Efectos de la inhalación de beclometasona y furosemida sobre la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos prematuros

fp Fisioterapia e Pesquisa Fisioter. Pesqui. 1809-2950 2316-9117 Universidade de São Paulo São Paulo, SP, Brazil El objetivo de este estudio fue evaluar la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos de pre-término sometidos a la inhalación endotraqueal de beclometasona y furosemida. Fueron evaluados 30 recién nacidos de pre-término con edad gestacional <36 semanas, bajo ventilación mecánica convencional por lo menos 12 horas. Tres inhalaciones secuenciales con las respectivas medicaciones fueron realizadas, con intervalo de tres horas entre las mismas. Fueron tomadas muestras de sangre arterial para el análisis de los gases sanguíneos y después de la aspiración endotraqueal, la medición de las vías respiratorias fue realizada en dos momentos, antes y después de dos horas de la última inhalación. La compliance dinámica así como el índice de oxigenación, no presentaron diferencia estadísticamente significativa entre los momentos antes y después de las mediciones, sin embargo, la resistencia de las vías aéreas demostró reducción en el grupo beclometasona entre los momentos antes y después de la intervención (p=0,03). Mediante estos resultados no podemos afirmar que la beclometasona y la furosemida inhalatoria ejercen influencia significativa en la función pulmonar y oxigenación de los recién nacidos estudiados. PESQUISAS ORIGINAISEfeitos da inalação de beclometasona e furosemida sobre a função pulmonar e índice de oxigenação de recém-nascidos prematurosEfectos de la inhalación de beclometasona y furosemida sobre la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos prematurosLeila Simone FoersterI; Paula Cristhina Niz XavierI; Durval Batista PalharesIIIFarmacêutica; Doutora em Ciências da Saúde e Biológicas pela UFMS - Campo Grande (MS), Brasil IIPós-doutor em Pediatria; Professor Titular da UFMS - Campo Grande (MS), BrasilEndereço para correspondênciaRESUMOO objetivo deste estudo foi avaliar a função pulmonar e o índice de oxigenação de recém-nascidos pré-termo submetidos à inalação endotraqueal de beclometasona e furosemida. Foram avaliados 30 recém-nascidos pré-termo com idade gestacional <36 semanas, sob ventilação mecânica convencional por pelo menos 12 horas. Três inalações sequenciais com as respectivas medicações foram realizadas, com intervalo de três horas entre as mesmas. Foram coletadas amostras de sangue arterial para análise dos gases sanguíneos; após aspiração endotraqueal, a mensuração das variáveis respiratórias foi realizada em dois momentos, antes e após duas horas da última inalação. A complacência dinâmica, assim como o índice de oxigenação, não apresentou diferença estatística significativa entre os momentos antes e após as medicações; no entanto, a resistência de vias aéreas demonstrou redução no grupo beclometasona entre os momentos antes e após a intervenção (p=0,03). Diante desses resultados, não podemos afirmar que a beclometasona e a furosemida inalatória exercem influência significativa na função pulmonar e oxigenação dos recém-nascidos estudados.Descritores: prematuro; diuréticos; beclometasona; mecânica respiratória.ABSTRACTThe objective of this study was to evaluate lung function and oxygenation index of preterm infants undergoing endotracheal inhaling of beclomethasone and furosemide. We studied 30 newborn preterms with gestational age <36 weeks, undergoing conventional mechanical ventilation for at least 12 hours. Three sequential inhalations with their medications were executed with an interval of three hours between each. We collected samples of arterial blood for gas analysis, and after endotracheal aspiration, the measurement of respiratory variables was performed in two stages, two hours before and after the last inhalation. Dynamic compliance and the oxygenation index showed no statistically significant difference between before and after the medication, however, the airway resistance group demonstrated a reduction in beclomethasone between the moments before and after the intervention (p=0.03). These results cannot imply that inhaled beclomethasone and furosemide exerted significant influence on lung function and oxygenation