Explorando a relação entre infecção por SARS-CoV-2 e cefaleia: revisão sistemática abrangente

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:  A abordagem das cefaleias secundárias na infecção pela SARS-CoV-2 é crucial para um manejo adequado e otimização do cuidado. Esta revisão tem como objetivo sintetizar os dados sobre as características da cefaleia e o impacto das condições pré-existentes de cefaleia sobre esses sintomas na infecção pela SARS-CoV-2.

CONTEÚDO:  Uma pesquisa sistemática foi realizada em vários bancos de dados, incluindo: Pubmed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase, Open Grey e Google Scholar, com o objetivo de identificar estudos sobre as características da cefaleia associadas à SARS-CoV-2. A pesquisa se concentrou nos sintomas, nas características, no início, na duração e na resposta ao tratamento da cefaleia durante e após a infecção. Vinte e três estudos atenderam aos critérios de inclusão. Aproximadamente 42,1% dos indivíduos com SARS-CoV-2 relataram dores de cabeça, semelhantes a dores de cabeça do tipo tensional e enxaquecas. Essas cefaleias geralmente se manifestavam nos primeiros três dias de infecção e podiam persistir por até quatro meses. Os dados sugerem que a ativação trigeminovascular e os mediadores pró-inflamatórios desempenham um papel importante na patogênese da cefaleia, com condições preexistentes de cefaleia exacerbando os sintomas. A importância de estratégias eficazes de controle da dor deve ser enfatizada.

CONCLUSÃO:  A cefaleia é um sintoma prevalente entre os indivíduos infectados pela SARS-CoV-2, com significativas implicações no atendimento ao paciente. Os achados deste estudo enfatizam a importância do reconhecimento das características da cefaleia no manejo da SARS-CoV-2 e sugerem que abordagens clínicas personalizadas são essenciais para o alívio eficaz dos sintomas.

Descritores: Cefaleia; COVID-19; Dor; Pandemia; SARS-CoV-2

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:  Addressing secondary headaches in SARS-CoV-2 infection is crucial for effective management and care optimization. This review aims to synthesize data on headache characteristics and the impact of pre-existing headache conditions on these symptoms in SARS-CoV-2 infection.

CONTENTS:  A systematic search was conducted across multiple databases, including PubMed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase, Open Grey, and Google Scholar, to identify studies on headache characteristics associated with SARS-CoV-2. The search focused on headache symptoms, characteristics, onset, duration, and response to treatment during and post-infection. Twenty-three studies met the inclusion criteria. Approximately 42.1% of individuals with SARS-CoV-2 reported headaches, resembling tension-type headaches and migraines. These headaches often manifested within the first three days of infection and could persist for up to four months. The data suggest that trigeminovascular activation and pro-inflammatory mediators play a significant role in headache pathogenesis, with pre-existing headache conditions exacerbating the symptoms. The importance of effective pain management strategies must be emphasized.

CONCLUSION:  Headache is a prevalent symptom among SARS-CoV-2 infected individuals, with significant implications for patient care. The findings emphasize the importance of recognizing headache characteristics in SARS-CoV-2 management and suggest that tailored clinical approaches are essential for effective symptom relief.

Keywords: COVID-19; Headache; Pain; Pandemic; SARS-CoV-2

INTRODUÇÃO

A cefaleia é um tipo comum de dor sentida na cabeça, face ou pescoço¹,², classificada como primária ou secundária com base nas causas subjacentes (ICHD-3)³,⁴. Essa condição é um problema importante para a saúde pública, e cerca de 50% da população relata queixas em um ano e mais de 90% em algum momento da vida⁴. Por outro lado, a dor de cabeça é frequentemente relatada como um sintoma em indivíduos infectados pelo Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2)⁵,⁶,⁷, com uma prevalência que varia de 13% a 74,6%⁸. Os pacientes com a Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) geralmente desenvolvem desconforto respiratório grave, exigindo cuidados intensivos e isolamento social para evitar a transmissão por contato próximo⁹. O isolamento social, as restrições de movimento, o medo, a falta de informações e a perda de interações sociais contribuem para o aumento de problemas psicológicos, incluindo ansiedade e depressão¹⁰. Esses fatores podem piorar condições como distúrbios temporomandibulares (DTM), bruxismo e dores de cabeça¹¹.

Informações específicas sobre dores de cabeça e dados de acompanhamento a longo prazo sobre dores de cabeça secundárias durante ou após a infecção pelo SARS-CoV-2 são limitados⁹. O possível efeito da infecção pelo SARS-CoV-2 no histórico de cefaleia dos indivíduos infectados ainda não está claro⁷. Investigar a patogênese da cefaleia nesse contexto é crucial, dadas as possíveis sequelas de longo prazo dessa infecção. Esse conhecimento desempenha um papel crucial na compreensão, no diagnóstico precoce e no controle eficaz da dor das cefaleias secundárias em indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, fornecendo informações valiosas para a saúde pública e contribuindo para estratégias preventivas e terapêuticas diante dos possíveis impactos duradouros na qualidade de vida das pessoas afetadas. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi sintetizar os dados sobre as características e os sintomas da cefaleia associada à SARS-CoV-2 durante ou após a infecção. Além disso, a revisão visou explorar o possível impacto do histórico de cefaleia preexistente nas características e sintomas das cefaleias durante e após a infecção pelo SARS-CoV-2.

CONTEÚDO

Esta revisão sistemática foi realizada de acordo com as diretrizes apresentadas pelo Manual Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções¹² e a declaração PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)¹³. O protocolo do estudo foi registrado na plataforma Open Science Framework (OSF) sob o registro DOI 10.17605/OSF.IO/PU5ME.

