Utilização de canabinoides no controle da dor, na qualidade de vida e no efeito poupador de opioides em pacientes com câncer: revisão sistemática

Sá, Sílvia Silva; Melo-Alvim, Cecília; Reis-Pina, Paulo

doi:10.5935/2595-0118.20230061-pt

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ARTIGO DE REVISÃO • BrJP 6 (3) • Jul-Sep 2023 • https://doi.org/10.5935/2595-0118.20230061-pt copiar

Utilização de canabinoides no controle da dor, na qualidade de vida e no efeito poupador de opioides em pacientes com câncer: revisão sistemática

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

DESTAQUES

Existe evidência sobre a melhoria clínica do controle da dor com canabinoides.
A evidência da melhoria da qualidade de vida com canabinoides é inconclusiva; porém o seu uso não prejudica a qualidade de vida dos pacientes com câncer.
Não existe evidência de que o uso de canabinoides tenha um efeito poupador de opioides nos pacientes com dor oncológica.

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Os canabinoides, como o delta-9-tetrahidrocanabinol e o canabidiol, possuem propriedades terapêuticas que podem ser úteis em pacientes oncológicos. O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do uso de canabinoides no controle da dor, na melhoria da qualidade de vida, e no efeito poupador de opioides em pacientes com câncer avançado.

CONTEÚDO:

Realizou-se uma revisão sistemática sobre a evidência da utilização de canabinoides em pacientes com câncer avançado, relativamente a: 1) Controle da dor; 2) Qualidade de vida; e 3) Efeito poupador de opioides. Foram buscados artigos na Pubmed, Web of Science e Cochrane, em inglês, publicados entre 2011 e 2022, com os filtros “randomized controlled trials” e “clinical trials”. Aceitaram-se como “intervenção” qualquer uso de formulações orais de canabinoides e como “controle” o uso de placebo. Fez-se análise de viés com as ferramentas da Cochrane RoB 2 e ROBINS-I. Seguiu-se a Declaração PRISMA 2020. Foram incluídos 10 estudos, com 1169 participantes, a maioria com risco moderado de viés. Os estudos provinham de Austrália (n=4), Canadá (n=1), Israel (n=1), México (n=1), Reino Unido (n=1); dois eram multinacionais. Oito eram ensaios randomizados controlados com placebo; dois eram não randomizados. A formulação mais usada foi spray bucal de nabiximóis. Os canabinoides proporcionam uma melhoria clínica do controle da dor. A evidência da melhoria da qualidade de vida com canabinoides é inconclusiva. Os canabinoides não afetam a dose diária de opioides na dor oncológica refratária. Não se pode afirmar que o uso de canabinoides tem um efeito poupador de opioides.

CONCLUSÃO:

É necessário incrementar a investigação sobre a prescrição de canabinoides em indivíduos com câncer e outras doenças progressivas, com comorbilidades e polimedicação, em diferentes contextos de saúde.

Descritores
Analgésicos; Canabinoides; Câncer; Cuidados paliativos na terminalidade da vida; Dor do câncer; Opioides; Qualidade de vida

