Risco ambiental gerado pelo uso de antibióticos no setor de internamento pediátrico hospitalar

Environmental risk generated by the use of antibiotics in hospital pediatric wards

RESUMO

Os efluentes hospitalares sempre foram fonte de preocupação pela poluição microbiológica, mas somente com o aumento na detecção de antibióticos em águas de rios surgiu a necessidade de se avaliar o risco ambiental gerado pelos efluentes de hospitais. Nesse contexto, foi realizada uma avaliação de risco ambiental (ARA) para 19 antibióticos utilizados em um serviço de internamento pediátrico hospitalar pelo período de 36 meses (junho de 2013 a maio de 2016). O principal objetivo deste estudo foi estimar o risco ambiental associado ao padrão de uso dos antibióticos selecionados lançados na rede de esgoto. A ferramenta utilizada para a avaliação de risco foi a concentração ambiental prevista (CAP), Fase I e Fase II (EMeA, 2006). Foram levantados os dados de população, dispensação e administração dos antibióticos para o cálculo da CAP, e valores de referência da concentração ambiental prevista em que não se observam efeitos (CAPNE) foram obtidos de fontes na literatura. O quociente de risco (QR) usado para caracterizar o risco foi obtido por meio da razão CAP/CAPNE. Apenas quatro antibióticos apresentaram QR abaixo do limiar de nível alto (QR < 1), enquanto os outros 15 antibióticos apresentaram valores de QR considerados de alto potencial de dano ambiental, tendo-se verificado os valores mais elevados para ceftriaxona, piperaciclina, tazobactam, ciprofloxacino, vancomicina e oxacilina. Os resultados evidenciaram que existe risco substancial de danos ambientais associado à descarga dessas substâncias no efluente, consistindo em preocupação ambiental significativa com relação ao padrão de consumo de antibióticos no setor de internamento pediátrico hospitalar.

Palavras-chave:
pediatria; antibióticos; contaminação de águas; risco ambiental

ABSTRACT

Hospital effluents have always been a source of concern for microbiological pollution, but only with the increase in the detection of antibiotics in river waters has there been a need to evaluate the environmental risk generated by hospital effluents. In this context, an environmental risk assessment (ERA) was carried out for 19 antibiotics used in a pediatric inpatient hospital ward for a period of 36 months (June 2013 to May 2016). The main objective of this study was to estimate the environmental risk associated with the use of the selected antibiotics released into the sewage system. The tool used for risk assessment was the Predicted Environmental Concentration (PEC) Phase I and Phase II (EMeA, 2006). Data on population, dispensation, and administration of antibiotics were collected for the calculation of the PEC, reference values of the Predicted no Effect Concentration (PNEC), were obtained from sources in the literature. The Risk Characterization Ratio (RCR), used to characterize the risk, was obtained through the PEC/PNEC ratio. Only four antibiotics presented values below the high-level threshold (RCR < 1), the other fifteen antibiotics presented RCR values corresponding to a high potential for environmental damage, with the highest values being observed for ceftriaxone, piperacycline, tazobactam, ciprofloxacin, vancomycin, and oxacillin. The results showed that there is substantial risk of environmental damage associated with the discharge of these substances into the effluent, representing a significant environmental concern regarding the pattern of antibiotic consumption in hospital pediatric wards.

Keywords:
pediatrics; antibiotics; contamination of waters; environmental risk

INTRODUÇÃO

A utilização massiva de água na sociedade industrializada e a contaminação dos recursos hídricos representam grandes ameaças para a saúde humana e o meio ambiente. Silva et al. (2011) isolaram cepas de Escherichia coli resistentes a quatro antibióticos da água do Rio Passaúna, em Curitiba. Os autores relacionaram o resultado à contaminação por esgoto doméstico.

Entre os diversos contaminantes presentes na água, podemos citar os emergentes, compostos químicos naturais ou sintéticos encontrados em produtos de higiene e uso pessoal, produtos industriais, esteroides, hormônios e fármacos.

Conforme discutem em seu estudo Santolin, Espinoza-Quinones e Souza (2015), um tema que vem ganhando proeminência no campo da pesquisa científica nas últimas décadas é a presença de fármacos, mais especificamente antibióticos, no meio ambiente, principalmente no meio aquático. A discussão acerca dos riscos e efeitos dessas substâncias tem se intensificado, especialmente no que se refere à questão da avaliação da capacidade de disseminação, da dificuldade de remoção e da destruição delas ao longo dos sistemas de tratamento de efluentes.

Fármacos são fontes potenciais de contaminação. Seu uso hospitalar e doméstico representa risco ambiental e seus metabólitos e formas inalteradas têm sido encontrados em efluentes após serem excretados (BERNSTEIN, 2013; BESSE; KAUSCH-BARRETO; GARRIC, 2008; CARLSSON et al., 2006; HALLING-SØRENSEN et al., 1998; HUSCHEK et al., 2004; JONES; VOULVOULIS; LESTER, 2002; KÜMMERER; HENNINGER, 2003; LAPARA et al., 2002; LIEBIG; MOLTMANN; KNACKER, 2006; LEE et al., 2008; LIU et al., 2009; STUER-LAURIDSEN et al., 2000; ZHANG, R. et al., 2017; ZHANG, M. et al., 2017; ZUCCATO; CASTIGLIONE; FANELLI, 2005).

Na categoria dos fármacos, que estão entre os mais importantes contaminantes emergentes, destacam-se os antibióticos. Seu elevado consumo no ambiente hospitalar é um problema mundial que vem preocupando o meio científico, tanto pela contaminação dos ecossistemas quanto pelo impacto do surgimento de bactérias resistentes.

Souza et al. (2009), em estudo realizado na unidade de terapia intensiva (UTI) de adultos de um hospital de Curitiba, concluíram que a maioria dos antibióticos utilizados apresentava concentração ambiental prevista (CAP) elevada, caracterizando situação de alto risco ambiental. De forma semelhante, Biselli (2011), em estudo realizado em uma Unidade de Saúde na cidade de Curitiba, concluiu que o quociente de risco ambiental (QR) foi alto para a maioria dos antibióticos estudados.