Estratégias de pesquisa e processo de seleção

A pergunta da revisão para este estudo foi: “Quais são as características e os sintomas da cefaleia associada à SARS-CoV-2 durante ou após a infecção, e como o histórico pessoal de cefaleia antes da infecção influencia a sintomatologia da cefaleia?” De acordo com a estrutura do PECOT, os componentes do estudo foram definidos da seguinte forma: população - indivíduos infectados com SARS-CoV-2; exposição - cefaleia durante ou após a infecção por SARS-CoV-2; comparação - não aplicada; resultados - características e sintomatologia das cefaleias durante e após a infecção por SARS-CoV-2; e tipo de estudo - estudos clínicos observacionais ou experimentais.

Dois revisores independentes realizaram uma pesquisa sistemática em oito bancos de dados e portais eletrônicos, incluindo Pubmed/Medline, Cochrane Collaboration, Web of Science, Scopus, LILACS, Embase e Open Grey. Além disso, foi realizada uma pesquisa simplificada no Google Scholar, examinando os 100 primeiros resultados. A pesquisa foi realizada pela última vez em 20 de abril de 2022. Estratégias de busca personalizadas foram desenvolvidas para cada banco de dados, usando termos como “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Orofacial Pain”, “Migraine” e “Facial Pain”. Os critérios de inclusão abrangeram todos os estudos clínicos observacionais ou experimentais (incluindo ensaios clínicos randomizados e controlados - RCTs) e estudos retrospectivos/prospectivos que relataram características e sintomas de dor de cabeça antes, durante ou após a infecção por SARS-CoV-2. Foram excluídos os estudos que eram inacessíveis para leitura de texto completo ou que não continham informações relevantes associadas à cefaleia. Relatos de casos e séries de casos com menos de 10 indivíduos também foram excluídos para evitar estudos com um pequeno número de observações. A estratégia de busca detalhada pode ser encontrada na tabela 1.

Tabela 1
Sintomas associados à cefaleia em indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 avaliados nos estudos incluídos

Autores	Região da cefaleia	Qualidade	Início	Intensidade	Sintomas associados à dor de cabeça	Descrição dos sintomas
Barut et al.15	Cefaleia bilateral (90,8%), Orbital frontal (40,6%), localizações difusas (21,8%).	O tipo mais comum de cefaleia foi a latejante (45,8%), seguida, em ordem, por compressiva, incômoda, combinada e pontada. Náuseas e vômitos ocorreram em 83 (58,5%) pacientes e 30 (21,1%) descreveram sensibilidade à luz e à voz durante a infecção.	-	A média do escore da EAV de dor de cabeça dos indivíduos infectados foi de5,91.	Náuseas e vômitos (58,5%), sensibilidade à luz e ao som (21,1%) e perda do paladar e do olfato (57%).	-
Bilge, Kesmez e Alay16	-	-	-	Dor de cabeça leve (25,8%), moderada (61,3%) e intensa (12,9%) em indivíduos infectados.	Comumente relacionada a tosse e febre.	-
Caronna et al.5	-	-	-	Dor intensa (24,7%).	Pacientes com cefaleia apresentaram mais anosmia/ageusia (54,6% versus 18,2%). Os sintomas mais comumente relatados foram náusea e vômito (piorando durante o movimento), foto/fonofobia e vertigem.	-
Carvalho-Schneider et al.31	-	-	-	-	-	-
Demiryurek et al.32	Dor de cabeça bilateral.	-	-	Os indivíduos relataram um valor médio da EAV de 5,3.	Hiposmi a - anosmia (79,2%) e outras queixas (35,9%).	A duração média das crises por dia foi de 5,6 ± 2,9 horas.
García-Azorín et al.17a	-	-	A cefaleia foi o primeiro sintoma (26,0%) autorrelatado no exame clínico (87,5%).	-	-	-
García-Azorín et al.41b	Dor bilateral (80%), predominantemente frontal (71%).	Dor com qualidade de pressão (75%) e intensidade severa.	No primeiro dia (40,7%), no segundo dia (12,1%), no terceiro dia (14,3%), no quarto dia (9,8%) e no quinto dia ou depois (23,1 %).	A intensidade média da cefaleia foi de 7 em 10, com um grau de incapacidade de 50% devido à sintomatologia.	A fotofobia (33,3%), a fonofobia (32,3%) e os sintomas autonômicos cranianos (24,8%) aumentaram com os movimentos da cabeça (31,2%).	O período médio da sintomatologia relatada foi de sete dias e persistiu após um mês.
Gonzalez-Martinez et al.6	Holocraniana (42%) e temporal (37%).	Qualidade opressiva em 94% dos indivíduos.	Na primeira semana (30%) e por volta da primeira e segunda semanas (50% - dia 9).	Leve em 45% e/ou moderada em 40% dos indivíduos.	Faringite, ageusia, artralgia, náusea e vômito.	-
Hussein et al.18	-	Cefaleia tensional (72,48%), fenótipo semelhante à tensão (52%) e características autonômicas do trigêmeo (6,7%).	-	A intensidade mediana da cefaleia avaliada pela EVA foi de 7 pontos.	Febre e desidratação.	-
Kacem et al.19	Frontotemporal (51.2%).	-	Durante os primeiros 3 dias da doença (62,3%).	Principalmente leve ou moderada (59,1 %).	Febre.	3h (range: 15 min to 24 h).
Karadas et al.20	Frontal (54%), occipital (15.6%) and frontotemporal (3.6%).	A característica mais relatada da cefaleia foi latejante e ou pressionada.	-	-	Perda de apetite, perda de peso, diarreia, náusea, fotofobia e fonofobia.	A duração média foi de 9,00 ± 5,20 horas.
Leth et al.33	-	-	-	-	-	-
López et al.3	Bilateral (84,9%), hemicraniano (15,1%). Frontal (83,0%), periocular (41,5%) e temporal (32,1%).	Opressiva (75,5%), pulsátil (21,7%), basculante (14,2%), ardente (2,8%) e elétrico (0,9%).	Nas primeiras 24 horas (38,7%), 48 horas (62,3%) e 72 horas (73,6%).	Leve (3,8%), moderada (32,1%) e intensa (64,1 %).	-	-
Liu et al.21	-	-	-	-	-	-
Magdy et al.22	Maioria difusa com 52,9%.	Opressiva (40.7%).	-	Intensidade mediana.	Febre e desidratação.	-
Osikomaiya et al.23	-	-	-	-	-	-
Planchuelogómez et al.24	A localização frontal foi a mais comum em 83% dos casos.	A qualidade da dor mais frequente foi a pressão, presente em 75,4% dos indivíduos.	-	-	O aumento da intensidade da dor e a presença de náuseas foram relacionados à linfopenia.	-
Poncet-Megemont et al.29	-	-	-	-	As dores de cabeça não foram associadas à anosmia ou ageusia.	-
Rocha-filho et al.25	Cefaleia bilateral (94%).	Fenótipo de enxaqueca (51%), cefaleia tipo tensional (5,5%).	Mais frequente no primeiro dia de sintomas.	Intensidade intensa em 53% dos casos.	Hyposmia, anosmia, hypogeusia, ageusia.	Cefaleia contínua (15%), com duração média das crises de 120 minutos.
Soares et al.26	Unilateral (50%).	Qualidade pulsátil (38,9%).	-	Intensidade de moderada a intensa.	-	-
Trigo et al.30	-	-	A dor de cabeça (26,0%) estava presente em 24 (38,5%), 48 (62,5%) e 72 horas (74,0%).	-	Anosmia, artralgia, tosse, tontura e mialgia.	-
Uygun et al.27	Bilateral.	Dor pulsátil, opressiva e em pontadas.	-	Intensidade leve (26,6%), moderada (47,7%), intensa (23,4%) e muito intensa (hospitalização) (2,3%).	Anosmia, ageusia e queixas gastrointestinais.	-
Vacchiano et al.28	-	Tensão (86%).	-	-	Dor muscular, artralgia e dor de cabeça.	-

