas com núcleos “vazios” e agregados virais (setas) - microscopia eletrônica de transmissão. d) Positividade nuclear de células Decoy para SV-40 – imunofluorescência.

O exame ultraestrutural foi realizado em duas amostras diferentes desse mesmo paciente. A primeira amostra, no nono mês após o transplante, revelou DCs degeneradas e um elevado número de partículas virais icosaédricas isoladas ou agregadas no espaço extracelular, no citoplasma e no núcleo. As DCs mostraram núcleos enormes com cromatina aglomerada na periferia nuclear e partículas virais localizadas na porção central, em meio ao resíduo de cromatina fragmentada e rarefeita (Fig. 2c).

A segunda amostra, coletada um ano após o transplante, quando a BKVAN foi diagnosticada, mostrou um número maior de DCs que apresentavam sinais marcantes de degeneração e abundantes partículas virais intranucleares, por vezes, assumindo um padrão cristaloide, localizadas no centro ou na periferia do núcleo, próximas à membrana nuclear. O citoplasma revelou algumas mitocôndrias tumefeitas e partículas virais envolvidas nas membranas celulares. O espaço extracelular mostrou partículas virais isoladas ou dispostas em pequenos agregados pouco coesos entremeados por detritos celulares. A imunofluorescência indireta revelou DCs com dupla positividade nuclear para o DAPI e o antígeno SV40-T (Fig. 2d).

Duas amostras do mesmo paciente, que apresentavam pseudo-hifas e esporos de fungo, mostraram alguns esporos arredondados, um pouco maiores do que os clássicos ovais, também presentes, às vezes dispostos em pequenos agregados, entremeando pseudo-hifas abundantes, eosinofílicas ou refringentes, pouco ou não coradas pela coloração de Papanicolaou (fig. 3a). Esse padrão também foi observado com as colorações de Grocott e Ácido Periódico de Schiff (Fig. 3b, c). Os esporos arredondados mostraram um discreto halo no exame direto com a preparação da tinta da China (mostrado na Fig. 3d). A cultura em ágar Sabouraud 2% e ágar Mycosel revelou numerosas colônias de leveduras brancas e pregueadas, consistentes com Trichosporon sp (Fig. 3e, f). O sistema API 20 C AUX 5.0 (ControlLab, RJ) identificou Trichosporon mucoides.

Figura 3
a) Pequenos agregados de esporos de fungo arredondados incolores (seta) - Coloração de Papanicolau (400x). b) Pseudo-hifas e esporos de fungo - Grocott (400x); c) Pseudo-hifas e esporos de fungo – Coloração pelo Ácido Periódico de Schiff (400x); d) Esporos arredondados com um discreto halo no exame direto - Preparação com tinta da China; e) Numerosas colônias de leveduras brancas e pregueadas - Cultura em ágar Sabouraud 2% e ágar Mycosel; f) Reverso das colônias de leveduras incolor.

DISCUSSÃO

Vírus estão entre os agentes infecciosos oportunistas mais comuns em pacientes transplantados renais, geralmente resultantes da reativação de uma infecção latente do hospedeiro. A imunossupressão, a terapia antirrejeição, a inflamação e a lesão tecidual são condições que podem contribuir para a reativação viral após o transplante.^1,2

Encontramos DCs em 25 amostras (9,9%) de seis pacientes (23,1%). A eliminação de DCs no transplante renal varia entre 17,9% e 28,6% dos pacientes, em diferentes estudos,^6,15-19 com a primeira detecção por volta do segundo e terceiro meses após o transplante^16,17 até o quarto mês após o transplante.²⁰ De fato, quatro (66,7%) dos seis pacientes positivos para DCs começaram a eliminar DCs nos primeiros três meses após o transplante. Quando os prontuários foram revisados, observamos que todos os seis pacientes positivos para DCs apresentaram algum evento clínico antes do período de eliminação: dois pacientes foram submetidos a biópsias do enxerto, apresentando nefrotoxicidade por inibidor de calcineurina e rejeição aguda mediada por células T. Quatro pacientes apresentaram antigenemia positiva para CMV (pp65); um deles desenvolveu nefrite por CMV diagnosticada por biópsia do enxerto.