Kümmerer e Henninger (2003), em pesquisa sobre a presença de antibióticos em efluentes hospitalares, observaram que as substâncias não eliminadas durante o tratamento dos esgotos podem ser levadas para o ambiente aquático, possibilitando o desenvolvimento de bactérias resistentes em tanques de aeração.

Com remoção incompleta pelos processos convencionais de tratamento nas estações de tratamento de esgoto (ETE), os antibióticos são introduzidos de maneira constante no meio ambiente (WATKINSON; MURBY; COSTANZO, 2007; TURKDOGAN; YETILMEZSOY, 2009; KIM; AGA, 2007; KÜMMERER, 2009; LIU et al., 2017; MENG et al., 2017; ALI et al., 2017; ZHANG, R. et al., 2017).

O uso intenso de antibióticos em hospitais propicia o surgimento de organismos e genes resistentes, que podem entrar no meio ambiente e contribuir para disseminar a resistência a antibióticos poderosos, considerados o último recurso para combater muitas infecções (YOUNG et al., 2016).

Os processos convencionais de tratamento de efluentes (por exemplo, anaeróbio, lodos ativados e lagoas facultativas) apresentam baixa remoção de antibióticos, pois muitos fármacos são detectados em grande quantidade em efluente tratado e água superficial (SPONGBERG; WITTER, 2008; ZHANG, L. et al., 2017). ETE são, assim, responsáveis pela disseminação de antibióticos e, consecutivamente, pelo desenvolvimento de genes resistentes a esses fármacos (CHRISTENSEN et al., 2009; LAROCHE et al., 2009; SERVAIS; PASSERAT, 2009; GARCIA-ARMISEN et al., 2011).

Tendo em vista a crescente preocupação com a presença de fármacos residuais em efluentes, assim como a baixa eficiência na remoção dessas substâncias pelos processos convencionais de tratamento das ETE, o presente trabalho busca investigar o risco ambiental associado às práticas de uso de antibióticos no atendimento pediátrico hospitalar, e o potencial de impacto na qualidade dos recursos hídricos.

MÉTODOS

Para lograr os objetivos do estudo, recorre-se ao emprego de técnicas de investigação baseadas na avaliação do risco ambiental (ARA), por meio da ferramenta CAP Fase I e Fase II da European Medicines Evaluation Agency (EMeA). Esse é o método mais citado na literatura para esse propósito e identifica o grau de risco ambiental por meio da estimativa da exposição, previsão de risco, refinamento do estudo ambiental e avaliação de risco.

Os passos metodológicos consistiram no levantamento de dados nos registros dos prontuários dos pacientes internados no setor pediátrico e na farmácia hospitalar e no levantamento de dados de consumo de água e descarga de esgoto do hospital.

A população estudada constituiu-se de pacientes internados no Setor da Pediatria, de ambos os sexos, sendo o uso de fralda fator de exclusão da amostra.

Avaliação do risco ambiental

As diretrizes da EMeA (2006) determinam que a análise do risco ambiental deve ser efetuada em duas fases distintas, definidas na Tabela 1.

Tabela 1 -
As duas fases da análise ambiental.

Concentração Ambiental Prevista (CAPág. sup.)
Estágio na avaliação regulatória	Etapa de Avaliação de Risco ambiental	Objetivos	Métodos	Testes de aquisição de dados
Fase I	Pré-seleção	Estimativas de exposição	Limite de ação	Dados de consumo e Log Kow
Fase II Parte A	Seleção	Fase inicial de previsão	Avaliação do risco	Base de dados sobre destino em ambiente aquático
Fase II Parte B	Extensão	Refinamento do estudo e avaliação do risco ambiental	Avaliação do risco	Dados ampliados sobre emissão, destino e efeitos

• Fonte: adaptado de EMeA (2006).

Segundo os protocolos da EMeA (2006), a avaliação do risco tem início com o cálculo da CAP Fase I, após o qual, e de acordo com o resultado, determina-se se é necessário prosseguir com o monitoramento do risco.

Avaliação de risco: concentração ambiental prevista Fase I

A CAP Fase I contempla os seguintes pressupostos estabelecidos pela EMeA (2006):

• Será considerado o fator de penetração de mercado Fpen (representa o percentual de pacientes que são submetidos à antibioticoterapia diária e fornece indicações sobre o uso dos fármacos);

• Será considerado o sistema de esgotamento sanitário como principal porta de entrada do fármaco nas águas residuais;

• Não serão considerados dados de biodegradação ou retenção do fármaco na estação de tratamento de efluentes;

• O metabolismo do paciente não será levado em consideração.

Para se calcular a CAP ág. sup., emprega-se a Equação 1:

${CAP}_{ág.\mathrm{}sup.}=\frac{{DMD}_{pac}*Fpen}{{Consumo}_{ág.\mathrm{}pac}*DIL}*1000$ (1)

Em que:

• CAP_{ág sup.} =  a concentração ambiental prevista em águas superficiais (µg.L^-1);
• DMD_pac =  a dose máxima diária por paciente (mg.hab^-1.dia^-1);
• Fpen =  o fator de penetração de mercado;
• Consumo_ág.pac =  o total de água dispensada por paciente para eliminação diária de urina (L.paciente^-1.dia^-1);
• DIL (= 10) =  o fator de diluição correspondente à taxa de diluição efluente / água superficial.

Avaliação de risco: concentração ambiental prevista Fase II

• Fase II - Parte A - Refinamento do cálculo da CAP _ág.sup .

Nesta fase é feito um refinamento dos valores de CAP _ág.sup. para a obtenção do parâmetro administração no cálculo do Fpen. Deve-se, então, considerar os dados relativos ao metabolismo e à excreção urinária sob a forma original dos antibióticos, para determinar a CAP _ág.sup. Fase II excreção, assim como seu percentual de remoção nas ETE.

Não foi considerado para fins de cálculos o percentual de metabólitos dos antibióticos, nem seus aspectos de toxicidade ambiental. O refinamento da CAP foi feito com base nos dados de excreção dos pacientes e na remoção dos antibióticos pelo processo de tratamento com lodo ativado obtidos em literatura.