Coleta de dados

Estudos duplicados foram removidos com o software EndNote X7 (Tomson Reuters®, NY, EUA). A extração de dados foi realizada com o uso de uma planilha padronizada (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EUA), que incluiu as seguintes informações: autor, ano, periódico, título, sintomas e características da cefaleia (pré, durante ou pós-SARS-CoV-2), início da dor (pré, durante ou pós-infecção), características da dor (frequência, intensidade, localização, duração e tempo de recuperação), associação com histórico anterior de sintomas de cefaleia, associações de comorbidade, tratamento, acompanhamento e instrumento de medição. Foram feitas tentativas de contato com os autores para obter dados ausentes ou não publicados. Os estudos foram incluídos somente se as informações faltantes fossem fornecidas.

Avaliação do risco de viés

O risco de viés de cada estudo foi avaliado de forma independente por dois revisores usando o Risk of Bias Analysis Instrument desenvolvido pelo Joanna Briggs Institute¹⁴. Uma pontuação foi atribuída a cada estudo com base em sua qualidade, calculada pela avaliação das respostas a cada critério em uma escala de 0 a 10. Os estudos foram categorizados de acordo com a pontuação obtida: (0-3) baixa qualidade, (4-6) qualidade média e (7-10) qualidade alta. Todos os estudos aprovados pelo processo de seleção foram incluídos na revisão, independentemente do resultado de sua qualidade.

RESULTADOS

A estratégia de busca inicial resultou em 7026 artigos. Após a remoção de duplicatas, 4630 publicações foram selecionadas. Dessas, 46 estudos foram submetidos a uma avaliação de texto completo e 23 foram excluídos devido à falta de características da cefaleia (Figura 1). A seleção final para a revisão sistemática incluiu 15 estudos transversais³,¹⁵,¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹,²²,²³,²⁴,²⁵,²⁶,²⁷,²⁸, 2 estudos de caso-controle⁵,⁶, 2 estudos de coorte²⁹,³⁰ e 4 séries de casos³¹,³²,³³,³⁴.

Figura 1
Fluxograma da revisão sistemática de acordo com o PRISMA¹³

Risco de viés

O Risk of Bias Analysis Instrument foi usado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos. Entre os estudos selecionados, 4 foram classificados como de baixa qualidade¹⁵,²³,²⁷,²⁸, 11 foram classificados como de média qualidade¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹,²²,²⁴,²⁵,²⁶,³⁴ e 8 foram classificados como de alta qualidade³,⁵,⁶,²⁹,³⁰,³¹,³²,³³. O principal viés observado nos estudos foi a incapacidade de identificar fatores de confusão, independentemente do desenho do estudo. Nos estudos transversais, faltaram critérios objetivos e padronizados para medir a condição das medidas de resultados, bem como sua validade e confiabilidade. Os estudos de série de casos apresentaram deficiências no fornecimento de dados demográficos e informações sobre locais/clínicas de coleta de dados. Os estudos de caso-controle tinham um viés relacionado à não identificação de fatores de confusão. Os estudos de coorte não tiveram nenhuma perda de acompanhamento, pois todos os estudos incluídos tiveram um acompanhamento individual completo. Mais detalhes sobre a avaliação do risco de viés de cada estudo podem ser encontrados na tabela 2.

