Diagnóstico e manejo da demência da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy: recomendações do Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia

RESUMO

A demência da doença de Parkinson (DDP) e a demência com corpos de Lewy (DCL) representam a segunda causa mais comum de demência neurodegenerativa em pessoas com mais de 65 anos, ocasionando progressivo declínio cognitivo e comprometimento da qualidade de vida. O presente estudo tem como objetivo prover um consenso de especialistas sobre a DDP e DCL, baseado em revisão sistemática da literatura brasileira e revisão não-sistemática de literatura internacional. Ademais, tal estudo visa promover informação e conceder recomendações sobre abordagem diagnóstica, com foco nos níveis de atenção primária e secundária em saúde. Com base nos dados disponíveis, recomendamos que os profissionais realizem pelo menos um breve instrumento cognitivo global, como o Mini-Exame do Estado Mental, contudo de preferência optem pela Avaliação Cognitiva de Montreal e o Exame Cognitivo de Addenbrooke-Revisado. Observa-se uma carência de instrumentos validados para a avaliação precisa das habilidades funcionais em pacientes brasileiros com DDP e DCL. Além disso, mais estudos focando em biomarcadores com coortes brasileiras também são necessários.

Palavras-chave:
Consenso; Doença de Parkinson; Corpos de Lewy; Demência

ABSTRACT

Parkinson’s disease dementia (PDD) and dementia with Lewy bodies (DLB) represent the second most common type of degenerative dementia in patients aged 65 years and older, leading to progressive cognitive dysfunction and impaired quality of life. This study aims to provide a consensus based on a systematic Brazilian literature review and a comprehensive international review concerning PDD and DLB. Moreover, we sought to report on and give recommendations about the best diagnostic approaches focusing on primary and secondary care. Based on the available data, we recommend clinicians to apply at least one brief global cognitive instrument to assess PDD, such as the Mini-Mental State Examination and preferably the Montreal Cognitive Assessment and the Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised. Validated instruments to accurately assess functional abilities in Brazilian PD patients are still incipient. Further studies should focus on biomarkers with Brazilian cohorts.

Keywords:
Consensus; Parkinson Disease; Lewy Bodies; Dementia

INTRODUÇÃO

A demência da doença de Parkinson (DDP) e a demência com corpos de Lewy (DCL) constituem síndromes clínicas diferentes que compartilham o mesmo substrato patológico, a patologia com corpos de Lewy, em que inclusões neuronais de α-sinucleína (corpos de Lewy) e perda neuronal são identificadas em estudos post mortem. Igualmente, tais entidades podem ser denominadas por meio de um termo genérico chamado de doenças com corpos de Lewy, e representam o segundo tipo mais comum de demência degenerativa em pacientes com mais de 65 anos, levando a disfunção cognitiva progressiva, deterioração motora e comprometimento da qualidade de vida^1),(2.

Apesar de possuírem o mesmo substrato patológico, a doença de Parkinson (DP) e a DCL são classificadas como doenças distintas com base na relação temporal dos sintomas cognitivos e motores. Os critérios atuais de DDP recomendam que o diagnóstico deve ser feito quando a demência se desenvolve no contexto de uma DP bem estabelecida¹. Além disso, o diagnóstico de DCL é realizado, com base nos critérios atuais, quando a demência precede ou coincide dentro de um ano o desenvolvimento de sintomas motores, nomeada a “regra de 1 ano”. Embora de certa forma arbitrária, trata-se de uma abordagem empírica que evita erros na prática clínica e esclarece a distinção em pesquisas e estudos clínicos².

A DDP e a DCL demonstram ter um impacto substancial no âmbito psicossocial do paciente, resultando em diminuição da qualidade de vida tanto de pacientes como de cuidadores. No Brasil, a maioria dos pacientes portadores de DP é assistida em suas residências por familiares, que atuam como cuidadores informais. Tais cuidadores enfrentam cargas crescentes de estresse social e podem desenvolver esgotamento, depressão e ansiedade. Os mais importantes preditores de aumento de sobrecarga e estresse do cuidador são a presença de sintomas cognitivos e comportamentais em pacientes com DP, associados ao tempo de cuidado e à ocorrência de transtornos de humor^3),(4.

O presente estudo tem como objetivo implementar um consenso de especialistas com base em uma revisão sistemática da literatura brasileira e uma revisão internacional abrangente contendo estudos atualizados e amplamente relevantes sobre a DDP e a DCL. Além disso, propomos um guia clínico com abordagem e recomendações voltadas para a atenção primária e secundária em saúde, no intuito de promover uniformidade e conhecimento na investigação e tratamento dos pacientes com ambas as doenças.

MÉTODOS

Este estudo de consenso foi realizado a partir de reuniões realizadas no período de abril a junho de 2021, a fim de delinear o processo de revisão e redação. O grupo foi constituído por sete membros com experiência nessa área.

Primeiro, realizamos uma revisão sistemática da literatura brasileira sobre epidemiologia, clínica, exames complementares e biomarcadores, assim como acerca de estudos sobre o manejo da DDP e DCL. Uma busca sistemática da literatura utilizando o programa Start foi realizada nas bases de dados eletrônicas PubMed, Scielo, PsycINFO. Para a pesquisa, usamos os termos-chave: [“Parkinson’s disease “] OU [“Lewy Body dementia “] OU [“diffuse Lewy Body disease”] E [“dementia “] OU [“mild cognitive impairment “] OU [“ cognitive dysfunction”] e (Brazil) usando os idiomas inglês e português, e filtros de estudos humanos. Os critérios de inclusão foram 1) estudos brasileiros referentes a DP e DCL 2) investigação de características cognitivas ou associadas 3) idosos ou adultos com mais de 18 anos. Os critérios de exclusão foram 1) estudos com foco em outros diagnósticos primários cognitivos e relatos de caso.