A paciente que apresentou reativação do HPV no segundo mês após o transplante desenvolveu disfunção do enxerto no primeiro mês após o transplante. A biópsia do enxerto foi suspeita de rejeição aguda mediada por células T com necrose tubular multifocal. Esses achados corroboram a proposição de que algumas condições predispõem à reativação viral no período pós-transplante. Seu exame ginecológico subsequente e o exame de Papanicolaou não apresentaram nenhuma anormalidade específica.

Quatro dos seis pacientes apresentaram eliminação sustentada de DCs. Dois deles se destacaram: um paciente apresentou uma média de 104 DCs/10 CGA em seis de suas amostras, durante 16 semanas, em um fundo de esfregaço limpo. O outro apresentou uma média de 71 DCs/10 CGA em oito de suas amostras, ao longo de 45 semanas, em um fundo sempre sujo, com leucócitos, hemácias e cilindros celulares e acelulares. Esse paciente foi o único a desenvolver BKVAN, diagnosticado um ano após o transplante, quando a biópsia do enxerto foi indicada, após um aumento abrupto da creatinina sérica. A presença de um fundo necroinflamatório em amostras de urina contendo DCs pode identificar com precisão os pacientes com nefrite ativa, embora essa observação não seja específica por si só.^14,21 O valor preditivo negativo das DCs para BKVAN é de 100%, embora o valor preditivo positivo seja de cerca de 25%.^6,22 O valor preditivo positivo pode ser aumentado se outras informações forem consideradas, como fundo de esfregaço sujo, função do enxerto, eliminação sustentada de DCs (mais de seis semanas) e detecção de cilindros de DCs.^6,14,23,24

A identificação de DCs usando microscopia de contraste de fase foi destacada como uma estratégia mais eficaz do que o exame citopatológico convencional, em termos de custo e tempo, nas mãos de profissionais treinados.²⁵ A microscopia de contraste de fase das amostras com muitas DCs nos deu a oportunidade de treinar e ganhar experiência na identificação de DCs. Essa técnica revelou-se de simples execução e fácil detecção das alterações citológicas por um profissional treinado. Poloni et al.²⁶ enfatizam o valor do reconhecimento da morfologia dos macrófagos, que pode ser bastante variável e podem ser confundidos com DCs, por um profissional menos experiente. Para nós, o ajuste fino com o parafuso micrométrico do microscópio foi de grande ajuda para definir o contorno nuclear e observar o delicado halo refringente, observado ao redor da maioria das inclusões nucleares.

A imunofluorescência e a microscopia eletrônica são técnicas com boa correlação com o exame citopatológico na detecção de antígenos de DCs e partículas virais. Elas podem ser usadas em rotinas diagnósticas, especialmente em casos com pouca celularidade ou falta de dados conclusivos para as DCs.^21,27 Em nossa experiência, a microscopia de fluorescência com o marcador SV40 para poliomavírus foi eficaz na detecção de antígenos virais. O uso de DAPI foi importante para a identificação nuclear e o controle da localização do sinal fluorescente, para evitar interpretações errôneas com depósitos inespecíficos. Realizamos exame ultraestrutural em uma amostra de urina de um paciente no curso de BKVAN. A microscopia eletrônica do sedimento urinário tem sido considerada uma técnica não invasiva para o diagnóstico de BKVAN pela detecção de “Haufen”, definidos como agregados virais semelhantes a cilindros de poliomavírus;²⁸ no entanto, usamos um método padrão para a preparação da amostra, não a técnica de contrastação negativa, com os detalhes técnicos específicos desenvolvidos por Singh et al.²⁸. Além disso, os agregados virais amoldados que encontramos eram pouco coesos e associados a detritos citoplasmáticos, contrastando com a definição de “Haufen”.

Os fungos, especialmente os do gênero Candida, são importantes agentes causadores de infecção no trato urinário em pacientes pós-transplante. Selvaggi⁸ relatou Candida sp. em 3,2% de 7116 amostras urinárias de pacientes transplantados renais. Na maioria das vezes, o tratamento é inútil devido à baixa repercussão clínica.²⁹ Encontramos nove amostras (3,6%) com esporos de fungo morfologicamente sugestivos de Candida sp. Encontramos uma amostra com esporos de formato ligeiramente diferentes associados a pseudo-hifas abundantes.