Para calcular a CAP _exc. foi utilizada a Equação 2 (EMeA, 2006).

${MTE}_{exc}=\frac{ADM\mathrm{}*\mathrm{}\%\mathrm{}excreção}{100}$ (2)

Em que:

• MTE_exc =   a massa total excretada no ano para o antibiótico (mg);
• ADM =   a massa administrada no ano para o antibiótico (mg);
• % excreção =   o percentual excretado do medicamento na forma original.

Para calcular a CAP _rem foi utilizada a Equação 3 (EMeA, 2006).

${MT}_{NR}=\frac{ADM*\mathrm{}\%\mathrm{}não\mathrm{}removido}{100}$ (3)

Em que:

• MT_NR =  a massa total de antibiótico não removida pelo tratamento (mg);
• ADM =  a massa administrada no ano para o antibiótico (mg);
• % não removido =  100 - % de remoção.

• Fase II - Parte B - Determinação do quociente CAP/CAPNE

A razão CAP/CAPNE, também chamada de quociente de risco (QR) e apresentada por Hernando et al. (2006), foi adotada para caracterizar o risco ambiental associado à emissão de antibióticos no efluente hospitalar.

A concentração ambiental prevista (CAP) é comparada com a concentração ambiental prevista para a qual não se observam efeitos (CAPNE), como na Equação 4.

$QR=\frac{CAP}{CAPNE}$ (4)

Em que:

• QR =  o quociente de risco;
• CAP =  a concentração ambiental prevista;
• CAPNE =  a concentração ambiental prevista para a qual não se observam efeitos.

Os valores resultantes da CAP/CAPNE determinam o QR, que é classificado de acordo com Hernando et al. (2006) em:

• CAP/CAPNE entre 0,01 e 0,1 - risco ambiental baixo;

• CAP/CAPNE entre 0,1 e 1 - risco ambiental médio;

• CAP/CAPNE maior que 1 - risco ambiental alto.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O estudo foi desenvolvido no setor de internamento pediátrico de um hospital público de ensino, na cidade de Curitiba, Paraná. É considerado o maior prestador de serviços do Sistema Único de Saúde (SUS) do estado e o terceiro maior hospital universitário do país. Atua no nível terciário de atenção à saúde, ou seja, conta com aparato tecnológico e instrumental para realizar atendimento de média e alta complexidade e consultas especializadas. Realiza cerca de 80 mil consultas por mês em seus 261 consultórios.

O hospital-alvo conta com tratamento convencional de efluente. Trata-se de aparato convencional de tratamento, que inclui somente sistemas com tecnologias avançadas que não são capazes de eliminar micropoluentes satisfatoriamente.

No período analisado, o total de pacientes atendidos na Unidade de Internamento Pediátrico foi de 1.537, conforme os dados apresentados na Tabela 2, com média mensal de 42,69, que se manteve estável durante todo o período da pesquisa.

Tabela 2 -
Número de pacientes internados no hospital geral e na unidade de internamento pediátrico (U.I Ped.).

2013/2014	Jun./13	Jul./13	Ago./13	Set./13	Out./13	Nov./13	Dez./13	Jan./14	Fev./14	Mar./14	Abr./14	Maio/14	Total
Hospital Geral	1.296	1.318	1.396	1.377	1.135	1.105	1.052	1.125	1.114	1.057	952	1.108	14.035
U.I. Ped.	33	54	56	38	40	44	43	35	44	51	39	45	522
2014/2015	Jun./14	Jul./14	Ago./14	Set./14	Out./14	Nov./14	Dez./14	Jan./15	Fev./15	Mar./15	Abr./15	Maio/15	Total
Hospital Geral	801	1.014	1.096	1.177	1.263	1.215	1.053	1.214	1.129	1.448	1.295	1.351	14.056
U.I. Ped.	41	43	40	45	35	35	35	38	43	44	45	40	484
2015/2016	Jun./15	Jul./15	Ago./15	Set./15	Out./15	Nov./15	Dez./15	Jan./16	Fev./16	Mar./16	Abr./16	Maio/16	Total
Hospital Geral	1.110	1.005	1.152	1.156	1.149	1.227	1.047	1.204	1.141	1.367	1.396	1.478	14.432
U.I Ped.	41	44	48	47	45	35	41	45	45	50	44	46	531
Hospital Geral - todos os internamentos no hospital-alvo													42.523
U.I. Ped. - internamentos na Unidade de Internamento Pediátrico e Hematopediatria													1.537

No hospital analisado, os medicamentos são padronizados pela Farmácia Hospitalar para aquisição e dispensação. Os antibióticos pertencem ao grupo de medicamentos de “Quimioterapia Sistêmica” e estão subdivididos em classes.

Entre os antibióticos considerados de maior dispensação, 19 fármacos foram selecionados para a pesquisa por serem os mais utilizados na pediatria infantil. Os valores da massa média mensal consumida na Unidade de Internamento Pediátrico foram divididos em três períodos de 12 meses cada, o primeiro de 01 de junho de 2013 a 31 de maio de 2014, o segundo de 1º de junho de 2014 a 31 de maio de 2015 e o terceiro de 1º de junho de 2015 a 31 de maio de 2016.

Os valores em gramas da massa total de antibióticos consumida estão apresentados na Figura 1.

Figura 1 -
Massa total (g) administrada por período.

Os resultados obtidos para a CAP Fase I, CAP Fase II excreção (CAP II exc.), CAP Fase II remoção (CAP II rem.) e valores do QR são apresentados nas Tabelas 3, 4 e 5, cada uma representando um dos períodos de 12 meses.

Tabela 3 -
Avaliação do risco ambiental para os antibióticos mais utilizados no período de junho/2013 a junho/2014.