O grupo do estudo de consenso foi posteriormente dividido em três subgrupos, relativos a assuntos específicos, sendo estes: epidemiologia e fatores de risco; características clínicas e avaliação neuropsicológica; e biomarcadores e manejo, cada um deles encarregado de revisar criticamente a literatura adquirida, com base em critérios de seleção predefinidos. Além disso, uma ampla pesquisa bibliográfica foi realizada nos artigos encontrados, de modo que referências não captadas pela revisão sistemática pudessem ser adicionadas. Finalmente, adicionamos artigos selecionados pelos membros do consenso.

RESULTADOS

A busca realizada resultou em um total de 732 registros. Após a exclusão inicial, foram selecionados 106 artigos publicados em coortes brasileiras, dos quais mais 60 foram excluídos pelos motivos detalhados na Figura 1.

Figura 1
Algoritmo da revisão sistemática, diagrama Prisma.

Ao total, 46 artigos foram selecionados para serem incluídos neste consenso. Para os tópicos em que não havia artigos específicos na literatura brasileira, foram acrescentados 17 estudos, incluindo artigos originais, artigos de revisão e consensos internacionais.

O diagrama de fluxo PRISMA resume o protocolo de revisão na Figura 1.

Epidemiologia

A prevalência de parkinsonismo em estudos de base populacional no Brasil em populações maiores de 60 anos evidenciam prevalência variável entre 7,2%⁵ a 10,6%⁶, com a DP idiopática como etiologia mais frequente. Os estudos observaram aumento progressivo da frequência de parkinsonismo na população com a idade, chegando a 30,4% em indivíduos acima de 95 anos⁶. A ocorrência de demência foi observada em 15% dos pacientes com parkinsonismo no estudo de Bambuí⁵ e em 56,7% no estudo Pietá⁶. A DDP representa 13,5% dos casos de parkinsonismo com demência⁶, enquanto a DCL é responsável por menos de 5% das etiologias^7),(8.

Em estudos baseados nas casuísticas de centros terciários, a prevalência dessas duas etiologias varia entre 3,7 a 15%^9)-(13 dos casos de demência. Esses dados são similares aos observados em estudo neuropatológico prévio, em que a DCL foi responsável por 15% das etiologias de demência, seja de forma isolada ou associada a outras patologias¹⁴. A DCL foi a segunda etiologia neurodegenerativa neste mesmo estudo, e a ocorrência da patologia de corpos de Lewy aumentou o risco de demência com OR de 3,4 (IC95%:1,94-5,97). Tal estudo também observou que o diagnóstico clínico demonstrou alta especificidade, porém baixa sensibilidade¹⁴. Este fato pode justificar a menor prevalência em estudos populacionais.

A ocorrência de demência na DP é comum e sua prevalência aumenta com o tempo de doença, variando de 23% nos primeiros anos da doença a 80% com mais de 15 anos de sintomas^15)-(17. O conhecimento de quais fatores de risco estão associados à ocorrência de demência em pacientes com DP e as características que diferenciam os pacientes com DCL de outras etiologias são essenciais para um diagnóstico precoce e uma terapia mais adequada. Esses aspectos serão discutidos nos tópicos a seguir.

Recomendações para o diagnóstico de DDP e DCL

O diagnóstico de demência geralmente é definido por meio de critérios clínicos. Historicamente, os critérios mais utilizados, mesmo para pacientes com DP, eram os das várias versões do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM). Esse conceito mudou em 2007, quando uma força-tarefa da Movement Disorders Society (MDS) desenvolveu critérios diagnósticos específicos para a DDP¹, no qual recomendou procedimentos para operacionalizar o diagnóstico¹⁸. Desde então, esses critérios e procedimentos têm sido os mais utilizados em estudos clínicos, inclusive em estudos brasileiros. Recomendamos o uso desses critérios com algumas adaptações marcadas a seguir com aspas (Tabela 1).

Tabela 1
Critérios para o diagnóstico de Demência da Doença de Parkinson (DP) provável ou possível¹.

I. Manifestações principais

1. Diagnóstico de DP de acordo com os critérios do Banco de Cérebros de Londres, Queen Square Brain Bank criteria*.

2. Uma síndrome demencial, de início insidioso e de lenta progressão, desenvolvida no contexto de uma DP bem estabelecida, e diagnosticada por meio de anamnese e exames clínico e cognitivo, definida como:

- Comprometimento de mais de um domínio cognitivo.

- Declínio funcional em comparação a um estado pré-mórbido.

- Comprometimento funcional de atividades de vida diária, não atribuível a sintomas motores ou autonômicos.

II. Manifestações clínicas associadas.

1. Características cognitivas:

- Atenção: desempenho pobre em tarefas atencionais. Pode haver uma flutuação da atenção no mesmo dia ou em dias diferentes.

-Funções executivas: dificuldades em tarefas que requerem planejamento, flexibilidade mental, formação de conceitos. Diminuição da velocidade de processamento mental (bradifrenia).

- Funções visuais-espaciais: dificuldade de orientação, percepção ou habilidades visuoconstrutivas.

- Memória: dificuldade em tarefas que requerem aprendizado e na evocação espontânea, mas com melhora após uso de pista.

- Linguagem: comumente preservada. Pode haver dificuldade de encontrar palavras ou na compreensão de sentenças complexas.

2. Características comportamentais:

- Apatia: perda da motivação e do interesse, diminuição da espontaneidade.

- Alterações na personalidade e no humor, incluindo depressão e ansiedade.