Autores e País	Tipo de estudo	Objetivo	População	Formulação de Canabinoides	Intervenção	Controle	Observações
Hardy et al.²²22 Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, Shamseer L, Tetzlaff JM, Akl EA, Brennan SE, Chou R, Glanville J, Grimshaw JM, Hróbjartsson A, Lalu MM, Li T, Loder EW, Mayo-Wilson E, McDonald S, McGuinness LA, Stewart LA, Thomas J, Tricco AC, Welch VA, Whiting P, Moher D. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:71. Austrália	RCT (dose-escalated placebo, phase IIb).	Determinar se o óleo de CBD pode melhorar o sofrimento sintomático em pacientes com câncer avançado que recebem cuidados paliativos.	n=144 (52,8% homens, idade 64,6±12,8 anos); câncer avançado (próstata 21,1%, mama 15,5%, colorretal 14,8%, ginecológico 12,7%, pulmonar 9,2% e hematológico 4,9%); os pacientes receberam cuidados paliativos.	Solução de óleo de CBD (100 mg/mL) oral.	Titulação de dose 3/3 dias: de 0.5mL 1x/dia até 2mL 3x/dia durante 14 dias, segundo tolerabilidade. Os participantes permaneciam na dose titulada até aos 28 dias.	Placebo	Escalas: ESAS; SGIC. Sob tratamento com opioides.
Clarke et al.²⁴24 Clarke S, Butcher BE, McLachlan AJ, Henson JD, Rutolo D, Hall S, Vitetta L. Pilot clinical and pharmacokinetic study of ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC)/Cannabidiol (CBD) nanoparticle oro-buccal spray in patients with advanced cancer experiencing uncontrolled pain. PLoS One. 2022;17(10):e0270543. Austrália	Clinical trial	Avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeito analgésico de um novo spray de cannabis medicinal em pacientes com câncer incurável e com dor não controlada com opioides.	n=5 no Estágio I (o que não preenche os critérios de elegibilidade para este estudo). n=25 no Estágio II (o que é considerado neste trabalho); pacientes (60% mulheres; idade 55,9±11,9 anos); câncer avançado (28% mama, 16% pulmão e gastrointestinal, 12% hematológico, 8% pâncreas e ovários, 4% melanoma, próstata e sistema nervoso central).	Spray bucal de THC/CBD (1,25mg/1,25mg por pulverização).	Estágio I: 1 dia com 2 pulverização, dia seguinte com 6 pulverizações. Estágio II: 1-9 dias de escalamento de dose (1 pulverização 3 dias; 2 pulverizações 3 dias; e 3 pulverizações 3 dias); 10-15 dias de tratamento com a dose tolerada na fase anterior; 16-30 dias de acompanhamento.	-	Escala: EORTC-QLQ-C30-v3 Estudo de um braço, não cego para investigadores e participantes.
Grimison et al.²⁵25 Grimison P, Mersiades A, Kirby A, Lintzeris N, Morton R, Haber P, Olver I, Walsh A, McGregor I, Cheung Y, Tognela A, Hahn C, Briscoe K, Aghmesheh M, Fox P, Abdi E, Clarke S, Della-Fiorentina S, Shannon J, Gedye C, Begbie S, Simes J, Stockler M. Oral THC:CBD cannabis extract for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, placebo-controlled, phase II crossover trial. Ann Oncol. 2020;31(11):1553-60. Austrália	RCT (multicentre, double-blinded, placebo, phase II/III).	Avaliar um extrato de canabis oral (THC:CBD) para a prevenção de náuseas e vômitos refratários induzidos por quimioterapia.	n=81 (78% mulheres; idades: 18-49 anos -30%, 50-69 - 63%, ≥70 anos - 6%); câncer em qualquer estadio (mama 33%, colorretal 13%, pulmonar 12%, esofágico/gástrico 9%, ginecológico 9%, pancreático 9%, hematológico 4%, testicular 4%).	Cápsulas orais de THC/CBD (2,5mg/ 2,5mg).	1º ciclo: 1-4 cápsulas autotituladas 3xdia, início 1 dia antes de quimioterapia intravenosa, termina no dia 5; 2º ciclo: placebo (cruzando os participantes); 3º ciclo: tratamento preferido pelos participantes.	Placebo	Vários centros: New South Wales. 72 participantes concluíram os ciclos 1 e 2. Escala: AQOL-8D.