Antibiótico	MAA (g)	DDD (g)	Fpen (%)	DMD (mg)	CAPrem (µgL -1 )	CAPNE (µgL-1)	QR	Nível QR
Amoxicilina	6,6	1	0,007	2.000	0,250	0,1	2,504	Alto
Ampicilina	17	2	0,004	2.000	0,141	0,075	1,892	Alto
Cefalexina	5	2	0,003	4.000	0,250	2,5	0,100	Baixo
Cefazolina	23	3	0,002	12.000	0,434	1,25	0,347	Médio
Cefepima	803,75	2	0,003	6.000	0,350	0,15	2,337	Alto
Ceftazidima	434,2	4	0,002	6.000	0,626	0,1	2,379	Alto
Ceftriaxona	330,5	2	0,006	4.000	0,409	0,02	20,451	Alto
Ciprofloxacino	0	0,5	0,000	500	0,000	0,02	0,000	Baixo
Clindamicina	12,6	1,2	0,014	4.800	1,218	0,5	2,437	Alto
Gentamicina	5,52	1	0,008	1.000	0,141	0,15	0,946	Médio
Levofloxacino	1,5	0,5	0,020	750	0,281	0,06	4,695	Alto
Meropenem	1.656,52	2	0,020	6.000	0,275	0,08	3,443	Alto
Oxacilina	327,2	2	0,001	12.000	0,576	0,3	1,929	Alto
Piperaciclina	1.877,66	14	0,003	24.000	0,429	0,06	7,155	Alto
Sulfametoxazol	113,72	2	0,002	2.000	0,104	0,146	0,714	Médio
Tazobactam	1.877,66	13,5	0,002	18.000	0,556	0,06	9,275	Alto
Trimetoprima	22,78	0,4	0,040	400	0,292	0,1	2,921	Alto
Vancomicina	429,25	2	0,006	4.000	0,400	0,06	6,678	Alto

• MAA: massa do antibiótico administrada no período; DDD: dose diária definida; Fpen (%): fator de penetração de mercado; DMD: dose máxima diária; CAPrem: concentração ambiental prevista com remoção; CAPNE: concentração ambiental em que não se observam efeitos; QR: quociente de risco.

O refinamento dos valores da CAP II exc. foi feito levando em consideração os dados de metabolismo e excreção dos antibióticos avaliados em sua forma original.

Os percentuais de excreção média dos antibióticos estudados variam de 5 a 94%. Os dados referentes ao percentual de excreção dos antibióticos em estudo na sua forma original foram identificados conforme a literatura (KOROKOLVAS; FRANÇA, 2010).

Na determinação da CAP II rem. para o presente estudo, levou-se em consideração somente o sistema de tratamento de efluentes por lodo ativado, conforme as Tabelas 3, 4 e 5.

Tabela 4 -
Avaliação do risco ambiental para os antibióticos mais utilizados no período de junho/2014 a junho/2015.

Antibiótico	MAA (g)	DDD (g)	Fpen (%)	DMD (mg)	CAPrem (µgL -1 )	CAPNE (µgL-1)	QR	Nível QR
Amoxicilina	1,75	1	0,007	2.000	0,236	0,1	2,363	Alto
Ampicilina	0	2	0,000	2.000	0,000	0,075	0,000	Baixo
Cefalexina	0,75	2	0,003	4.000	0,236	2,5	0,094	Baixo
Cefazolina	23	3	0,002	12.000	0,409	1,25	0,327	Médio
Cefepima	2.448,34	2	0,003	6.000	0,330	0,15	2,505	Alto
Ceftazidima	126	4	0,002	6.000	0,590	0,1	2,243	Alto
Ceftriaxona	177,7	2	0,006	4.000	0,386	0,02	19,301	Alto
Ciprofloxacino	4	0,5	0,018	500	0,157	0,02	7,878	Alto
Clindamicina	0	1,2	0,000	4.800	0,000	0,5	0,000	Baixo
Gentamicina	0	1	0,000	1.000	0,000	0,15	0,000	Baixo
Levofloxacino	6	0,5	0,020	750	0,265	0,06	4,431	Alto
Meropenem	842,5	2	0,002	6.000	0,260	0,08	3,249	Alto
Oxacilina	108	2	0,003	12.000	0,543	0,3	1,812	Alto
Piperaciclina	207,25	14	0,001	24.000	0,405	0,06	6,752	Alto
Sulfametoxazol	113,54	2	0,003	2.000	0,098	0,146	0,674	Médio
Tazobactam	207,25	13,5	0,002	18.000	0,525	0,06	8,753	Alto
Trimetoprima	22,62	0,4	0,040	400	0,275	0,1	2,757	Alto
Vancomicina	575,25	2	0,006	4.000	0,378	0,06	6,302	Alto

• MAA: massa do antibiótico administrada no período; DDD: dose diária definida; Fpen (%): fator de penetração de mercado; DMD: dose máxima diária; CAPrem: concentração ambiental prevista com remoção; CAPNE: concentração ambiental para a qual não se observam efeitos; QR: quociente de risco.

Tabela 5 -
Avaliação do risco ambiental para os antibióticos mais utilizados no período de junho/2015 a junho/2016.

Antibiótico	MAA (g)	DDD (g)	Fpen (%)	DMD (mg)	CAPrem (µgL -1 )	CAPNE (µgL-1)	QR	Nível QR
Amoxicilina	1,25	1	0,007	2.000	0,280	0,1	2,799	Alto
Ampicilina	18	2	0,004	2.000	0,158	0,075	2,115	Alto
Cefalexina	31,35	2	0,003	4.000	0,280	2,5	0,112	Médio
Cefazolina	2	3	0,002	12.000	0,485	1,25	0,388	Médio
Cefepima	3.732,18	2	0,003	6.000	0,391	0,15	2,613	Alto
Ceftazidima	409,5	4	0,002	6.000	0,699	0,1	2,659	Alto
Ceftriaxona	134,5	2	0,006	4.000	0,457	0,02	22,863	Alto
Ciprofloxacino	9,9	0,5	0,018	500	0,186	0,02	9,332	Alto
Clindamicina	31,8	1,2	0,014	4.800	1,362	0,5	2,725	Alto
Gentamicina	0,00	1	0,000	1.000	0,000	0,15	0,000	Baixo
Levofloxacino	4,5	0,5	0,020	750	0,315	0,06	5,249	Alto
Meropenem	914,7	2	0,002	6.000	0,308	0,08	3,849	Alto
Oxacilina	36,5	2	0,002	12.000	0,643	0,3	2,146	Alto
Piperaciclina	6,75	14	0,001	24.000	0,479	0,06	7,999	Alto
Sulfametoxazol	163	2	0,003	2.000	0,116	0,146	0,799	Médio
Tazobactam	6,75	13,5	0,002	18.000	0,622	0,06	10,369	Alto
Trimetoprima	32,6	0,4	0,040	400	0,326	0,1	3,266	Alto
Vancomicina	645,55	2	0,006	4.000	0,447	0,06	7,465	Alto