- Alucinações: predominantemente visuais, usualmente complexas, bem formadas, de pessoas, animais e objetos.

- Delírios: usualmente paranoides (como infidelidade).

- Sonolência diurna excessiva.

III. Manifestações que não excluem DDP, mas tornam o diagnóstico incerto.

Coexistência de qualquer condição patológica que possa justificar os sintomas cognitivos (por exemplo, doença cerebrovascular grave e evidente na neuroimagem).

Intervalo de tempo desconhecido entre os sintomas cognitivos e motores.

IV. Condições ou doenças que causam declínio cognitivo e que tornam o diagnóstico de DDP improvável de ser feito.

Sintomas cognitivos e comportamentais aparecem no contexto de outras condições:

Estado confusional agudo devido a doenças sistêmicas ou a intoxicação a drogas.

Diagnóstico de depressão maior.

Preenche critérios de demência vascular provável.

DDP provável

A. Manifestações nucleares devem estar presentes.

B. Manifestações clínicas associadas:

- Comprometimento cognitivo típico de pelo menos dois domínios.

- Presença de pelo menos um sintoma comportamental dá suporte ao diagnóstico, mas a ausência desses sintomas não exclui o diagnóstico de DDP.

- Não preenche os critérios do grupo III.

- Não preenche os critérios do grupo IV.

DDP possível

A. Manifestações nucleares devem estar presentes.

B. Manifestações clínicas associadas.

- Comprometimento cognitivo atípico em pelo menos um domínio, como uma proeminente afasia ou amnésia que não se beneficie de pista e com atenção preservada.

- Sintomas comportamentais podem ou não estar presentes.

- Não preenche os critérios III

- Não preenche os critérios IV

• *A regra de um ano entre o início da demência e o parkinsonismo é recomendada.

O “Fourth Consensus Report of the DLB Consortium”, por sua vez, refinou recentemente as recomendações sobre o diagnóstico clínico e patológico da DCL¹⁹. Nestes, foram incorporados avanços em biomarcadores e conceitos clínicos recentes para aumentar a sensibilidade diagnóstica. Além disso, houve a clara distinção entre características clínicas e biomarcadores diagnósticos. Os sinais e sintomas clínicos foram classificados como essenciais ou de suporte, e os biomarcadores foram classificados como indicativos ou de suporte, com base em sua especificidade e na qualidade das evidências disponíveis. Desta feita, recomendamos o uso desses critérios na prática clínica (Tabela 2).

Tabela 2
Critérios de 2017 para diagnóstico clínico de demência com corpos de Lewy².

Essencial para o diagnóstico de DCL
Demência definida como um declínio cognitivo progressivo que interfere nas atividades de vida diária. Déficits em atenção, funções executivas e habilidades visuais-espaciais podem especialmente ser proeminentes e de início precoce. Comprometimento de memória significativo e persistente pode não ocorrer nos estágios iniciais, mas usualmente torna-se evidente com a evolução da doença.
Caraterísticas clínicas principais	Biomarcadores indicativos
• Flutuação cognitiva com variações significativas na atenção e no nível de consciência.	• Redução na atividade dos receptores pré-sinápticos de dopamina (DAT) em núcleos da base demonstrado por SPECT ou PET.
• Alucinações visuais complexas recorrentes que são tipicamente bem formadas e detalhadas.	• Cintilografia miocárdica com 123I-MIBG anormal (hipocaptação).
• Transtorno comportamental do sono REM, que pode preceder o declínio cognitivo.	• Polissonografia confirmando sono REM sem atonia.
• Parkinsonismo com apresentação de um ou mais dos sinais cardinais (bradicinesia, rigidez ou tremor de repouso).
Observação: As três primeiras manifestações tipicamente ocorrem mais precocemente e são mais persistentes na evolução.
Diagnóstico de DCL provável
a. Duas ou mais manifestações clínicas principais estão presentes, com ou sem evidência de biomarcadores indicativos ou
b. Apenas uma manifestação clínica principal está presente, mas com um ou mais biomarcadores indicativos.
DCL provável não deve ser diagnosticada com base apenas em biomarcadores.
Diagnóstico de DCL possível
a. Apenas uma manifestação clínica principal está presente, sem evidência de biomarcadores indicativos ou
b. Um ou mais biomarcadores indicativos estão presentes, mas sem apresentar uma manifestação clínica principal.
Caraterísticas clínicas de suporte	Biomarcadores de suporte
Hipersensibilidade a agentes antipsicóticos.	Relativa preservação de estruturas mediais do lobo temporal em exames de RM/TC.
Instabilidade postural.	Hipometabolismo ou hipoperfusão em lobo occipital em exames de PET ou SPECT, respectivamente. Sinal da ilha do cíngulo no PET-CT.
Quedas repetitivas.	EEG demonstrando atividade posterior com ondas lentas com períodos de flutuação na faixa pré-alfa/teta.
Síncopes ou outros episódios transitórios de arresponsividade.
Grave disfunção autonômica (p.e., constipação, hipotensão ortostática, incontinência urinária).
Hipersonia.
Hiposmia.
Alucinações não-visuais.
Delírios sistematizados.
Apatia, ansiedade e depressão.

Em relação ao diagnóstico da DP, sugerimos que seja feito utilizando-se critérios diagnósticos validados, podendo ser os critérios diagnósticos do Banco de Cérebro Londres²⁰, ou quaisquer outros critérios de diagnóstico com precisão previamente estabelecida para diagnóstico, como os critérios recentemente propostos pela MDS²¹.