Good et al.²⁶26 Good PD, Greer RM, Huggett GE, Hardy JR. An open-label pilot study testing the feasibility of assessing total symptom burden in trials of cannabinoid medications in palliative care. J Palliat Med. 2020;23(5):650-5. Austrália	Prospective two-arm open label trial of escalating doses.	Avaliar a resposta à canabis medicinal, determinar doses medianas toleradas de CBD e THC e documentar eventos adversos.	n=21 (66,7% mulheres, idade 57,5±12,4 anos); câncer metastático ou localmente avançado (mama 33%, próstata 19%, colorretal 14%, ginecológico 10%, pâncreas 10%, osso e tecidos moles 5%, hematológicos 5%).	Solução de óleo de CBC (100mg/mL) e THC (10mg/mL) oral.	1 braço com CBC (50-600mg/dia), outro com THC (2,5-30mg/dia). Aumentos de 2/2 dias, até controle sintomático ou efeitos secundários inaceitáveis. Depois a dose foi mantida por 14, idealmente por 28 dias.	-	Escalas: CGIC, DASS-21, EORTC-QLQ-C15-PAL, ESAS, PGIC. Os participantes faziam terapêutica opioide.
Bar-Sela et al.²⁷27 Bar-Sela G, Zalman D, Semenysty V, Ballan E. The effects of dosage-controlled cannabis capsules on cancer-related cachexia and anorexia syndrome in advanced cancer patients: pilot study. Integr Cancer Ther. 2019;18:1534735419881498. Israel	Clinical Trial	Avaliar o efeito de cápsulas de cannabis com dose controlada na síndrome de anorexia-caquexia de pacientes com câncer avançado.	n=24 (62,5% homens, idade média 66 anos); Cânceres mais comuns: carcinoma de pâncreas, colón, próstata e pulmão.	Cápsulas orais de THC/CBD (9,5mg/0,5mg).	1 cápsula 12/12h durante 6 meses. Se efeitos adversos, reduz a dose para metade.	-	Escala: EORTC-QLQ-C30. -87,5% dos participantes faziam quimioterapia.
Lichtman et al.²⁸28 Lichtman AH, Lux EA, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, Wright S, Kornyeyeva E, Fallon MT. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study of nabiximols oromucosal spray as an adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic uncontrolled pain. J Pain Symptom Manage. 2018;55(2):179-88.e1. Vários Países	RCT (multi-center, double-blind, placebo, phase III).	Avaliar a eficácia de nabiximols como adjuvantes em pacientes com câncer avançado com dor crônica não aliviada pela terapia opioide otimizada.	n=380 (homens/idade: grupo experimental 55,8%/59,2±12,0 anos; grupo controle 52%/ 60,7±11.1 anos); câncer avançado (pulmão 16,9%, mama 15,6%, colón 10,8%, próstata 9,8%, hematológico 6,0%, pâncreas 5,8%, cabeça e pescoço 5,5%); Pacientes com dor crônica refratária a tratamento otimizado com opioides.	Spray bucal de THC\|CBD (27mg/mL\|25mg/mL).	No 1º dia, 1 pulverização, subindo gradualmente até: alívio aceitável da dor, efeitos adversos inaceitáveis, ou máximo de 10 pulverizações/dia. Titulação completa aos 14 dias; depois, manter por 3 semanas.	Placebo	Participaram 114 centros da Bélgica, Bulgária, República Checa, Estónia, Alemanha, Hungria, Letónia, Lituânia, Polónia, Roménia, Reino Unido e Estados Unidos da América. Escalas: PGIC, PSQ, SGIC.
Turcott et al.²⁹29 Turcott JG, Del Rocío Guillen Núñez M, Flores-Estrada D, Oñate-Ocaña LF, Zatarain-Barrón ZL, Barrón F, Arrieta O. The effect of nabilone on appetite, nutritional status, and quality of life in lung cancer patients: a randomized, double-blind clinical trial. Support Care Cancer. 2018;26(9):3029-38. México	RCT (pilot, double-blind, placebo).	Avaliar o efeito de nabilone vs. placebo sobre o apetite, estado nutricional e QV em pacientes com câncer de pulmão avançado.	n=65; 47 foram randomizados (mulheres/idade: grupo experimental 78,9%/61,1±10,6 anos; grupo controle 78,6%/52,6±11,8 anos); Câncer do pulmão (não pequenas células) avançado.	Cápsulas orais de THC sintético (nabilona 0,5mg).	1 cápsula/dia por 2 semanas; depois 2 cápsulas/dia por 6 semanas.	Placebo	Escalas: EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-LC13, FAACT, PG-SGA. Participantes com um bom estado de desempenho e com anorexia.