• MAA: massa do antibiótico administrada no período; DDD: dose diária definida; Fpen (%): fator de penetração de mercado; DMD: dose máxima diária; CAPrem: concentração ambiental prevista com remoção; CAPNE: concentração ambiental para a qual não se observam efeitos; QR: quociente de risco.

A ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira geração, apresentou os maiores valores de QR de todo o estudo, com 22,86 (2015/16), 20,45 (2013/14) e 19,30 (2014/15). Isso se deve à sua significativa administração de 642,7 g e principalmente ao seu baixo valor percentual de remoção em tratamento com lodo ativado (51%), bem como, ainda, ao seu baixíssimo valor de CAPNE (0,02). Souza et al. (2009) encontraram QR 95,28 em efluente de UTI para adultos na cidade de Curitiba, evidenciando que esse fármaco é um dos antibióticos com maior potencial de danos ambientais independentemente do padrão de uso.

O segundo fármaco com maior risco ambiental potencial foi o tazobactam, com valores de QR de 10,369 (2015/16), 9,275 (2013/14) e 8,753 (2014/15). Esse fármaco não possui valor de CAPNE muito baixo (1,25), porém passa praticamente inócuo pelo processo de tratamento com lodo ativado (TRAN et al., 2016). Souza et al. (2009) encontraram QR de 1,93 em efluente de UTI para adultos, com dados coletados pelo período de 18 meses. Esse inibidor de beta-lactamase associado à piperaciclina tem uso intenso em internamento pediátrico. Ficou evidente que o padrão de uso, assim como os riscos ambientais, se diferencia significativamente nos tratamentos adulto e pediátrico.

A penicilina beta-lactâmico piperaciclina foi o terceiro antibiótico mais consumido no período da pesquisa, com 2.091 g. Foi também o terceiro com maior risco de contaminação ambiental no período de 2013/2014, apresentando valores de QR de 7,99 (2015/16), 7,15 (2013/14) e 6,75 (2014/15), e o quarto nos demais períodos. Esse fármaco, segundo Kümmerer e Henninger (2003), que encontraram QR 55,5 em efluente hospitalar na Alemanha, possui percentual de remoção baixo em lodo ativado (40%) e valor de CAPNE muito baixo (0,06), tornando-o beta-lactâmico com maior potencial de risco ambiental. Nesse estudo, os pesquisadores alemães utilizaram dados de cinco hospitais de médio e grande porte durante o período de três anos. Em estudo realizado com base no protocolo da EMeA (2006) em efluente hospitalar na Escócia, Helwig et al. (2016) encontraram o valor QR 21 para esse antibiótico.

O glicopeptídeo vancomicina foi o quarto antibiótico com maior potencial de danos ao meio ambiente no período de 2013 e 2014, e o quinto nos demais períodos, com percentual de remoção de 52% e valor de CAPNE de (0,006), ambos considerados muito baixos. Obteve QR de 7,65 (2015/16), 6,68 (2013/14) e 6,30 (2014/15), valores superiores ao encontrado por Souza et al. (2009) de 3,24 em efluente de UTI para adultos. Esse fármaco de uso intenso em internamentos pediátricos, usado muitas vezes como último recurso no tratamento de infecções, foi o quarto mais consumido no período da pesquisa, com 1.650 g.

As fluoroquinolonas, apesar do baixo consumo, sempre representam riscos ambientais por possuírem baixíssimos valores de CAPNE, assim como baixo percentual de remoção no sistema de tratamento com lodo ativado. O ciprofloxacino apresentou QR de 9,33 (2015/16) e 7,88 (2014/15), ficando com o terceiro maior valor desse critério; o antibiótico levofloxacino apresentou QR de 5,25 (2015/16), 4,69 (2013/14) e 4,43 (2014/15).

O carbapênico meropenem, que foi o segundo antibiótico mais consumido durante o período pesquisado, com 3.413,72 g, apresentou valores de QR de 3,85 (2015/16), 3,44 (2013/14) e 3,25 (2014/15), menos expressivos em comparação a outros beta-lactâmicos que tiveram consumo menor, mas que possuem percentuais de remoção em lodo ativado e de CAPNE também menores.

A sulfonamida trimetoprima, apesar do consumo relativamente baixo em internamentos pediátricos, apresentou valores de QR de 3,26 (2015/16), 2,92 (2013/14) e 2,76 (2014/15). De acordo com Khan e Ongerth (2004), esse fármaco possui baixo percentual de remoção no tratamento com lodo ativado (30%).

A amoxicilina apresentou valores de QR de 2,50 (2013/14), 2,36 (2014/15) e 2,80 (2015/16).

A ceftazidima, com valores de QR de 2,38 (2013/14), 2,45 (2014/15) e 2,66, (2015/16) foi a segunda cefalosporina mais consumida, assim como a segunda nessa classe com maior potencial de danos ambientais.

A cefalosporina de quarta geração cefepima foi o antibiótico mais administrado no Setor de Pediatria durante o período pesquisado, com 6.984,30 g consumidas, mas foi somente o décimo antibiótico em potencial de risco ambiental. Os motivos são seus valores satisfatórios de remoção no tratamento com lodo ativado e de CAPNE. Os QR encontrados foram de 2,63 (2015/16), 2,50 (2014/15) e 2,33 (2013/14), um pouco inferiores ao encontrado por Kümmerer e Henninger (2003) de 5,5 em efluente hospitalar, em estudo realizado na Alemanha.