Adicionalmente, sugerimos manter a aplicação da “regra de 1 ano” para fins clínicos e de pesquisa, apesar da controvérsia acerca da DP e DCL serem espectros da mesma doença. De fato, especialistas da MDS propuseram recentemente não usar a “regra de 1 ano” para distinguir DP de DCL, nos atuais critérios da DP da MDS²¹. No entanto, esta abordagem foi criticada por outros especialistas com larga experiência no assunto, não sendo uma abordagem de consenso geral.

Os critérios para comprometimento cognitivo leve (CCL) na DP foram publicados em 2012²², e sugerimos adotá-los ao avaliar a progressão do comprometimento cognitivo em pacientes com DP. Recentemente, os critérios de pesquisa propostos para o diagnóstico prodrômico de DCL introduziram três apresentações possíveis para a fase prodrômica: CCL, delirium e início psiquiátrico. Sugerimos também a adoção de tais critérios de CCL por DCL¹⁹.

Aspectos Clínicos da DDP e DCL

Notoriamente, dois grandes desafios destacam-se na avaliação da DDP e da DCL. Em relação a DDP, trata-se da previsão e identificação precoce da progressão do declínio cognitivo para demência. Por outro lado, na DCL trata-se provavelmente de estabelecer um diagnóstico diferencial apropriado com a doença de Alzheimer (DA) ⁽²³.

A DP caracteriza-se principalmente por sintomas motores clássicos: bradicinesia, tremor de repouso e rigidez plástica. No entanto, ocorrem concomitantemente outras manifestações não-motoras, cujos sintomas são bem conhecidos e predominam na fase tardia da doença, embora possam ocorrer desde a fase prodrômica. Entre estes, a hiposmia, constipação intestinal, depressão e distúrbio comportamental do sono REM (rapid eye movements) podem preceder os sinais motores, enquanto a demência, alucinações visuais e sintomas psicóticos prevalecem nos estágios mais avançados da doença^1),(20. Na DCL, por sua vez, estes mesmos sintomas não-motores costumam estar presentes, contudo o declínio cognitivo é mais precoce e os sintomas motores são mais leves, e podem às vezes não estar presentes. Importante salientar que a demência é essencial para o diagnóstico de DCL.

Em relação à cognição na DDP e DCL, os domínios cognitivos com característico prejuízo são principalmente nas funções de atenção, funções executivas e visuoespaciais. Os sintomas comportamentais como transtornos de humor, alucinações e apatia também são frequentes¹. A maioria dos estudos com coortes brasileiras apresentou o mesmo padrão de comprometimento cognitivo^24),(25. Em contrapartida, a memória episódica é tipicamente menos afetada e, em geral, os pacientes com CCL por tais doenças têm mais dificuldade na recordação espontânea do que na recordação com pistas em testes de memória (como uma lista de palavras ou imagens). Um estudo prévio que explorou as disfunções visuais-espaciais em pacientes com DP demonstrou que 62,2% não conseguiam copiar o desenho do pentágono²⁶. Ademais, um estudo de Machado et al. sugeriu que a linguagem e a organização visual tendem a acompanhar as habilidades motoras e o desempenho cognitivo geral em pacientes com DCL²⁷. Na DDP, o comprometimento cognitivo frequentemente se correlaciona com estágio da doença mais avançado, idade avançada, baixa escolaridade e depressão, além de pior qualidade de vida^15),(17),(28. Não há comprovada correlação entre fatores de risco cardiovascular e DDP²⁹.

Uma das principais características cognitivas na DCL, assim como na DDP, é a flutuação cognitiva, esta considerada um aspecto “central” nos atuais critérios da DCL. Este quadro é caracterizado por uma flutuação na atenção ou nível de consciência, podendo variar desde episódios de desatenção e confusão mental, com pensamento e comportamento desorganizados, até letargia e sonolência diurna excessiva. Existem algumas diferenças principais nas características clínicas do parkinsonismo entre PD e a DCL. Nesta, o parkinsonismo é mais simétrico do que na PD, o tremor de repouso é menos frequente e há mais instabilidade postural e menor responsividade à levodopa².

O transtorno comportamental do sono REM (TCSREM) apresenta uma alta especificidade em sugerir alfa- sinucleinopatia como patologia subjacente. Trata-se de uma parassonia caracterizada pela perda de atonia durante a fase do sono REM. Nos critérios atuais da DCL², o TCSREM foi incluído entre as principais manifestações clínicas. A suspeita clínica ocorre a partir de dados da história clínica e anamnese, na qual o acompanhante costuma descrever que o paciente apresenta vocalizações anormais, comportamento motor aberrante e sonhos vívidos, sendo a confirmação idealmente feita por polissonografia (PSG). Apesar disso, é clinicamente possível usar questionários se a realização da PSG não for possível. Há uma versão em português com um questionário validado de triagem para o TCSREM, especificamente para pacientes com DP, o qual pode ser útil para o diagnóstico de TCSREM em pacientes brasileiros²⁸. Vale salientar que esse sintoma deve ser questionado ativamente, pois o indivíduo pode desenvolver tal transtorno do sono até quinze anos antes de desenvolver demência ou parkinsonismo. Desta forma, é relevante para o diagnóstico clínico e seu consequente tratamento, com isso melhorando a qualidade de vida do paciente.

As alucinações, por sua vez, constituem um dos sinais clínicos que podem se revelar úteis em distinguir DDP/DCL de DA, sendo as características das alucinações em DDP e DCL muito semelhantes. Estas ocorrem cerca de duas vezes mais que as auditivas, sendo na sua maioria complexas e bem formadas. Comumente, são pessoas desconhecidas, mas também podem ser membros da família, partes do corpo, animais ou máquinas^1),(30. Em geral, os pacientes com DDP parecem ter sintomas psiquiátricos menos frequentes ou menos graves do que os pacientes com DCL. Essas diferenças, entretanto, podem simplesmente refletir a disparidade na gravidade geral da demência^1),(31.