Johnson et al.³⁰30 Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M, Fallon MT. An open-label extension study to investigate the long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in patients with terminal cancer-related pain refractory to strong opioid analgesics. J Pain Symptom Manage. 2013;46(2):207-18. Reino Unido	Long-term, open-label, follow-up study.	Investigar a segurança a longo prazo e tolerabilidade do spray de THC/CBD e do spray de THC no alívio da dor em pacientes com câncer avançado.	n=43 (homens/idade: grupo THC/CBD 59%/ 57,5±13,5 anos; grupo THC 25%/ 58,6±6.3 anos); câncer avançado (mama 21%, próstata 16%, reto 16%, pulmão 7%, osso 5%); Pacientes com dor refratária a tratamento otimizado com opioides.	Spray bucal de THC\|CBD (27mg/mL\|25mg/mL) (n=39); e Spray bucal de THC 27mg/mL (n=4).	Pacientes que tinham participado previamente no RCT de 2 semanas. Autotitulação. Visitas: ao terminar o RCT/no rastreio; após 7-10 dias; depois de 4/4 semanas; na conclusão/abandonou do estudo.	-	Centros: 21 no Reino Unido e 1 na Bélgica. Escalas: BPI-SF, EORTC-QLQ-C30. Duração média de tratamento: para THC/CBD - 25 dias, para THC - 151,5 dias. Participantes que fazem tratamento com opioides.
Portenoy et al.³¹31 Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, Yanagihara R, Shaiova L, Weinstein S, McQuade R, Wright S, Fallon MT. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. 2012;13(5):438-49. Vários Países	RCT (double-blind, placebo graded dose).	Obter informações sobre a dose de resposta à analgesia e a segurança de nabiximóis em uma população com câncer e dor não controlada com opioide.	n=360 (51,7% homens, idade 58±12,2 anos); câncer avançado (gastrointestinal 17,8%, pulmão 17,8%, mama 15%, próstata 12,2%); pacientes com dor refratária a tratamento otimizado com opioide.	Spray bucal de THC\|CBD (27mg/mL\|25mg/mL); número de pulverizações: dor ligeira: 1-4; dor moderada: 6-10; dor intensa: 11-16.	Um período basal de 5-14 dias, seguido de 5 semanas, com titulação e tratamento (em 4 grupos, com 3 doses). Após 2 semanas, fez-se um pós-estudo. Duração máxima de 9 semanas.	Placebo	Participaram 84 centros na América do Norte e do Sul, Europa e África do Sul. Escalas: BPI-SF, EORTC-QLQ-C30-v3, MADRS, PGIC.
Brisbois et al.³²32 Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, Mirhosseini M, Lamoureux DC, Chasen M, MacDonald N, Baracos VE, Wismer WV. Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Ann Oncol. 2011;22(9):2086-93. Canadá	RCT (pilot, double-blind, placebo, phase II).	Determinar se o THC pode melhorar o sabor e percepção do olfato, apetite, ingestão calórica e QV de pacientes oncológicos com alterações quimiossensoriais.	n=21 (homens/idade: grupo experimental 64%/ 67,0±10,9 anos; grupo placebo 50%/ 65,5+8,0 anos); câncer avançado (THC/ placebo: pulmão 45%/50%, genitourinário 27%/20%, gastrointestinal 18%/10%); pacientes com anorexia e alterações quimiossensoriais.	Cápsulas orais de THC 2,5mg.	Tratamento: Dias 1-3, 1xdia; Dias 4-18, 3xdia; com opção de aumento da dose até 20mg/dia.	Placebo	Escalas: ESAS, FAACT. Cerca de 33% dos pacientes recebiam quimioterapia.