in the newborn infants studied.Keywords: infant, premature; diuretics; beclomethasone; respiratory mechanics.RESUMENEl objetivo de este estudio fue evaluar la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos de pre-término sometidos a la inhalación endotraqueal de beclometasona y furosemida. Fueron evaluados 30 recién nacidos de pre-término con edad gestacional <36 semanas, bajo ventilación mecánica convencional por lo menos 12 horas. Tres inhalaciones secuenciales con las respectivas medicaciones fueron realizadas, con intervalo de tres horas entre las mismas. Fueron tomadas muestras de sangre arterial para el análisis de los gases sanguíneos y después de la aspiración endotraqueal, la medición de las vías respiratorias fue realizada en dos momentos, antes y después de dos horas de la última inhalación. La compliance dinámica así como el índice de oxigenación, no presentaron diferencia estadísticamente significativa entre los momentos antes y después de las mediciones, sin embargo, la resistencia de las vías aéreas demostró reducción en el grupo beclometasona entre los momentos antes y después de la intervención (p=0,03). Mediante estos resultados no podemos afirmar que la beclometasona y la furosemida inhalatoria ejercen influencia significativa en la función pulmonar y oxigenación de los recién nacidos estudiados.Palabras clave: prematuro; diurético; beclometasona; mecánica respiratoria.INTRODUÇÃOO avanço tecnológico e científico vem cada vez mais proporcionando o fortalecimento da Perinatologia. A maior familiaridade com os mecanismos fisiopatológicos envolvidos permitiu o desenvolvimento de novos recursos terapêuticos na contribuição da melhoria da atenção perinatal1.Associado à ventilação mecânica e aliada às formas tradicionais de administração de drogas, oral e parenteral, o novo conceito de tratamento tópico em doenças respiratórias representa um avanço considerável, permitindo a maximização dos efeitos terapêuticos, ativando diretamente as vias aéreas por meio de inalação endotraqueal, com menor risco de efeitos colaterais sistêmicos: é o caso da beclometasona e da furosemida2-4.Os glicocorticoides têm múltiplos mecanismos de ação e efeitos, incluindo a inibição do metabolismo do ácido araquidônico e toda sua ação sobre o processo inflamatório, inibindo a diapedese das células fagocíticas, o que permite que a capacidade das células linfocíticas aumente em número e em funções3,5.É referido que a furosemida inalada tem efeito anti-inflamatório, que interfere no metabolismo das citocinas, mas novos estudos são necessários5.O presente estudo teve o propósito de avaliar a função pulmonar e o índice de oxigenação de recém-nascidos pré-termo (RNPT) submetidos à inalação endotraqueal de beclometasona e furosemida, internados em um hospital público.METODOLOGIAO estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande (MS).Foram avaliados 30 RNPT, com idade gestacional (IG) <36 semanas)6, admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTI) do Hospital Universitário da UFMS (HU-UFMS) e que estivessem em ventilação mecânica por no mínimo 12 horas, com monitorização não invasiva de frequência cardíaca e saturação de oxigênio durante toda a coleta de dados. Os parâmetros ventilatórios foram registrados antes da intervenção, e duas horas após o término da última inalação realizada.Após duas horas da última inalação, foi realizada a aspiração das vias aéreas, avaliação da função pulmonar, da complacência dinâmica (mL/cmH2O) e da resistência média de vias aéreas (cmH2O/L/s), coleta de sangue para análise dos gases sanguíneos (coleta única), determinação do índice de oxigenação após a intervenção, avaliação da saturação de oxigênio e frequência cardíaca.Os pacientes foram sorteados, randomizados e divididos em subgrupos: Grupo Controle (GC), Grupo Beclometasona (GB) e Grupo Furosemida (GF).No GC, os RNPT receberam por via inalatória 3 mL de soro fisiológico 0,9%. No GB, os RNPT receberam, por via inalatória endotraqueal, 200 µg/mL de glicocorticoide (Beclometasona) associados a 3 mL de soro fisiológico. O GF de RNPT recebeu, por inalação endotraqueal, 1 mg/kg de furosemida em solução com 3 mL de soro fisiológico 0,9%. Todos os grupos receberam a medicação três vezes ao dia, com intervalo de