A depressão, outro sintoma não-motor frequente em pacientes com DP e DCL, pode exacerbar o comprometimento cognitivo e disfunção executiva, especialmente em indivíduos com menor nível educacional³². Outras características clínicas de suporte em DCL são sensibilidade intensa a agentes antipsicóticos, instabilidade postural, quedas repetidas, síncope ou outros episódios transitórios de arresponsividade; disfunção autonômica grave, hipersonia, hiposmia, alucinações em outras modalidades; delírios sistematizados; apatia, ansiedade e depressão².

Quais procedimentos diagnósticos e testes neuropsicológicos de rastreio devem ser utilizados no diagnóstico e na avaliação na DDP e DCL?

Muitos métodos e instrumentos diferentes podem ser usados para avaliar a cognição em pacientes com DDP e DCL.

Recomendamos a utilização de uma versão adaptada dos procedimentos para operacionalizar os critérios diagnósticos propostos pela MDS para o diagnóstico de DDP¹⁸. Este trabalho sugeriu dois níveis de diagnóstico para DDP. No nível I, o diagnóstico baseia-se na utilização de procedimentos simples e testes cognitivos à beira-leito, que um profissional não especialista pode aplicar facilmente como forma de avaliação cognitiva. Por outro lado, o diagnóstico de nível II exigiria uma avaliação neuropsicológica mais extensa e especializada.

Associadamente, um estudo brasileiro demonstrou que a prevalência de diagnóstico de DDP revelou-se maior quando os procedimentos mais elaborados de nível II foram usados em relação ao nível I (23,8% versus 14,9%). Esse achado apontou que os procedimentos de nível I apresentaram menor sensibilidade, porém maior especificidade do que os de nível II para o diagnóstico de demência¹⁵.

A MDS propôs um procedimento prático para o diagnóstico de nível I de DDP com base em um algoritmo específico. Esses procedimentos revelam-se vantajosos, tanto para a rotina clínica quanto para o contexto de estudos de pesquisa clínica. No entanto, eles requerem algumas adaptações, conforme sugerimos na Tabela 3.

Tabela 3
Algoritmo modificado para o diagnóstico de Demência da Doença de Parkinson (DDP) no nível I¹⁸.

Diagnóstico da Doença de Parkinson*

Os sintomas motores apareceram pelo menos “1 ano antes” do início da demência.

Déficits cognitivos graves o suficiente para impactar atividades funcionais de vida diária.**

Desempenho anormal em alguma escala cognitiva breve global. ***

Alterações cognitivas afetam domínios como: atenção, funções executivas, funções visuais-espaciais, memória e linguagem (excluindo afasia proeminente)

Ausência de Depressão maior

Ausência de delirium

Não há outros fatores que façam o diagnóstico incerto ou sugestivo de outras condições (como demência vascular provável).

I. Se todos os itens estiverem presentes, o diagnóstico é DDP provável.

II. Se os item 2, e/ou item 5, e/ou item 6, e/ou item 7, e/ou item ou 8 não forem confirmados, o diagnóstico é DDP possível.

• *Baseado em critério clínico específico; **De acordo com alguma escala da funcionalidade; *** Baseando-se em níveis populacionais, com escores ajustados para escolaridade, e outros fatores (idade, por exemplo), caso necessário.

Em relação à avaliação da funcionalidade, não há definição do melhor instrumento de avaliação funcional para abordar o comprometimento por perda cognitiva em pacientes com DP. A maioria dos estudos utilizou instrumentos de avaliação funcional aplicados em outras demências, e não há validação adequada para pacientes com DP. A recomendação principal da MDS propôs um questionário denominado “pill questionnaire” como uma ferramenta simples para definir a perda de independência e funcionalidade. Diante disso, consideraríamos sem perda funcional o paciente que pudesse descrever detalhadamente seu esquema medicamentoso de tratamento¹⁸. No entanto, muitos estudos sugeriram que este não se revela suficientemente preciso. Corroborando com esses dados, dois estudos brasileiros sugeriram que o questionário da pílula é menos sensível do que outros instrumentos para detectar comprometimento funcional^15),(33.

Estudos prévios avaliando pacientes brasileiros com DDP utilizaram alguns instrumentos para avaliar habilidades funcionais, incluindo o questionário de atividades funcionais de Pfeffer, Avaliação de Incapacidade em Demência (DAD), Questionário de Informante sobre Declínio Cognitivo em Idosos (IQCODE), Pill Questionnaire, teste de telefone e Avaliação Direta da Capacidade Funcional (DAFA) ^{(15),(33)-(37}. Dois estudos avaliaram a precisão do Pfeffer para detectar comprometimento funcional em pacientes com DP^33),(37. Oliveira et al. propôs que pontuação maior que dois pontos na escala de Pfeffer tinha uma sensibilidade de 23% e uma especificidade de 74% para predizer desempenho anormal em um teste cognitivo global³³. Em contrapartida, um estudo prévio de Almeida et al. definiu uma pontuação superior a três como o melhor ponto de corte para uma versão modificada do Pfeffer (mPfeffer) para diagnosticar DDP (sensibilidade de 47% e especificidade de 88%). Nessa versão modificada, os autores suprimiram os itens 5 (fazer um café) e 6 (preparar uma refeição) da forma original, para minimizar os possíveis efeitos dos sintomas motores que afetam a interpretação da avaliação da funcionalidade do paciente³⁷. Neste mesmo estudo, os autores utilizaram o IQCODE como referência para diagnosticar o comprometimento funcional e utilizaram o escore de corte de 3,27, o mesmo definido pela adaptação transcultural da escala de avaliação de incapacidade em demência para pacientes brasileiros com demência da DA³⁷.