Autores	Com diferenças quer 1) entre o início e o fim do estudo no grupo dos canabinoides; quer 2) entre os grupos de canabinoides e controle	Sem diferenças quer 1) entre o início e o fim do estudo no grupo dos canabinoides; quer 2) entre os grupos de canabinoides e controle
Hardy et al.²³23 Hardy J, Greer R, Huggett G, Kearney A, Gurgenci T, Good P. Phase IIb Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalating, Double-Blind Study of Cannabidiol Oil for the Relief of Symptoms in Advanced Cancer (MedCan1-CBD). J Clin Oncol. 2023;41(7):1444-52.	Os pacientes relataram sentir-se melhor aos 28 dias (70% CBD, 64% placebo).	Proporção de respondedores (p=0,13). Efeito de CBD na mudança da dor (p=0,26), do funcionamento físico (p=0,77), e QV (p=0,70). Impressão global de mudança pelo paciente aos 7, 14, 21 e 28 dias (p=0,54; p=0,19; p=0,38; p=0,50; respetivamente). Não houve correlação entre a dose de CBD selecionada pelo participante e a dose de opioide. A dose “equivalente de morfina oral” não teve diferenças aos 14 dias (p=0,10) e aos 28 dias (p=0,39). Mudança entre os braços, ao 14º e 28º dias, na componente individual da dor (p=0,25 e p=0,54, respetivamente)
Clarke et al.²⁴24 Clarke S, Butcher BE, McLachlan AJ, Henson JD, Rutolo D, Hall S, Vitetta L. Pilot clinical and pharmacokinetic study of ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC)/Cannabidiol (CBD) nanoparticle oro-buccal spray in patients with advanced cancer experiencing uncontrolled pain. PLoS One. 2022;17(10):e0270543.	Parâmetros individuais da EORTC-QLQ-C30: Dor (p<0,001 câncer da mama e próstata, e p=0,009 nos restantes cânceres); Funcionamento emocional (p=0,004) só nos pacientes com câncer da mama e próstata.	Melhoria global da QV, mas não estatisticamente (p=0,13 câncer da mama e próstata, p=0,44 nos restantes, respetivamente). Nos restantes parâmetros da EORTC-QLQ-C30, sem diferenças estatisticamente relevantes, comparando câncer da mama/próstata e restantes cânceres.
Grimison et al.²⁵25 Grimison P, Mersiades A, Kirby A, Lintzeris N, Morton R, Haber P, Olver I, Walsh A, McGregor I, Cheung Y, Tognela A, Hahn C, Briscoe K, Aghmesheh M, Fox P, Abdi E, Clarke S, Della-Fiorentina S, Shannon J, Gedye C, Begbie S, Simes J, Stockler M. Oral THC:CBD cannabis extract for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, placebo-controlled, phase II crossover trial. Ann Oncol. 2020;31(11):1553-60.	Parâmetros da EORTC-QLQ-C30: QV global (p=0,019); Dor (p=0,003); Superdimensão física (p<0,001).	Resposta completa e sem náusea significativa (p=0,12). Parâmetros EORTC-QLQ-C30: vida independente, felicidade, coping, relações, autoestima, sentidos e superdimensão mental (p=0,13; p=0,50; p=0,67; p=0,1; p=0,07; p=0,18 e p=0,27, respetivamente).
Good et al.²⁶26 Good PD, Greer RM, Huggett GE, Hardy JR. An open-label pilot study testing the feasibility of assessing total symptom burden in trials of cannabinoid medications in palliative care. J Palliat Med. 2020;23(5):650-5.	Redução da dose diária de equivalentes de morfina desde o início do estudo (mediana 100mg, variação 0-420) até ao fim (95mg, variação 0-370) (p=0.09). Pontuação mediana de depressão (p=0,04) e estresse (p=0,046) no 14º dia.	Não houve alterações significativas na dor; na sobrecarga sintomática global (9 sintomas, incluindo a dor); e no conjunto de sintomas físicos (incluindo a dor), entre o início e o 14º dia de tratamento (p>0,05; p=0,11; e p=0,65; respetivamente).
Bar-Sela et al.²⁷27 Bar-Sela G, Zalman D, Semenysty V, Ballan E. The effects of dosage-controlled cannabis capsules on cancer-related cachexia and anorexia syndrome in advanced cancer patients: pilot study. Integr Cancer Ther. 2019;18:1534735419881498.	-50 % dos pacientes com redução da dor aos seis meses.	Sem alteração na QV (EORTC). Sem redução da dor: às 2 semanas; entre as 2 semanas e os 4,5 meses.