Tabela 2
Características associadas à dor de cabeça em indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 avaliados nos estudos incluídos

Autores	Gatilhos versus razões	Histórico	Dor de cabeça versus comorbidade	Tempo de recuperação	Cefaleia versus gravidade da COVID-19	Resposta à analgesia
Barut et al.15	-	Dor de cabeça antes da COVID-19 (33,5%) e outros tipos de dor de cabeça (51,2%).	-	-	-	-
Bilge, Kesmez e Alay16	-	-	Dor de cabeça e doenças concomitantes (16,1%): hipertensão (6,4%), doença pulmonar obstrutiva crônica (3,2%), doença renal crônica (3,2%) e hipotireoidismo (3,2%).	A cefaleia melhorou com o término do curso da doença.	Dor clínica leve (25,8%), moderada (61,3%) e intensa (12,9%).	-
Caronna et al.5	-	Cefaleia anterior (32,0%).	-	6 semanas de dor de cabeça contínua (37,8%).	-	-
Carvalho-Schneider et al.31	-	-	-	30° dia (36%) e 60° dia (21,5%) da doença.	-	-
Demiryurek et al.32	Cefaleia desencadeada pela tosse (23,8%). Desses, apenas cefaleia com tosse (9,52%), fenótipo de enxaqueca (7,93%) e fenótipo de cefaleia tensional (6,34%). Cefaleia tensional sem aumento pela tosse (12,7%).	-	-	O tempo médio para reduzir os sintomas relacionados à cefaleia foi de 5,1 ± 2,1 (1 a 9 dias), com um mínimo de 1 e um máximo de 9 dias.	-	-
García-Azorín et al.17a	-	Cefaleia prévia (57,7%) com enxaqueca (16,3%) e dor de cabeça tensional (28,8%).	-	-	-	-
García-Azorín et al.41b	-	Cefaleia prévia (48,8%), sendo enxaqueca (18,2%).	Histórico de hipertensão (21,4%), distúrbios pulmonares (11,6%), distúrbios cardíacos (10,7%), diabetes (8,1 %).	-	-	Paracetamol em 82,9%.
Gonzalez-Martinez et al.6	-	Cefaleia prévia (65%) e outros tipos de cefaleia anterior (47%).	Sem patologias subjacentes.	Sintomas finais após o curso da doença (84%).	-	-
Hussein et al.18	-	-	Foram relatadas comorbidades (29,7%), mas sem associação com a cefaleia.	-	-	Boa resposta ao analgésico (79,8%); ou resposta analgésica ineficaz (20,2%).
Kacem et al.19	-	-	-	Cefaleia persistente após o curso da doença (16,8%).	-	-
Karadas et al.20	-	Nenhuma cefaleia prévia (85,5%).	Diabetes mellitus e acidente vascular cerebral foram associados à cefaleia.	-	-	Boa resposta com 1000 mg de paracetamol intravenoso (59%) e respostas a bloqueios do nervo occipital maior (85%).
Leth et al.33	-	-	-	Após 6 semanas, 24% dos indivíduos apresentavam cefaleia e, após 12 semanas, 27% tinham dor de cabeça como sintoma persistente.	-	-
López et al.3	Aumenta da sensação de dor com movimentos de caminhada (10,4%), movimento da cabeça (31,1 %), movimento dos olhos (18,9%), tosse (33,0%), flexão muscular (6,6%) e espirros (1,8%).	Cefaleias prévias (48,2%), esse aumento da dor de cabeça foi semelhante a outras infecções em (45,1%).	Hipertensão (34,0%), diabetes (11,3%), distúrbios cardíacos (8,5%), distúrbios pulmonares (22,6%), câncer (12,3%), pacientes imunocomprometidos (4,7%) e fumantes ou ex-fumantes(11,3%).	A cefaleia foi resolvida paralelamente à melhora ou resolução do SARS-CoV-2 (54,7%).	A cefaleia piorou paralelamente à piora da doença em 39,6% dos casos.	-
Liu et al.21	-	-	-	-	-	-
Magdy et al.22	-	-	Indivíduos com comorbidades apresentaram frequência e intensidade de cefaleias significativamente maiores quando associadas à ‘SARS-CoV-2’.	-	A frequência e a intensidade da cefaleia foram significativamente maiores em indivíduos com SARS-CoV-2 com sintomas moderados.	Boa resposta a esteroides (40,7%).
Osikomaiya et al.23	-	-	Não houve associação entre comorbidades e SARS-CoV-2.	A cefaleia foi persistente até 2 semanas após o término da infecção (12,8%).	-	-
Planchuelo-Gómez et al.24	-	Histórico de cefaleia (57,5%): semelhante à cefaleia anterior (32,5%).	-	-	-	-
Poncet-Megemont et al.29	-	-	-	Cefaleia persistente 1 mês após a remissão da febre e da dispneia (3,6%).	-	-
Rocha-Filho et al.25	Fenótipo de enxaqueca e cefaleia do tipo tensional desencadeada por tosse (16,4%).	O fenótipo de enxaqueca é mais frequente em indivíduos com enxaqueca anterior. Cefaleia prévia antes da infecção pelo SARS-CoV-2 (64%). Cefaleias atuais diferentes das anteriores (80%).	-	-	Não há diferenças na duração dos sintomas em comparação com indivíduos que não apresentaram cefaleia.	-
Soares et al.26	-	-	-	-	-	-
Trigo et al.30	-	Cefaleias prévias associadas a infecções virais sistêmicas (47,2%). O episódio atual foi semelhante ao anterior (46,0%).	Hipertensão, tabagismo, distúrbios cardíacos e neurológicos crônicos.	-	A mortalidade hospitalar por todas as causas foi de 20,0% em toda a amostra e de 5,8% em indivíduos com cefaleia.	Esteroides sistêmicos foram aplicados em indivíduos com cefaleia (55,9%) e sem cefaleia (40,1 %)
Uygun et al.27	-	Cefaleia prévia associada (79,5%): diferente das cefaleias habituais (50%) e semelhante (29,5%).	-	-	-	-
Vacchiano et al.28	Dor do tipo tensional	-	-	-	-	Resposta ao paracetamol (86%).