Em estudo prévio de Baldivia et al., o DAD avaliou o comprometimento funcional em pacientes com DP e o escore de corte foi de 94,6, o mesmo previamente definido para o diagnóstico de demência da DA em pacientes brasileiros¹⁵. Ademais, um estudo prévio de Breder et al. utilizou uma versão modificada da DAD para avaliar pacientes com DP. Em vez de avaliar incapacidade, eles avaliaram a dependência para as atividades instrumentais de vida diária (AIVD). Eles definiram como “dependência” se o paciente necessitasse de assistência por mais de 50% do tempo em pelo menos uma das atividades avaliadas. Além disso, o examinador deveria definir se a dependência se devia ao comprometimento cognitivo³⁵. Essa perda de funcionalidade deve ser avaliada com cautela, uma vez que a percepção de informantes próximos pode subestimar o comprometimento. Esse fato foi observado por Oliveira et al. ao demonstrar que os informantes próximos dos pacientes geralmente superestimam suas habilidades instrumentais nas AIVD. Desta feita, é provável que, em alguns pacientes, a avaliação da perda funcional só seja confiável com instrumentos de avaliação direta. Ademais, a avaliação direta das habilidades funcionais pode ser melhor para prever o comprometimento em uma escala cognitiva global do que o uso de questionários³³.

Com base nesses estudos, pode-se concluir que faltam instrumentos validados para a avaliação precisa das habilidades funcionais em pacientes brasileiros com DDP e DCL. Portanto, mais pesquisas com foco nesse contexto são necessárias. Recomendamos que na avaliação cognitiva algum instrumento de avaliação funcional seja usado, e o examinador deve sempre se certificar de que outros sintomas decorrentes da DP, como sintomas motores, não estavam interferindo na capacidade do paciente de realizar as atividades. Para a prática clínica, o uso do “questionário da pílula” parece ser um procedimento interessante de rastreio, mas deve ser complementado pela aplicação de outras avaliações funcionais ou entrevista clínica visando o estado funcional. Para ensaios clínicos mais específicos, os autores devem definir previamente e estabelecer os métodos usados para avaliar as habilidades funcionais de pacientes com DP.

Com relação à avaliação cognitiva global, sugerimos a utilização de outras escalas cognitivas globais além do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM). A MDS propõe que o MEEM deva ser uma ferramenta de avaliação de primeira linha para avaliar comprometimento cognitivo global em DP devido à sua simplicidade e amplo uso na demência. No entanto, estudos anteriores, incluindo algumas coortes brasileiras, demonstram que o MEEM tem menor sensibilidade do que outras escalas para detectar alterações cognitivas em pacientes com DP^34),(35),(38. Além disso, é válido adotar valores de corte do MEEM ajustados para o nível de escolaridade, a partir de estudos normativos realizados na população brasileira, o que se relaciona com maior acurácia para o diagnóstico de DDP^15),(34. Deve-se igualmente levar em consideração o nível de escolaridade em outras escalas cognitivas.

Além disso, a acurácia diagnóstica depende da qualidade das evidências para dados normativos de escalas cognitivas na população brasileira. Desta feita, uma possível abordagem, embora menos precisa para definir escores de corte para o diagnóstico de DDP, baseia-se em estudos que avaliaram escalas para distinguir entre DP sem demência e DDP. Souza et al. propôs o uso do interlocking finger test (ILFT) para a triagem do diagnóstico de demência em pacientes com DP³⁹. Tal avaliação consiste em um teste simples no qual o paciente é solicitado a imitar quatro gestos bimanuais sem sentido. Eles demonstraram que uma pontuação menor que três (um ponto foi dado para cada gesto) possui 61% de sensibilidade e 85% de especificidade para diagnosticar DDP e, portanto, poderia ser um teste prático à beira do leito para avaliar o comprometimento cognitivo em pacientes com DDP³⁹.

O Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e a escala cognitiva de Addenbrooke-revisada (ACE-R) são outros instrumentos cognitivos globais breves que foram utilizados para avaliar a cognição em DP e DCL, ambos já traduzidos e validados em coortes brasileiras^40)-(42. Estudos prévios sugeriram que eles podem ser mais eficazes do que o MEEM para detectar demência em pacientes com DP^{35),(36),(38),(43),(44}. No entanto, a maioria dos estudos não demonstrou a precisão adequada para avaliar CCL por DP⁴³. Ademais, um estudo prévio que avaliou os subtestes do MoCA demonstrou que pode ser difícil sua integral realização por pacientes em DP com baixa escolaridade, contribuindo para a baixa acurácia diagnóstica e afetando a detecção de CCL⁴⁵. A Tabela 4 resume os achados e os pontos de corte aplicados com instrumentos cognitivos globais breves em pacientes com DP em coortes brasileiras.

Tabela 4
Estudos clínicos brasileiros com instrumentos de avaliação global cognitiva breve em demência da Doença de Parkinson.