Foi a única submetida à cultura, caracterizando o crescimento de Trichosporon mucoides. O Trichosporon spp. tem sido considerado um agente oportunista emergente e pode representar a segunda ou terceira infecção por levedura não Candida mais comum, causando doença invasiva em pacientes com câncer hematológico³⁰ ou em outros contextos de imunossupressão, transplante de órgãos e várias condições de doenças debilitantes.^31,32

Os fatores de risco para esse tipo de infecção são semelhantes aos da Candida sp. e incluem neutropenia, imunossupressão e perda da integridade da superfície da mucosa. A infecção da corrente sanguínea, às vezes combinada com pneumonia e/ou lesões cutâneas, é uma característica clínica comum.³² O paciente foi tratado com fluconazol e itraconazol, mas evoluiu com infecção respiratória, diminuição do nível de consciência e morte. É muito difícil distinguir morfologicamente os gêneros Candida e Trichosporon. A microscopia eletrônica e colorações especiais, como o azul de Alcian e o ferro coloidal, podem ajudar a distingui-los em amostras de tecido;³³ entretanto, os critérios são difíceis de aplicar e reproduzir. Os testes microbiológicos são indicados para classificar o fungo e escolher o medicamento mais eficaz em casos com sinais clínicos de infecção do trato urinário.

CONCLUSÃO

Os resultados indicam que os primeiros seis meses após o transplante parecem ser críticos em termos de reativação de infecções virais latentes; daí a importância do monitoramento urinário sistemático, especialmente durante esse período.

A eliminação sustentada de DCs e os esfregaços com um fundo citológico sujo podem indicar um risco de desenvolvimento de BKVAN, mesmo na ausência de disfunção clínica do enxerto.

O exame ultraestrutural e a imunofluorescência para o antígeno SV-40 no sedimento urinário são técnicas alternativas para detectar a reativação do BKV.

Os testes microbiológicos são importantes em amostras positivas para fungos de pacientes com indicações clínicas de tratamento, apesar dos aspectos morfológicos do patógeno. Eles são essenciais para classificar corretamente o fungo e selecionar a medicação adequada.

A citologia da urina é um instrumento eficaz para o diagnóstico de reativação viral em pacientes transplantados renais, especialmente BKV e HPV, bem como para a detecção de fungos geniturinários, que podem ser ameaças importantes à saúde do enxerto.

Em conjunto, nossos achados sugerem que ainda há um papel para a citologia urinária no transplante renal.

AGRADECIMENTOS

A todos os participantes do Grupo Brasileiro de Estudos de Transplante COVID-19: Tercio Genzini, Regina Gomes Santos, Lucio Figueira Pacheco Moreira, Laura Cristina Machado Pinto, Jose Huygens Parente Garcia, Ilka FSF Boin,Raquel SB Stucchi, Elaine Cristina Ataíde, Eduardo Riccetto, Simone Reges Perales, Leticia Zanaga, Renato Ferreira da Silva, Rita CM Ferreira da Silva, Luciana Haddad, Luiz AC D´Albuquerque, Marcio Dias de Almeida, André Watanabe, Gustavo S Peixoto, Claudio Moura Lacerda de Melo, Renata Ferreira Bezerra, Nertan Luiz Tefilli, Maira Silva Godoy, Marcelo Nogara, Jorge Marcelo Padilla Mancero, Huda Maria Noujaim, Erika Bevilaqua Rangel, Agnaldo Soares Lima, Ivelise Regina Canito Brasil, Renato Hidalgo, Christian Evangelista Garcia, Ajith Kumar Sankarankutty, Adriano Mizziara Gonzalez, Andre Ibhraim David, Mauricio Barros, Jose Ben-Hur de Escobar Ferraz Neto, Claudemiro Quireze Junior, Eduardo Fonseca.

• Como citar: Gouvêa ALF, Carvalho FR, Nascimento ALR, Cosendey RIJ, Nascimento CMC, Almeida JR. Existe Ainda um Papel para a Citologia Urinária no Transplante Renal? Relato de Experiência em um Hospital Universitário. BJT. 2023.26 (01):e3323. https://doi.org/10.53855/bjt.v26i1.532_PORT

• FINANCIAMENTO

  Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro
  https://doi.org/10.13039/501100004586
  Projeto No: 26/111.702/2013.

DISPONIBILIDADE DE DADOS DE PESQUISA

Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo. Outras dúvidas podem ser encaminhadas ao autor correspondente.

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Editado por

Editor de seção: Ilka Boin https://orcid.org/0000-0002-1165-2149

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Set 2024
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  09 Set 2023
• Aceito
  20 Out 2023