Os menores QR encontrados foram para as cefalosporinas com menor dispensação durante todo o período pesquisado: a cefalexina, com 0,1 (2013/14), 0,094 (2014/15) e 0,112 (2015/16), e a cefazolina, com 0,347 (2013/14), 0,327 (2014/15) e 0,388 (2015/16).

A comparação entre os valores de CAPág.sup e QR demonstra a importância de se incluir um número maior de fármacos para consideração inicial, porque substâncias com valores baixos de CAP I podem resultar em alto risco após o refinamento para CAP II, mesmo para substâncias medicamentosas com baixo valor de massa.

Nas últimas décadas aumentaram significativamente os estudos sobre o destino e os efeitos de medicamentos no meio ambiente, mas essa preocupação no meio acadêmico ainda não se reflete na esfera governamental.

Os altos níveis de QR nos estudos realizados demonstram que o padrão de uso de medicamentos constitui um problema ambiental importante. Eles evidenciam a necessidade de desenvolvimento e implementação de novas tecnologias de remoção de fármacos e a importância de uma resolução das autoridades ambientais e de saúde, com a criação de políticas públicas e normativas que estimulem a regulação em âmbito nacional do descarte e do gerenciamento correto dos fármacos (SOUZA et al., 2009; BISELLI, 2011; GAMARRA JUNIOR, 2015).

Os dados da pesquisa foram divididos em três períodos de doze meses para melhor compreensão do padrão de uso dos medicamentos com relação a possíveis influências sazonais. A sazonalidade climática é fator determinante para a magnitude das doenças respiratórias na Região Sul do país.

No primeiro período, compreendido entre 01 de junho de 2013 e 31 de maio de 2014, a piperaciclina e o tazobactam tiveram o uso mais intenso, o meropenem foi o segundo antibiótico mais administrado aos pacientes, a cefepima foi a cefalosporina mais utilizada e o terceiro antibiótico mais consumido, contudo esse período foi o de menor administração desse antibiótico.

No segundo período, de 1º de junho de 2014 a 31 de maio de 2015, nota-se uma mudança no padrão de consumo dos antibióticos pertencentes à classe dos beta-lactâmicos, com a cefalosporina cefepima sendo o medicamento de uso mais intenso. O carbapênico meropenem demonstrou forte queda na administração em relação ao período anterior, o que evidencia a mudança no padrão de uso dos beta-lactâmicos. Piperaciclina e tazobactam apresentaram queda de 89% em relação ao período anterior, representando o dado relativo a consumo mais discrepante no período.

No terceiro período, de 1º de junho de 2015 a 31 de maio de 2016, observa-se que o padrão não oscilou tanto quanto no segundo período. A cefepima teve aumento considerável de consumo e foi novamente o antibiótico de maior prevalência. O carbapênico meropenem veio em seguida. A administração desse medicamento manteve padrão constante nos três períodos.

As alterações no padrão de consumo durante os três períodos deram-se em função da disponibilidade e não em decorrência de surtos, epidemias ou influência sazonal.

CONCLUSÃO

O presente trabalho avaliou 19 substâncias medicamentosas pertencentes às várias classes de antibióticos administrados aos pacientes internados no Serviço de Pediatria do hospital-alvo. O período pesquisado foi de 36 meses, compreendidos entre junho/2013 e junho/2016.

Foram realizados cálculos da CAP baseados em estimativas da quantidade emitida desses antibióticos no efluente hospitalar. O QR para os medicamentos apresentou valores de CAP superiores aos de CAPNE, caracterizando situação de alto risco ambiental para a maioria dos antibióticos avaliados. O antibiótico que apresentou o maior QR do estudo foi a ceftriaxona, que teve uma combinação entre maior administração e baixa remoção no sistema de tratamento. Essa combinação é preocupante, o que leva à necessidade de se repensarem os protocolos de escolha dos medicamentos no internamento hospitalar pediátrico. Durante os períodos avaliados, os antibióticos que apresentaram QR abaixo do gatilho de nível 1, considerados de alto risco, variaram. No período de 2013/2014, cefalexina e ciprofloxacino apresentaram baixo risco. Para 2014/2015, ampicilina, cefalexina, gentamicina e clindamicina apresentaram baixo risco. Gentamicina foi o único antibiótico a apresentar baixo risco em 2015/2016. Isso mostra que existe substancial risco de danos ambientais associado à descarga dessas substâncias medicamentosas no efluente, representando uma preocupação ambiental significante com relação ao padrão de consumo de antibióticos no setor de internamento pediátrico hospitalar.

Baseada nos dados apresentados e na análise efetuada, a pesquisa indica a necessidade urgente de soluções para o gerenciamento e o controle de emissão de antibióticos em efluentes hospitalares. O estudo também conclui que os métodos convencionais de tratamento de efluentes são insuficientes para minimizar o risco substancial associado às descargas contínuas dessas substâncias, e as instalações de tratamento de efluente hospitalar devem ser modernizadas com tecnologias avançadas e sistemas eficientes.