três horas entre as mesmas, durante somente um dia.Realizada ausculta pulmonar e visualizados os sinais de estabilidade clínica, na sequência, foram submetidos ao procedimento padrão de aspiração traqueal (Endomed→), de acordo com a técnica preconizada pelo serviço7.A avaliação da função pulmonar foi feita utilizando-se um pneumotacógrafo (NMI Newport Medical Instruments, Inc., EUA) acoplado a um transdutor de fluxo Varfley BICORE→ modelo neonatal. Foram observados os valores da média dos últimos 10 ciclos respiratórios, calculados pelo monitor do pneumotacógrafo.As medidas da mecânica respiratória foram realizadas em dois momentos: após o procedimento de aspiração realizada no momento que antecede o início da primeira inalação administrada ao recém-nascido, de acordo com o grupo, e após o procedimento de aspiração realizado duas horas após o término da última inalação administrada ao paciente de cada grupo.A análise dos gases sanguíneos foi feita através da coleta de sangue arterial por cateter umbilical ou punção e analisadas pelo gasômetro Radiometer/Copenhagen - ABL 5→, conforme rotina do setor. A coleta foi realizada após a realização da primeira aspiração e duas horas após o término da última inalação de cada grupo.Para a inalação, os pacientes foram submetidos a uma sequência de três inalações para cada grupo com os medicamentos propostos, com intervalos de três horas entre as inalações; para isso, um micro-nebulizador NS→ foi acoplado ao circuito do ventilador mecânico, ramo inspiratório através de um tubo T adaptado.A saturação de oxigênio e a frequência cardíaca foram monitorizadas durante todo o período de coleta dos dados através de um oxímetro de pulso da marca Dixtal→, modelo DX2010, com sensor neonatal.A determinação do índice de oxigenação foi calculada pela fórmula recomendada por Santos et al.8.O uso de sedativos foi procedido com a máxima cautela, em função de complicações que podem causar. Ministrou-se, porém, quanto foi necessário, conforme a rotina do setor, de Midazolan ou Fentanil9.A comparação entre os grupos de recém-nascido controle, furosemida e beclometasona, em relação à variável idade cronológica, foi realizada por meio do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, enquanto a das variáveis: idade cronológica, peso, complacência pulmonar, resistência das vias aéreas e índice de oxigenação foi realizada por meio do teste ANOVA de uma via.A comparação entre os momentos antes e após o tratamento, para as mesmas variáveis, foi realizada por meio do teste t de Student pareado. Os demais resultados foram apresentados na forma de estatística descritiva (média±desvio padrão da média) ou de tabela. A análise estatística foi realizada utilizando-se o software SigmaStat, versão 2.0, considerando diferenças significativas quando p<0,0510.RESULTADOSA idade cronológica dos 30 RNPT, distribuídos nos três grupos (GC, GF e GB), foi de 3,20±2,82, 2,50±0,85 e 5,60±6,82 dias, respectivamente, não demonstrando diferença entre os grupos (teste de Kruskal-Wallis, p=0,31).Para a IG dos recém-nascidos nos grupos GC, GF e GB, os resultados encontrados foram: 29,40±2,67, 30,10±3,66 e 30,30±1,89 semanas, respectivamente, não expressando diferença significativa entre os grupos (teste ANOVA de uma via, p=0,76). A IG dos recém-nascidos variou entre 24 e 36 semanas, com média de 29,93±2,77 semanas. Quanto ao gênero, 16 eram do sexo masculino (53,3%) e 14 (46,7%) do feminino. A idade cronológica dos grupos variou entre 2 e 23 dias de vida, com idade média de 3,77±4,35 dias (média±desvio padrão).No GC foram incluídos cinco recém-nascidos do gênero masculino e cinco do feminino. O GF foi composto por seis recém-nascidos do gênero masculino e quatro do feminino. Na sequência, no GB foram incluídos cinco recém-nascidos do gênero masculino e cinco do feminino.O peso dos RNPT dos GC, GF e GB foi de 1.448,50±404,75, 1.562,00±828,07 e 1.562,00±828,07 g, respectivamente. Não houve diferença entre os grupos (teste ANOVA de uma via, p=0,68).O estudo foi concluído em todas as crianças, uma vez que não houve episódios de instabilidade que levassem à suspensão da intervenção. A distribuição das patologias observadas nos três grupos está disposta na Tabela 1. Em relação às variáveis respiratórias complacência