Estudo	Características da amostra	Diagnóstico de demência	Resultados
Sobreira et al. 201543	79 paciente com DP Mediana de idade: 63 anos(28-81)	De acordo com o nível II de diagnóstico dos critérios MDS	A área abaixo da curva ROC no teste do MoCA para demência foi 0.86 (95%CI= 0.76-0.95). O melhor ponto de corte para o MoCA diferenciar pacientes com DDP foi < 21 (sensibilidade 94%, especificidade 68%).
	Escolaridade 6.5 anos (1-20)		A área abaixo da curva ROC na escala de ACE-R foi de 0.84 (95%CI= 0.74-0.94). O melhor ponto de corte para a ACE-R para diferenciar pacientes com DDP foi < 76 (sensibilidade 88%, especificidade 68%)
	36% sexo masculino
Rocha et al. 201438	70 pacientes com DP	De acordo com o nível II de diagnóstico dos critérios MDS	A área abaixo da curva ROC para o MEEM foi de 0.88 (95% CI: 0.78-0.97). O melhor ponto de corte para o MEEM diferenciar pacientes com DDP de outros foi ≤24, com sensibilidade de 78.5% e especificidade de 96.4%.
	Média de idade 64.1 anos (SD= 9.3)		A área abaixo da curva ROC para a ACE-R foi de 0.93 (95% CI: 0.86-0.98). O melhor cutoff para ACE-R diferenciar pacientes com DDP de outros pacientes foi ≤72 (sensibilidade 89.3%, especificidade 84.6%)
	Escolaridade média 5.9 anos (SD= 3.4)
	57.1% homens
Souza et al, 201639	101 pacientes com DP	De acordo com o diagnóstico dos critérios MDS (não informou se nível I ou II)	A área abaixo da curva ROC para o ILFT foi 0.761. O melhor cutoff para o ILFT diferenciar pacientes com DDP de outros foi <3, com sensibilidade de 61% e especificidade de 85%.
	Média de idade 62.5 anos (SD= 12.1)		A área abaixo da curva ROC para o MEEM foi de 0.841. O melhor cutoff para o MEEM diferenciar DDP foi <25, com sensibilidade de 80.5% e especificidade de 73%.
	Escolaridade 5.2 anos (SD= 4.1)
	42.5% homens
Almeida et al, 201936	89 paciente com DP	De acordo com o nível II de diagnóstico dos critérios MDS	O melhor cutoff para a escala do MoCA diferenciar pacientes com DDP e CCL por DP foi <18, com sensibilidade de 85.5% e especificidade de 81.6%.
	Média de idade 59 anos
	Escolaridade média 8.4 anos
	53.9% homens
Camargo et al, 201644	50 paciente com DP	De acordo com o diagnóstico dos critérios MDS (não informou se nível I ou II)	O MoCA demonstrou área abaixo da curva=0.906 com cutoff ≤19 pontos, com sensibilidade de 87.80% e especificidade de 88.89%.
	Média de idade 69.28 (SD= 11.41)		O MEEM demonstrou uma área abaixo da curva de 0.936 com cutoff ≤26 pontos, com especificidade de 66.67% e sensibilidade de 90.24%.
	Escolaridade média 6.9 anos
	64% homens

• DP: Doença de Parkinson; DDP; demência da Doença de Parkinson; MDS: Movement Disorders Society; ILFT: interlocking finger test;

Estudos anteriores em coortes brasileiras avaliaram o perfil cognitivo em pacientes com DP utilizando testes neuropsicológicos abrangentes e formais como a Escala de Mattis para avaliação de demência (MDRS), Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition (SCOPA-COG), Teste Wisconsin de Classificação de Cartas (WCST), Bateria de Avaliação Frontal (FAB), Testes de Fluência Verbal^27),(46 e o Trail Making Test⁴⁷. Um estudo prévio que realizou uma bateria neuropsicológica abrangente em pacientes com DP em lista de espera para implantação de estimulação cerebral profunda (ECP) demonstrou comprometimento cognitivo em 56,7% da casuística através da FAB, e em 76,7% pelo MoCA, destacando a importância de uma avaliação cognitiva formal neste grupo específico de pacientes candidatos a tal procedimento⁴⁸. Da mesma forma, um estudo anterior demonstrou que a bateria neuropsicológica do Consórcio para Estabelecer um Registro para a Doença de Alzheimer (CERAD) poderia ser eficiente para avaliar déficits cognitivos em pacientes com DP⁴⁹.

Portanto, com base na literatura disponível, recomendamos a realização de pelo menos um instrumento cognitivo breve, como o MEEM, porém sugerimos o uso preferencial do MoCA ou da ACE-R, no intuito de detectar DDP. Como não encontramos estudos ou coortes brasileiras sobre perfis neuropsicológicos específicos em DCL, incorporamos a mesma sugestão. Além disso, no contexto de um centro terciário e de indicação de outras estratégias de tratamento, como a ECP, uma avaliação neuropsicológica abrangente é mais apropriada, se disponível. Nessa avaliação deve constar, entre outros testes, a escala Mattis.

Investigação complementar e biomarcadores

Além da história clínica detalhada e do exame neurológico com instrumentos cognitivos breves, recomendamos o emprego de exames complementares para confirmar o diagnóstico de DDP e DCL. O rastreio laboratorial de rotina é recomendado para excluir outras causas de comprometimento cognitivo. Nós sugerimos os testes laboratoriais listados no artigo 1 dos consensos. Adicionalmente, recomendamos a realização de exames de imagem estruturais, como ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) para excluir outras causas de síndromes demenciais, como demência vascular, acidente vascular cerebral, hidrocefalia de pressão normal e tumores cerebrais.

Os biomarcadores para DDP e DCL não estabelecem a presença de alfa-sinucleína in vivo, mas buscam refletir as repercussões do seu processo fisiopatológico. Com relação à DDP, especificamente, os critérios atuais não recomendam estudos estruturais, funcionais e eletrofisiológicos para fins diagnósticos de rotina na diferenciação entre DP e DDP, devido à falta de especificidade em relação ao diagnóstico¹. Apesar disso, os critérios atuais da MDS para DP²¹ incorporaram testes e alguns exames complementares diagnósticos.