Análises qualitativas e descritivas

A revisão abrangente dos estudos incluídos revelou uma importante prevalência de cefaleia associada à infecção por SARS-CoV-2, aproximadamente 42,1% (Figura 2)⁵,⁶,¹⁵,¹⁶,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹,²³,²⁵,²⁶,²⁷,²⁸,²⁹,³⁰,³²,³³,³⁴. Um exame detalhado das características demográficas indicou que a maior prevalência de cefaleia foi observada entre indivíduos de 37 a 67 anos de idade³,⁵,⁶,¹⁵,¹⁶,¹⁷,¹⁹,²⁰,²¹,²³,²⁴,²⁶,²⁷,²⁹,³⁰,³¹,³². Além disso, uma proporção ligeiramente maior de mulheres foi relatada entre os infectados, com uma prevalência de 51,6% (Tabelas 1 e 2)³,⁵,⁶,¹⁵,¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹,²²,²³,²⁴,²⁵,²⁶,²⁷,²⁸,²⁹,³⁰,³¹,³²,³³.

Figura 2
Porcentagem da prevalência de cefaleia secundária associada a indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 nos estudos incluídos

Com relação à intensidade da cefaleia, os dados foram coletados por meio de autorrelatos usando várias metodologias³,¹⁵. Dois estudos usaram especificamente uma escala numérica com uma pontuação que variava de 0 a 10³,¹⁵ para classificar a intensidade da cefaleia secundária atribuída à infecção por SARS-CoV-2, indicando um valor médio de 5,91 na escala EAV para a intensidade da cefaleia¹⁵. A qualidade das cefaleias variou entre os estudos incluídos e foi comumente descrita como opressiva, tensional, pulsátil e latejante. Com menos frequência, foram relatadas descrições como: sensação de pontada, queimação, sensação de choque e dor aguda¹⁵,¹⁸,²⁷.

A localização da dor de cabeça foi um achado significativo, com 52,1% dos estudos incluídos relatando sintomas dolorosos em quatro áreas orofaciais, sendo frequentemente associada a múltiplas áreas³,⁶,¹⁵,¹⁹,²²,²³,²⁴,²⁵,²⁶,²⁷,³²,³³. A dor bilateral³,¹⁵,²⁵,²⁷,³², seguida de dor frontal¹⁹,²⁰,²⁴ e difusa ou holocraniana⁵,¹⁵,²²,³² foram predominantemente relatadas. O início dos sintomas de cefaleia geralmente ocorreu nos primeiros três dias de infecção, destacando as cefaleias como uma manifestação precoce da infecção pelo SARS-CoV-2³,¹⁷,¹⁹,²⁵,³⁴,³⁵,³⁶,³⁷ (Tabela 3).

Tabela 3
Características e sintomas associados à cefaleia das cefaleias primárias mais comuns (ou seja, enxaqueca e cefaleia do tipo tensional) e das cefaleias secundárias associadas à infecção pelo SARS-CoV-2.

	Tipos de Cefaleia
Características e sintomas	Enxaqueca	Cefaleia do tipo tensional	Cefaleia secundária associada à infecção por SARS-CoV-2
Prevalência	14%46 26%46	30% – 78%4	39,68%3,5,6,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34
Faixa etária (anos)	18 – 4439	30 – 394	33 – 5916,17,20,22,29,34
Área	Dor unilateral. Principalmente frontotemporal4.	Dor bilateral4.	Quatro áreas orofaciais. Do bilateral3,15,25,27,32. Dor frontal19,20,24. Dor difusa ou holocraniana15,22,34.
Gatilhos	Atividade física rotineira4.	Não agravada por atividade física rotineira4.	Tosse3,25,32. Movimentos da cabeça25.
Fisiopatologia	Ativação e sensibilização das vias trigeminovasculares, bem como do tronco cerebral e dos núcleos diencefálicos49. Ativação de vias descendentes que facilitam o processamento de sinais de dor neuronal na medula espinhal49. Supressão das vias descendentes inibitórias do processamento da dor49. Ativação de fibras sensoriais periféricas que inervam os vasos sanguíneos intracranianos e a dura-máter47.	Base neurobiológica com mecanismos periféricos e centrais que contribuem para a dor45. Sensibilização de nociceptores miofasciais periféricos48. Sensibilização de neurônios secundários no corno dorsal da medula espinhal ou no núcleo trigeminal48. Sensibilização de neurônios supraespinhais48. Diminuição da atividade antinociceptiva das estruturas supraespinhais48.	Invasão viral direta do nervo trigêmeo pelo vírus SARS-COV-235. Envolvimento de células endoteliais com alta expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e processo inflamatório35. Coagulopatia ou hipoxemia35. Estresse8. Pressão intracraniana8.
Características fenotípicas	Qualidade pulsátil. Intensidade da dor moderada ou intensa4.	Qualidade de pressão ou aperto (não pulsátil). Intensidade leve ou moderada4.	Sintomatologia opressiva3,15,25,27,32. Dor pulsátil, especialmente em indivíduos com cefaleias pré-infecção7,25.
Duração do sintoma da cefaleia	4 a 72 horas4.	30 min a 7 dias4.	Média de 5.6 horas32.
Tratamento farmacológico	Analgésicos simples, anti-inflamatórios não esteroides, triptanos, gepantes, lasmiditan42.	Analgésicos simples e anti-inflamatórios não esteroides42.	Analgésicos simples20,28,34.

A investigação da duração da cefaleia durante a fase aguda da infecção pelo SARS-CoV-2 revelou variabilidade, contrastando com as durações típicas das cefaleias do tipo tensional (30 minutos a 7 dias) e enxaquecas (4 a 72 horas)³⁷. Notavelmente, 15% dos indivíduos infectados apresentaram dores de cabeça contínuas, com uma duração média de episódios relatada de 120 minutos. A duração mais longa observada foi de aproximadamente 9 horas e a média foi de 5,6 horas³².