dinâmica e índice de oxigenação, não foram observadas diferenças estatísticas significativas entre os momentos antes e após a administração do corticosteroide beclometasona por via inalatória (Tabela 2). A resistência média das vias aéreas foi significativamente menor no GB após a intervenção (teste t de Student pareado, p=0,03) (Figura 1). Tabela 1. Patologias relacionadas à prematuridade visualizadas na amostra estudada Tabela 2. Resultados referentes à complacência pulmonar, à resistência das vias aéreas e ao índice de oxigenação (valores brutos e ganho), observados antes e após o tratamento, para cada um dos grupos experimentais *Diferença significativa em relação ao momento antes do tratamento com beclometasona (teste t de Student pareado, p=0,03)     Figura 1. Resistência média das vias aéreas, antes e após o tratamento, entre os grupos experimentais (controle, furosemida e beclometasona) DISCUSSÃO A maioria dos RNPT encontra-se em um período em que as estruturas anatômicas são rudimentares e não efetivas para realizar as trocas gasosas11. As diferenças entre os valores obtidos nos três grupos em relação às variáveis idade cronológica, IG e gênero não foram significativas, garantindo a homogeneidade da amostra. Esses dados devem ser levados em consideração devido à imaturidade estrutural e morfológica dos pulmões, aspectos que variam conforme a idade cronológica e gestacional. Entre os pacientes, a Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR) foi observada em 22 dos 30 recém-nascidos. Quanto ao gênero, a população foi homogênea. Os corticosteroides são mais utilizados no tratamento da asma brônquica grave, diminuindo as hospitalizações e exercendo influência significativa na função pulmonar. A prescrição é mais sistêmica, apesar dos efeitos colaterais12. Neste estudo, a beclometasona inalatória não demonstrou diferença na complacência dinâmica nos momentos antes e após aplicação. Já num estudo onde foram utilizados budesonida e nedocromil, observou-se melhora na função pulmonar com a budesonida inalatória na asma. Mas em longo prazo não se sabe se o uso inalatório pode apresentar os mesmos efeitos colaterais que os sistêmicos13. Efeitos colaterais não foram observados; no entanto, acredita-se que o tempo de utilização não foi longo o bastante para a avaliação do aparecimento ou não de efeitos colaterais. Na avaliação, quanto ao efeito de corticosteroide administrado por via sistêmica e inalatória em RNPT ventilados, não se observaram diferenças entre os grupos quanto à complacência pulmonar e resistência de vias aéreas. Os autores sugerem cautela ao se afirmar que os corticosteroides melhoram a função pulmonar14. Os achados encontrados no presente estudo quanto à complacência pulmonar dinâmica no GB foram de 0,54±0,30 a 0,67±0,29, e estão em conformidade com os resultados de outros autores15,16. A European Association of Perinatal Medicine, a American Academy of Pediatrics e a Canadian Pediatric Society relataram sua preocupação quanto ao uso de corticosteroides em neonatologia, não recomendando o uso rotineiro de dexametasona sistêmica para a prevenção e tratamento de doença pulmonar crônica, pontuando que o uso de corticosteroides deve limitar-se a circunstâncias clínicas excepcionais. Essa recomendação, segundo as associações, foi baseada nas complicações que podem ocorrer a curto e longo prazo, especialmente agressão cerebral. Supõe-se que a utilização tópica de corticosteroides através das vias respiratórias pode resultar em efeitos benéficos no sistema respiratório com menos efeitos adversos17. Com relação à resistência de vias aéreas (RVA), pode-se observar no presente estudo que houve diferença significativa, com consequente diminuição dessa variável após a administração de beclometasona inalada quando comparamos com os demais grupos avaliados. É referido que a RVA, em recém-nascidos com pulmão normal, varia de 25 a 50 cmH2O/L/s, sem alteração importante em neonatos com SDR; no entanto, quando submetidos a entubação traqueal, pode variar de 50 a 100 cmH2O/L/s18. A presença de muco na cânula endotraqueal e nas vias aéreas pode contribuir para o aumento da resistência8. O presente estudo foi conduzido de forma a remover a secreção presente na cânula endotraqueal e nas vias aéreas, uma