A cintilografia meta-iodo-benzilguanidina ¹²³I-MIBG) consiste em um método de neuroimagem funcional molecular que demonstra denervação simpática miocárdica pós-ganglionar in vivo, e, quando esta é documentada, com base nos atuais critérios da MDS, é considerada um critério de suporte para o diagnóstico de DP, devido à alta especificidade >80% para o diagnóstico²¹. Um estudo prévio de Leite et al. identificou denervação miocárdica simpática cardíaca pós-ganglionar em pacientes brasileiros com DP de novo sem disautonomia definida clinicamente⁵⁰. Da mesma forma, a cintilografia com ¹²³I-MIBG também é classificada como um biomarcador indicativo nos atuais critérios de DCL, demonstrando boa sensibilidade (69%) e especificidade (87%) para discriminar DCL de DA⁵¹.

Ademais, também pelos novos critérios de DP da MDS, a neuroimagem funcional normal do sistema dopaminérgico pré-sináptico é considerada um critério de exclusão absoluta para DP. Entretanto, também segundo esses critérios, a imagem dopaminérgica funcional não é necessária para o diagnóstico de DP²¹. Da mesma forma, a captação reduzida do transportador de dopamina nos núcleos da base demonstrada por SPECT ou PET consiste em um biomarcador indicativo para o diagnóstico de DCL, posto que a utilidade do DAT-SPECT em distinguir DCL de DA é bem estabelecida, com 78% de sensibilidade e 90% de especificidade⁵². Vale ressaltar que o DAT-SPECT não faz distinção entre síndromes parkinsonianas degenerativas, como paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, demência frontotemporal com parkinsonismo, entre outras. A Figura 2 mostra imagens de um exame TRODAT -SPECT (radiotraçador utilizado no Brasil) em paciente com DP.

Figura 2
Captação do transportador de dopamina em núcleos da base, demonstrada por SPECT ou PET.

Captação do transportador de dopamina demonstrado por imagem de SPECT- TRODAT. Na linha superior, a captação de dopamina é normal em núcleos caudado e putâmen. Na linha média, há captação assimétrica do radiotraçador, à direita, em um paciente com Doença de Parkinson. Na linha inferior, mínima captação bilateral observada em paciente com Demência com Corpos de Lewy. (Imagens gentilmente cedidas e reproduzidas com permissão do Centro de Medicina Nuclear - INRAD - HC-FMUSP)

A PSG é outro biomarcador indicativo para o diagnóstico de DCL que visa confirmar a suspeita clínica de TCSREM, demonstrando a perda de atonia na fase REM do sono². Um estudo prévio de Sobreira et al. investigou a associação entre comprometimento cognitivo e a presença de distúrbios do sono em pacientes com DP medidos por PSG, e encontrou uma associação significativa entre o desempenho cognitivo global e o tempo de vigília após o início do sono e o número de mudanças de fase do sono⁵³.

Quanto aos biomarcadores de suporte, foi proposta a característica preservação relativa das estruturas mesiais temporais na TC/RM, ao contrário do observado na DA. No exame de PET ou SPECT cerebral, espera-se, assim como na DA, que haja um hipometabolismo/hipofluxo temporoparietal. Entretanto, diferentemente da DA, há também um característico hipometabolismo/hipofluxo occipital na DCL com preservação relativa do cíngulo posterior: o sinal da “ilha do cíngulo posterior” (Figura 3) ⁽⁵⁴. Em relação ao CCL na DP, existe um padrão típico de hipometabolismo semelhante, principalmente nas regiões posteriores. Portanto, a ausência desse padrão típico levanta a possibilidade de um diagnóstico alternativo, incluindo depressão ou síndrome parkinsoniana atípica⁵⁵.

Figura 3
Imagens de [¹⁸F]PET-FDG em Doença de Alzheimer e Demência com Corpos de Lewy (DCL).

Linha superior: imagens à esquerda em corte axial padrão e à direita em projeção 3D-SSP (software Cortex ID, GE Healthcare): o metabolismo em região occipital é preservado na Doença de Alzheimer, ocorrendo predominantemente em regiões temporoparietais bilaterais. Linha inferior: imagens à esquerda em corte axial padrão e à direita em projeção 3D-SSP (software Cortex ID, GE Healthcare): hipometabolismo occipital tipicamente observado na DCL. Ocorre também preservação relativa da região do cíngulo posterior, denominado sinal da ilha do cíngulo.

(Imagens gentilmente cedidas e reproduzidas com permissão do Centro de Medicina Nuclear, Inrad, HC-FMUSP)

Além disso, atividade no eletroencefalograma (EEG) de onda lenta posterior proeminente com flutuações periódicas na faixa pré-alfa / teta constitui um biomarcador de suporte no diagnóstico de DCL, sendo útil na distinção entre DCL e DA^56),(57. Estudos prévios com coortes brasileiras investigaram as mudanças quantitativas no EEG relacionadas ao declínio cognitivo em pacientes com DP, e encontraram amplitude posterior teta e delta aumentada em pacientes com CCL por DP ou DDP^57),(58, assim como diferenças no padrão do EEG entre DA e DDP^59),(60.

Recomendação para os níveis de atenção primária e secundária

O fluxograma para a abordagem de pacientes com parkinsonismo e demência é apresentado na Figura 4.

Figura 4
Fluxograma de atendimento para pacientes com parkinsonismo e demência em diferentes níveis de atenção.

AGRADECIMENTOS

PC, LCS e RN recebem financiamento do CNPq, Brasil (bolsa de produtividade em pesquisa).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Nov 2022
• Data do Fascículo
  Set 2022

Histórico

• Recebido
  05 Jul 2021
• Revisado
  13 Out 2021
• Aceito
  27 Abr 2022