Os fatores desencadeantes das dores de cabeça, semelhantes aos das dores de cabeça do tipo tensional ou enxaquecas, como estresse e alterações hormonais, foram avaliados no contexto da infecção pelo SARS-CoV-2. A febre (29,2%), a tosse (11,3%) e a astenia (11,3%) foram especialmente associadas ao início das crises de cefaleia. Atividades como caminhar, movimentar a cabeça e os olhos foram identificadas como fatores de aumento da sensação de dor³. Um padrão específico de cefaleia por tosse foi observado em 16% dos pacientes²⁵, enquanto 94,3% dos casos hospitalizados durante a fase aguda preencheram os critérios para cefaleia atribuída à infecção viral sistêmica³.

Avaliações clínicas e testes laboratoriais destacaram sintomas comuns entre os indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, incluindo anosmia, ageusia, febre, queixas gastrointestinais, tosse e mialgia⁵,⁶,¹⁵,¹⁶,¹⁸,¹⁹,²²,²⁵,²⁷,³²,³⁴,³⁵,³⁶,³⁷,³⁸,³⁹,⁴⁰. A desidratação foi associada à piora da dor ou das cefaleias¹⁸,²², somada a fotofobia, fonofobia⁵,¹⁵,²⁰,³⁴ e linfopenia²⁴. No entanto, a correlação entre a presença de cefaleia e anosmia ou ageusia permanece incerta, com um estudo que não estabeleceu uma relação clara²⁹. Por outro lado, indivíduos com anosmia apresentaram maior prevalência de infecção, menor gravidade da cefaleia e indicadores clínicos mais favoráveis em comparação com os indivíduos com cefaleia e anosmia¹², sugerindo que sintomas específicos como a anosmia poderiam influenciar a experiência de cefaleia durante a infecção por SARS-CoV-2.

Após a infecção por SARS-CoV-2, a dinâmica dos sintomas de cefaleia revela uma variabilidade considerável. Uma redução notável nos sintomas de cefaleia pós-infecção foi relatada no quarto dia³⁰,³². Persistentemente, 61% dos indivíduos apresentaram dor de cabeça diária e constante 6 semanas após o estágio agudo, sendo essa condição mais prevalente entre as mulheres, aqueles com histórico de dores de cabeça e uma resposta limitada ao tratamento da dor aguda⁵. Observou-se que a prevalência de dores de cabeça aumentou de 24% em 6 semanas pós-infecção para 27% em 12 semanas³³.

Por outro lado, alguns estudos observaram um declínio nos sintomas de cefaleia no final do período de infecção ou em um período médio de 5 dias¹⁶,²⁵. Em um prazo mais longo, um estudo ambispectivo multicêntrico post-hoc indicou que as dores de cabeça persistiram em 19% dos indivíduos 3 meses após a infecção, reduzindo ligeiramente para 16% aos 9 meses. Curiosamente, a intensidade das dores de cabeça durante a fase aguda foi associada a durações mais prolongadas de cefaleia, mas não foi observada nenhuma diferença significativa em relação ao histórico de cefaleia anterior dos indivíduos⁴¹, o que fornece uma visão do possível impacto das condições de cefaleia preexistentes no desenvolvimento e na intensidade das cefaleias durante a infecção por SARS-CoV-2.

O tratamento dos sintomas de cefaleia associados à infecção por SARS-CoV-2 abrange uma série de intervenções farmacológicas. Para cefaleias do tipo tensional, os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e analgésicos simples são comumente usados para alívio agudo, com antidepressivos tricíclicos sugeridos para medidas preventivas⁴².

O tratamento da enxaqueca aguda envolve o uso de triptanos, AINEs, analgésicos simples e antieméticos, sendo que os gepants e o lasmiditan são adições recentes para condições selecionadas³⁹,⁴⁵. É importante observar que a eficácia desses tratamentos no contexto das cefaleias relacionadas à SARS-CoV-2 não foi especificamente avaliada em estudos clínicos²⁵. O paracetamol foi identificado como um tratamento em potencial para cefaleias leves associadas à SARS-CoV-2, embora uma proporção não negligenciável (20,2%) de pacientes, especialmente indivíduos mais velhos com comorbidades e infecções graves, tenha apresentado uma resposta analgésica ineficaz¹⁸,²⁰,²⁸,³⁴, destacando a complexidade do gerenciamento dos sintomas de cefaleia nessa população específica.

DISCUSSÃO

A patogênese dos sintomas de cefaleia na infecção por SARS-CoV-2 pode ser atribuída a vários mecanismos, incluindo a invasão direta do nervo trigêmeo pelo vírus, o envolvimento de células endoteliais que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), levando à ativação trigeminovascular, a influência de mediadores pró-inflamatórios e citocinas virais, coagulopatia e hipoxemia³⁵. Outras hipóteses sugerem dor relacionada ao estresse ou aumento da pressão intracraniana como fatores presentes⁸. Apesar desses conhecimentos, a fisiopatologia completa das cefaleias associadas à infecção por SARS-CoV-2 ainda não foi totalmente elucidada.

Comparativamente, as características e a sintomatologia da cefaleia entre as cefaleias primárias comuns (ou seja, enxaqueca e cefaleia do tipo tensional) e as cefaleias secundárias associadas à infecção pelo SARS-CoV-2 revelam sobreposições e distinções significativas. De acordo com a Classificação Internacional de Transtornos de Cefaleia (ICHD-3)³, as cefaleias que ocorrem juntamente com outro distúrbio são classificadas como secundárias, o que inclui aquelas associadas a infecções virais, como a infecção por SARS-CoV-2, atendendo aos critérios de Cefaleia Atribuída à Infecção Viral Sistêmica (9. 2.2)⁴. Além disso, o aumento dos sintomas de dor de cabeça foi relatado por indivíduos com cefaleias primárias preexistentes em estreita associação temporal com a infecção viral, indicando uma interação complexa entre as condições de cefaleia preexistentes e a infecção por SARS-CoV-2³.