Lichtman et al.²⁸28 Lichtman AH, Lux EA, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, Wright S, Kornyeyeva E, Fallon MT. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study of nabiximols oromucosal spray as an adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic uncontrolled pain. J Pain Symptom Manage. 2018;55(2):179-88.e1.	Melhoria porcentual da “dor média” na população “per-protocol” (p=0,0378); Impressão subjetiva de mudança global e satisfação do paciente na 3ª semana (p=0,0024 e p=0,0001, respetivamente);	Dor média e pior dor (p=0,253 e p=0,678, respetivamente). Dose regular de opioides, dose de resgates de opioides e na dose diária total de opioides (p=0,6410, p=0,4217, p=0,9328). Melhoria porcentual da “dor média” na população “intention-to-treat” (p=0,0854) Melhoria percentual de dor-média na população “per-protocol” da Europa (p=0,3902). Impressão subjetiva global, impressão global de mudança pelo paciente e satisfação do paciente na última visita (p=0,0521, p=0,0861, p=0,0836).
Turcott et al.²⁹29 Turcott JG, Del Rocío Guillen Núñez M, Flores-Estrada D, Oñate-Ocaña LF, Zatarain-Barrón ZL, Barrón F, Arrieta O. The effect of nabilone on appetite, nutritional status, and quality of life in lung cancer patients: a randomized, double-blind clinical trial. Support Care Cancer. 2018;26(9):3029-38.	QV entre o início e após oito semanas de tratamento: “role functioning” (p=0,030), funcionamento emocional (p=0,018), funcionamento social (p= 0,036) e insônia (p=0,020).	Após oito semanas sem alteração na dor (p=0,06)
Johnson et al.³⁰30 Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M, Fallon MT. An open-label extension study to investigate the long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in patients with terminal cancer-related pain refractory to strong opioid analgesics. J Pain Symptom Manage. 2013;46(2):207-18.	Melhoria sustentada das médias da “pior dor” e da “intensidade da dor” desde o início até ao fim do estudo. Redução de 24% da dor (EORTC) desde o início até à 5ª semana.	Sem diferenças na EORTC, exceto na pioria do “funcionamento físico” com canabinoides.
Portenoy et al.³¹31 Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, Yanagihara R, Shaiova L, Weinstein S, McQuade R, Wright S, Fallon MT. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. 2012;13(5):438-49.	Resposta analgésica global (p=0,035), com resultados mais favoráveis nas doses baixa e média de canabinoides (p=0,008 e p=0,038). Alteração da “dor média” no subgrupo da dose mais baixa (p=0,006) e, combinando os subgrupos de dose baixa+média (p=0,019). Alteração média da “pior dor” (p=0,047), com melhor resultado na baixa dose (p=0,011). Redução de “dor média” semanal, que foi melhor na 5.ª semana na dose baixa (p=0,024). “Medida composta de opioides” nas doses baixa e baixa/média combinadas de canabinoides (p=0,038 e p=0,05).	Redução de >30% na pontuação média de dor (p=0,059). Resposta contínua para alta dose de canabinoides (p=0,68). Alteração da “dor moderada” nos subgrupos com dose média e alta de canabinoides (p=0,187 e p=0,750). Alteração média da “pior dor” nas doses média e alta de canabinoides (p=0,397, p=0,829) Dose regular de opioides e dose de opioides de resgates (p>0,05). “Medida composta de opioides” (redução da dor, com redução dos opioides ou vice-versa) considerando todas as doses de canabinoides (p>0,05).
Brisbois et al.³²32 Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, Mirhosseini M, Lamoureux DC, Chasen M, MacDonald N, Baracos VE, Wismer WV. Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Ann Oncol. 2011;22(9):2086-93.	-Melhoria da QV entre o início e o fim do estudo no grupo THC (p=0.026). Melhoria do relaxamento (p=0,046), do sono (p=0,043) e do apetite (p=0,05).	As pontuações globais de QV melhoraram nos dois grupos (p=0,704).

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