REFERÊNCIAS

• ALI, A.M.; RØNNING, H.T.; ALARIF, W.; KALLENBORN, R.; AL-LIHAIBI, S.S. (2017) Occurrence of pharmaceuticals and personal care products in effluent dominated Saudi Arabian coastal waters of the Red Sea. Chemosphere, n. 175, p. 505-513. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2017.02.095
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2017.02.095
• BERNSTEIN, A. (2013) Uma nova preocupação com a água que bebemos. Química Nova, São Paulo, v. 33, n. 1.
• BESSE, J-P.; KAUSCH-BARRETO, C.; GARRIC, J. (2008) Exposure assessment of pharmaceuticals and their metabolites in the aquatic environment: Application to the French situation and preliminary prioritization. Human and Ecological Risk Assessment, v. 14, n. 4, p. 665-695. https://doi.org/10.1080/10807030802235078
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1080/10807030802235078
• BISELLI, P.E. (2011) Risco ambiental gerado pelo uso de antibióticos em unidade de saúde: estudo de caso da concentração ambiental prevista 107f. Dissertação (Mestrado Profissional em Gestão Ambiental) - Universidade Positivo, Curitiba.
• CARLSSON, C.; JOHANSSON, A.K.; ALVAN, G.; BERGMAN, K.; KÜHLER, T. (2006) Are pharmaceuticals potent environmental pollutants? Part I: Environmental risk assessments of selected active pharmaceutical ingredients. Science of the Total Environment, v. 364, n. 1-3, p. 67-87. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.035
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.035
• CHRISTENSEN, A.M.; MARKUSSEN, B.; BAUN, A.; HALLING-SØRENSEN, B. (2009) Probabilistic environmental risk characterization of pharmaceuticals in sewage treatment plant discharges. Chemosphere, v. 77, n. 3, p. 351-358. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2009.07.018
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2009.07.018
• EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMEA). (2006) Committee for Medical Products for Human Use. Pre-Authorization Evaluation of Medicines for Human Use. Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use Europa: EMEA.
• GAMARRA JUNIOR, J.S.; GODOI, A.F.L.; VASCONCELOS, E.C.; SOUZA, K.M.T.; OLIVEIRA, C.M.R. (2015) Environmental Risk Assessment (ERA) of diclofenac and ibuprofen: A public health perspective. Chemosphere, v. 120, p. 462-469.
• GARCIA-ARMISEN, T.; VERCAMMEN, K.; PASSERAT, J; TRIEST, D.; SERVAIS, P.; CORNELIS, P. (2011) Antimicrobial resistance of heterotrophic bacteria in sewage-contaminated rivers. Water Research, v. 45, n. 2, p. 788-796. https://doi.org/10.1016/j.watres.2010.09.003
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.watres.2010.09.003
• HALLING-SØRENSEN, B.; NIELSEN, S.N.; LANZKY, P.F.; INGERSLEV, F.; HOLTEN LÜTZHOFT, H.C.; JØRGENSEN, S.E. (1998) Occurrence, Fate and Effects of Pharmaceutical Substances in the Environment - A Review. Chemosphere, v. 36, n. 2, p. 357-393. https://doi.org/10.1016/S0045-6535(97)00354-8
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S0045-6535(97)00354-8
• HELWIG, K.; HUNTER, C.; MCNAUGHTAN, M.; ROBERTS, J.; PAHL, O. (2016) Ranking prescribed pharmaceuticals in terms of environmental risk: inclusion of hospital data and the importance of regular review. Environmental Toxicology and Chemistry, v. 35, n. 4, p. 1043-1050. https://doi.org/10.1002/etc.3302
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1002/etc.3302
• HERNANDO, M.D.; MEZCUA, M.; FERNANDEZ-ALBA, A.R.; BARCELÒ, D. (2006) Environmental risk assessment of pharmaceutical residues in wastewater effluents, surface water and sediments. Talanta, v. 69, n. 2, p. 334-342. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2005.09.037
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.talanta.2005.09.037
• HUSCHEK, G.; HANSEN, P.D.; MAURER H.H.; KRENGEL, D.; KAYSER, A. (2004) Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use According to European Commission Recommendations. Environment Toxicology, v. 19, n. 3, p. 226-240. https://doi.org/10.1002/tox.20015
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1002/tox.20015
• JONES, O.H.A.; VOULVOULIS, N.; LESTER, J.N. (2002) Aquatic environmental assessment of the top 25 English prescription pharmaceuticals. Water Research, v. 36, n. 20, p. 5013-5022. https://doi.org/10.1016/s0043-1354(02)00227-0
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/s0043-1354(02)00227-0
• KHAN, S.J.; ONGERTH, J.E. (2004) Modelling of pharmaceutical residues in Australian sewage by quantities of use and fugacity calculations. Chemosphere, v. 54, n. 3, 355-367. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2003.07.001
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2003.07.001
• KIM, S.; AGA, D.S. (2007) Potential ecological and Human Health Impacts of Antibiotics and Antibiotics-Resistance Bacteria from Wastewater Treatment Plants. Journal of Toxicology and Environmental Health, v. 10, n. 8, p. 559-573. https://doi.org/10.1080/15287390600975137
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1080/15287390600975137
• KOROKOLVAS, A.; FRANÇA, F.F.A.C. (2010) Dicionário terapêutico Guanabara 17. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.
• KÜMMERER, K. (2009) Antibiotics in the aquatic environment - A Review - Part I. Chemosphere, v. 75, n. 4, p. 417-434. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2008.11.086
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2008.11.086
• KÜMMERER, K.; HENNINGER, A. (2003) Promoting resistance by the emission of antibiotics from hospitals and households into effluent. Clinical Microbiology and Infection, v. 9, n. 12, p. 1203-1214. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2003.00739.x
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2003.00739.x
• LAPARA, T.M.; FIRL, L.; ONAN, L.J.; GHOSH, S.; YAN, T.; SADOWSKY, M.J. (2002) Municipal Wastewater Treatment: A Novel Opportunity to Slow the Proliferation of Antibiotic Resistant Bacteria? Cura Reporter, v. 36, n. 3, p. 18-23.
• LAROCHE, E.; PAWLAK, B.; BERTHE, T. SKURNIK, D.; PETIT, F. (2009) Occurrence of antibiotic resistance and class 1, 2 e 3 integrons in E. colo isolated from a densely populated estuary. FEMS Microbiology Ecology, v. 68, n. 1, p. 118-130. https://doi.org/10.1111/j.1574-6941.2009.00655.x
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1111/j.1574-6941.2009.00655.x