Esta seção se aprofunda nos achados diferenciados em relação à duração e aos fatores desencadeantes da cefaleia no contexto da infecção por SARS-CoV-2. A discrepância na duração da cefaleia em comparação com as cefaleias do tipo tensional e enxaqueca convencionais sugere uma influência única do vírus na fisiopatologia da cefaleia. A associação de sintomas específicos e atividades físicas com a exacerbação da cefaleia destaca a complexa interação entre os impactos fisiológicos da infecção e a manifestação da cefaleia.

A exploração de comorbidades revela uma influência variada na ocorrência de cefaleia em indivíduos infectados, com alguns estudos indicando um aumento na frequência e intensidade da cefaleia na presença de certas condições de comorbidade⁵,²⁰,²²,²⁵,⁴¹,⁴². Essa variabilidade ressalta a necessidade de mais pesquisas para delinear o papel das condições sistêmicas preexistentes nas experiências de dor de cabeça dos pacientes com COVID-19.

Além disso, a discussão sobre anosmia e gravidade da dor de cabeça traz à tona aspectos intrigantes do cenário clínico da infecção por SARS-CoV-2. Os impactos diferenciais em indivíduos com anosmia, em oposição àqueles que sofrem de dores de cabeça somada à anosmia, sugerem possíveis caminhos para uma investigação mais aprofundada sobre os efeitos do vírus na percepção sensorial e na gravidade da cefaleia.

A persistência de sintomas de cefaleia após a infecção por SARS-CoV-2 destaca a intrincada interação de fatores contribuintes. A resposta inflamatória multissistêmica pode aumentar a probabilidade de sintomas persistentes após a infecção. A resposta imunológica induzida pelo vírus desencadeia uma produção elevada de mediadores inflamatórios, principalmente em casos graves, aumentando os fatores da doença⁵,²¹,²³. Essa observação é congruente com os relatórios da OMS que delineiam os tempos médios de recuperação, indicando períodos de recuperação prolongados para condições graves de infecção por SARS-CoV-2⁹.

Do ponto de vista do prognóstico, alguns estudos mostraram padrões intrigantes, como indivíduos com cefaleia que relataram menor duração da infecção, com impacto insignificante na mortalidade ou no tempo de internação hospitalar em comparação com aqueles sem cefaleia³,³⁰. As meta-análises também lançaram luz sobre o potencial das cefaleias como marcadores de sobrevida de pacientes internados, mas uma correlação direta entre as cefaleias e a piora do prognóstico ou da gravidade da infecção permaneceu indefinida⁴³,⁴⁴.

A influência do histórico de cefaleia preexistente na manifestação de cefaleia durante e após as infecções por SARS-CoV-2, chama a atenção para o impacto diferenciado de condições anteriores de cefaleia. Indivíduos com histórico de dores de cabeça, principalmente enxaquecas, relataram uma frequência maior de dor pulsátil, além de um aumento na osmofobia e na fonofobia⁷. A literatura apresenta resultados mistos acerca do efeito do histórico de cefaleia antes da infecção na sintomatologia das cefaleias pós-infecção. Enquanto um estudo observou que quase 40% dos indivíduos infectados tiveram uma exacerbação na sintomatologia da cefaleia atribuível ao histórico de cefaleia pré-infecção³, outro estudo não encontrou diferenças perceptíveis na duração ou na intensidade das características da cefaleia entre indivíduos com e sem uma condição de cefaleia pré-existente²⁵.

É importante observar que uma proporção significativa de indivíduos com histórico de cefaleia antes da infecção pelo SARS-CoV-2 apresentou sintomas aumentados, especialmente aqueles com enxaqueca, sugerindo uma possível predisposição a sintomas mais graves de dores de cabeça após a infecção³,⁵,⁶,¹⁵,¹⁷,²⁵,²⁷. Além disso, uma análise retrospectiva revelou uma forte associação entre indivíduos com histórico de cefaleia antes da infecção pelo SARS-CoV-2 e a ocorrência de dores de cabeça associada a outras infecções virais do trato respiratório³⁰.

A discussão sobre o manejo farmacológico das cefaleias relacionadas à SARS-CoV-2 destaca a adaptação dos tratamentos existentes para cefaleia a esse novo contexto. A falta de ensaios clínicos voltados especificamente para o tratamento das cefaleias da fase aguda da SARS-CoV-2 ressalta uma importante lacuna na compreensão atual e nos protocolos de tratamento²⁵. A variabilidade observada na eficácia dos fármacos, especialmente a eficácia limitada do paracetamol em determinadas populações, aponta para a necessidade de abordagens de tratamento personalizadas que considerem fatores individuais do paciente, como idade, comorbidades e gravidade da infecção¹⁸,²⁰,²⁸,³⁴.

Os desafios metodológicos e os vieses identificados nos estudos que examinaram os tratamentos de cefaleia no contexto da infecção por SARS-CoV-2 refletem problemas mais amplos na pesquisa de doenças emergentes. Os altos riscos de viés em áreas como manejo de fatores de confusão e análise de dados complicam a interpretação dos achados e limitam a generalização dos resultados. Esses desafios são agravados pela sobreposição dos sintomas da SARS-CoV-2 com outras condições e pela rápida progressão da doença, o que dificulta o isolamento dos efeitos específicos do vírus nos sintomas da cefaleia. Apesar desses obstáculos, a necessidade de sintetizar os dados existentes permanece. Essa síntese é fundamental para melhorar a compreensão do desenvolvimento da dor nas infecções por SARS-CoV-2 e para informar futuras direções de pesquisa. O apelo para que futuros estudos aumentem os períodos de acompanhamento, padronizem as metodologias e empreguem medições de dados consistentes é uma etapa fundamental para se obter uma compreensão mais abrangente das características da cefaleia associadas à SARS-CoV-2, desde a fase pré-infecção até as fases pós-infecção de longo prazo⁴,³⁹,⁴⁵,⁴⁶,⁴⁷,⁴⁸,⁴⁹,⁵⁰.

As percepções do presente estudo são valiosas para o avanço das práticas clínicas no gerenciamento das cefaleias secundárias relacionadas às infecções por SARS-CoV-2, podem auxiliar os profissionais de saúde em ambientes de cuidados agudos e oferecem orientação para o monitoramento de sintomas de longo prazo pós-infecção. Mais importante ainda, esta pesquisa contribui para uma base de conhecimento fundamental que pode informar respostas a futuras pandemias, melhorando a preparação e a compreensão de manifestações clínicas semelhantes às observadas em infecções por COVID longa⁵⁰.

CONCLUSÃO

Os estudos incluídos na presente revisão demonstraram uma alta prevalência de cefaleia entre os indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, geralmente se manifestando nos primeiros dias após a infecção e persistindo por até quatro meses. As características dessas cefaleias se assemelham muito àquelas associadas a dores de cabeça do tipo tensional e enxaquecas, destacando a importância de uma abordagem diferenciada para o controle da dor que inclua uma variedade de analgésicos. Isso ressalta a necessidade fundamental de mais pesquisas para compreender totalmente o impacto das infecções virais nos padrões de cefaleia, melhorando a preparação para pandemias e as estratégias de gerenciamento clínico.

• Fontes de fomento: Este estudo foi apoiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES - Número da Bolsa/Auxílio: Código Financeiro 001) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq - Número da Bolsa/Auxílio: Código Financeiro 303694/2021-1).

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Editado por

• Editor associado responsável: Lucimara França Correia https://orcid.org/0000-0002-4977-255X

REVISÃO 1

Sobre o autor do parecerSCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

O SARS-CoV-2, vírus responsável pela COVID-19, impacta principalmente o sistema respiratório, embora também afete outros sistemas, como cardiovascular e nervoso. Entre os diversos sintomas neuromusculares persistentes relatados por pacientes infectados pelo vírus da COVID-19, a cefaleia está entre um dos mais prevalentes. O artigo apresenta uma síntese das informações relacionadas à cefaleia secundária à infecção por SARS-CoV-2 aguda e persistente. No caso dos pacientes com COVID-19, as queixas de dores gerais (incluindo as cefaleias) são mais frequentes durante a infecção por SARS-CoV2, porém, em alguns casos, as dores podem permanecer mesmo após a resolução da infecção, o que aumenta ainda mais a necessidade de investigação do assunto, tendo em vista que a dor crônica é considerada um problema de saúde pública mundial. O artigo é relevante tanto clinicamente quanto para o desenvolvimento de novas pesquisas. A abordagem metodológica empregada na revisão sistemática é sólida, proporcionando uma análise coerente dos dados disponíveis na literatura sobre a fisiopatologia e características da cefaleia secundária à infecção por SARS-CoV-2. Além disso, a comparação com as cefaleias primárias, como a migrânea e a cefaleia do tipo tensional, enriquece o artigo, sendo útil principalmente no contexto clínico e diagnóstico. Os autores também elencaram dados sobre os gatilhos capazes de desencadear a dor, fatores preditores, prevalência, outros sintomas associados à cefaleia secundária à COVID- 19 e os possíveis tratamentos para esta condição. Esses dados são cruciais para orientar o manejo adequado do paciente e o desenvolvimento de futuros protocolos. Além disso, a revisão sistemática identificou uma lacuna significativa na literatura no que tange a falta de um protocolo de manejo padronizado para esta forma específica de cefaleia. Isso ressalta a necessidade de realizar mais investigações em ensaios clínicos futuros para melhor orientar o tratamento dessa condição. Na versão inicial do manuscrito, houve pouca necessidade de correção. Minhas contribuições foram pontuais, focando principalmente na descrição metodológica e na clareza dos dados obtidos. Essas correções incluíram uma descrição mais detalhada das bases de dados utilizadas, a reformulação do acrônimo PECOT e inclusão de informações sobre os gatilhos das cefaleias secundárias ao SARS-CoV-2 e os fatores preditores para o desenvolvimento de tal condição. APROVADO.

• recomendação: aceitar

Histórico

• Parecer recebido em
  25 Fev 2024

REVISÃO 2

Sobre o autor do parecerSCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Posso imaginar todo o tempo dedicado à realização desse excelente trabalho e parabenizo os autores pela sua dedicação. Porém, na sua primeira versão sugeri que os autores reavaliassem o conteúdo da discussão com o objetivo de deixar mais claros os resultados encontrados a partir da revisão sistemática, o que foi prontamente atendido pelos autores, aprimorando o resultado final.

Ficou evidente a enorme quantidade de dados analisados pelos autores e a relevância do trabalho. Na sua primeira versão percebi que os autores optaram por apresentar os resultados em conjunto com a discussão. Porém, devido a grande quantidade de informações, o texto parecia confuso para mim. A sugestão de reescrever a discussão com ênfase nos achados mais relevantes e sintetizando as informações foi acatada pelos autores.

Com isso, tive dificuldades em perceber como os autores chegaram às conclusões apresentadas na primeira versão. No entanto, a segunda versão deixou o texto da conclusão mais claro e coerente com os objetivos e com a discussão. ACEITO COM PEQUENAS REVISÕES.

• recomendação: aceitar

Histórico

• Parecer recebido em
  26 Fev 2024

REVISÃO 3

O revisor não teve interesse em publicar seu parecer de avaliação. Artigo aprovado com pequenas alterações.

• recomendação: aceitar

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Maio 2024
• Data do Fascículo
  2024

Histórico

• Recebido
  29 Jan 2024
• Aceito
  28 Fev 2024