• LEE, Y.J.; LEE, S.E.; LEE, D.S.; KIM, Y.H. (2008) Risk assessment of human antibiotics in Coreian aquatic environment. Environmental Toxicology and Pharmacology, v. 26, n. 2, p. 216-221. https://doi.org/10.1016/j.etap.2008.03.014
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.etap.2008.03.014
• LIEBIG, M.; MOLTMANN, J.F.; KNACKER, T. (2006) Evaluation of Measured and Predicted Environmental Concentrations of Selected Human Pharmaceuticals and Personal Care Products. Environmental Science & Pollution Resistance, v. 13, n. 2, p. 110-119. https://doi.org/10.1065/espr2005.08.276
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1065/espr2005.08.276
• LIU, F.; YING, G.; TAO, R.; ZHAO, J.; YANG, J.; ZHAO, L. (2009) Effects of six selected antibiotics on plant growth and soil microbial and enzymatic activities. Environmental Pollution, v. 157, n. 5, p. 1636-1642. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2008.12.021
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.envpol.2008.12.021
• LIU, H.Q.; LAM, J.C.W.; LI, W.W.; YU, H.Q.; LAM, P.K.S. (2017) Spatial distribution and removal performance of pharmaceuticals in municipal wastewater treatment plants in China. Science of the Total Environment, n. 586, p. 1162-1169. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.02.107
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.02.107
• MENG, Z.; YAJUAN, S.; YONGLONG, L.; JOHNSON, A. C.; SURIYANARAYANAN, S.; ZHAOYANG, L.; CHAO, S.; YUEQING, Z.; JUERGENS, M. D.; XIAOWEI, J. (2017) The relative risk and its distribution of endocrine disrupting chemicals, pharmaceuticals and personal care products to freshwater organisms in the Bohai Rim, China. Sci Total Environ, n. 590-591, p. 633-642.
• SANTOLIN, C.; ESPINOZA-QUINONES, F.R.; SOUZA, A.R.C. (2015) Tratamento de Efluente do Fármaco Ciprofloxacina em Reator de Eletrocoagulação Utilizando Eletrodos de Alumínio. In: CONGRESSO BRASILEIRO DE ENGENHARIA QUÍMICA EM INICIAÇÃO CIENTIFICA, 11., 2015. Anais.. Campinas: Unicamp.
• SERVAIS, P.; PASSERAT, J. (2009) Antimicrobial resistance of fecal bacteria in Waters of the Seine river watershed. Journal Science Environment, v. 408, n. 2, p. 365-372. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2009.09.042
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2009.09.042
• SILVA, T. F. B. X.; RAMOS, D. T.; DZIEDZIC, M.; OLIVEIRA, C. M. R.; VASCONCELOS, E. C. (2011) Microbiological quality and antibiotic resistance analysis of a Brazilian water supply source. Water Air and Soil Pollution, v. 218, p. 611-618.
• SOUZA, S.M.L.; VASCONCELOS, E.C.; DZIEDZIC, M.; OLIVEIRA, C.M.R. (2009) Environmental risk assessment of antibiotics: an intensive care unit analysis. Chemosphere, v. 77, n. 7, p. 962-967. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2009.08.010
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2009.08.010
• SPONGBERG, A.L.; WITTER, J.D. (2008) Pharmaceutical compounds in the wastewater process stream in Northwest Ohio. Science of the Total Environment, v. 397, n. 1-3, p. 148-157. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2008.02.042
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2008.02.042
• STUER-LAURIDSEN, F.; BIRKVED, M.; HANSEN, L.P.; LÜTZHØFT, H.-C.; HALLING-SØRENSEN, B. (2000) Environmental risk assessment of human pharmaceuticals in Denmark after normal therapeutic use. Chemosphere, v. 40, n. 7, p. 783-793. https://doi.org/10.1016/s0045-6535(99)00453-1
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/s0045-6535(99)00453-1
• TRAN, N.H.; CHEN, H.; REINHARD, M.; MAO, F.; GIN, K.Y. (2016) Occurrence and removal of multiple classes of antibiotics and antimicrobial agents in biological wastewater processes. Water Research, v. 104, p. 461-472. https://doi.org/10.1016/j.watres.2016.08.040
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.watres.2016.08.040
• TURKDOGAN, F.I.; YETILMEZSOY, K. (2009) Appraisal of potential environmental risks associated with human antibiotic consumption in turkey. Journal of Hazardous Materials, v. 166, n. 1, p. 297-308. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2008.11.012
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2008.11.012
• WATKINSON, A.J.; MURBY, E.J.; COSTANZO, S.D. (2007) Removal of antibiotics in conventional and advanced wastewater treatment: Implications for environmental discharge and wastewater recycling. Water Research, v. 41, n. 18, p. 4164-4176. https://doi.org/10.1016/j.watres.2007.04.005
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.watres.2007.04.005
• YOUNG, S.; NAYAK, B.; SUN, S.; BADGLEY, B.; ROHR, J.; HARWOOD, J. (2016) Vancomycin resistant enterococci and bacterial community structure following a sewage spill into an aquatic environment. Journal American Society for Microbiology, v. 82, n. 18, p. 5630-5660. https://doi.org/10.1128/aem.01927-16
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1128/aem.01927-16
• ZHANG, M.; SHI, Y.; LU, Y.; JOHNSON, A.C.; SARVAJAYAKESAVALU, S.; LIU, Z.; SU, C.; ZHANG, Y.; JUERGENS, M.D.; JIN, X. (2017) The relative risk and its distribution of endocrine disrupting chemicals, pharmaceuticals and personal care products to freshwater organisms in the Bohai Rim, China. Science Total Environment, v. 590-591, p. 633-642. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.03.011
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.03.011
• ZHANG, R.; ZHANG, R.; LI, J.; CHENG, Z.; LUO, C.; WANG, Y.; YU, K.; ZHANG, G. (2017) Occurrence and distribution of antibiotics in multiple environmental media of the East River (Dongjiang) catchment, South China. Environmental Science and Pollution Research International, v. 24, n. 10, p. 9690-9701. https://doi.org/10.1007/s11356-017-8664-7
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1007/s11356-017-8664-7
• ZUCCATO, E.; CASTIGLIONE, S.; FANELLI, R. (2005) Identification of the pharmaceuticals for human use contaminating the Italian aquatic environment. Journal of Hazardous Materials, v. 122, n. 3, p. 205-209. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2005.03.001
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2005.03.001

• 1
  Reg. ABES: 183893

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Ago 2020
• Data do Fascículo
  Jul-Aug 2020

Histórico

• Recebido
  10 Ago 2017
• Aceito
  20 Maio 2019