vez que os recém-nascidos eram aspirados minutos antes da mensuração das variáveis, conforme protocolo estabelecido. Esse procedimento foi realizado antes do recém-nascido receber a medicação por via inalatória e duas horas após a última inalação, procedimento este que antecedeu a nova mensuração da variável. Contudo, esse achado nos leva a crer que a diminuição da resistência das vias aéreas observada nesse grupo realmente se deu pela ação da medicação no sistema respiratório, uma vez que, na literatura, os corticosteroides administrados por via inalatória têm efeitos sobre a função pulmonar de recém-nascidos prematuros, ventilados artificialmente, devido ao seu poder anti-inflamatório, por melhorar a complacência pulmonar e favorecer uma extubação precoce3. Foi observado que budesonia e beclometasona aerolisada diminuíram a necessidade de oxigênio em RNPT sob ventilação, mas não diminuíram o tempo de ventilação e necessidade de oxigênio19. Outro estudo obteve resultados parecidos20. Prabhu et al.21 realizaram um estudo com o objetivo de comparar os efeitos de uma dose única de furosemida (1 mg/kg) administrada por via inalatória e intravenosa nos mecanismos pulmonares em crianças prematuras com doença pulmonar crônica. Eles concluíram que a furosemida inalada aumentou o volume corrente em 31% e a complacência dinâmica em 34% após duas horas, enquanto nenhuma dessas mudanças pôde ser observada após a administração de furosemida por via intravenosa; relataram ainda não ter encontrado alteração quanto à resistência de vias aéreas em ambos os grupos. Furosemida inalatória e intravenosa em RNPT com doença pulmonar crônica não alterou a função pulmonar21; apesar de diferenças em doses e intervalos neste estudo, os resultados foram parecidos. Prabhu et al.21 relataram ter observado em seu estudo que uma dose única de furosemida na fração de 1 mg/kg inalada proporcionou uma melhora da função pulmonar por até 6 horas após a administração. No entanto, quando administrada em quantidade maior - 2 mg/kg por inalação -, a ação no sistema respiratório ficou comprometida. Isso nos leva a acreditar que os efeitos pulmonares após a nebulização com furosemida independem da função diurética, tendo relação com a função local da droga. A furosemida na dose de 1 mg/kg, administrada com uma frequência de mais de duas vezes por dia a RNPT no período neonatal imediato, inalatória ou parenteral ≥2 mg/kg, pode levar à toxidade; além disso, a meia vida da furosemida em RNPT é mais longa do que em adultos ou em crianças mais velhas, embora o volume de distribuição seja similar8. Em uma revisão, os autores concluíram que RNPT menores de três semanas com doença pulmonar crônica que recebem uma única dose de furosemida (1 mg/kg) por via inalatória apresentam melhora da mecânica pulmonar; no entanto, por falta de estudos comprobatórios quanto aos seus efeitos e sinais em longo prazo, recomenda-se que alguns pontos sejam avaliados antes da instituição da terapia com diuréticos: análise dos fatores que provavelmente afetam as respostas à furosemida inalatória; e pesquisa dos efeitos da administração dessa droga por via inalatória quanto a mortalidade e dependência22,23. O grupo controle foi semelhante aos demais grupos, mas com o procedimento de aspiração das vias aéreas notaram-se alterações na reologia do muco após inalação com soro fisiológico, ocorrendo um maior deslocamento de secreção com menor densidade, indicando uma prática bem vinda, quando associada às demais terapêuticas, pois é sabido que a presença do tubo endotraqueal, assim como o tempo de ventilação mecânica e sedação, altera a clearence muco ciliar, predispondo ao acúmulo de secreção e a infecções, principalmente em RNPT. Com nossos resultados, não podemos afirmar que a furosemida inalatória interfere na função pulmonar; no entanto, outros estudos são necessários com diferentes doses e intervalos. Neste estudo, com a diminuição da RVA, apesar do efeito da fisioterapia pela retirada de secreções, acredita-se no efeito anti-inflamatório da beclometasona, uma vez que o mesmo efeito não foi observado pela inalação de furosemida. Considerando os resultados demonstrados nesse estudo, sugerimos cautela na implantação dessa prática durante tratamento de recém-nascidos prematuros, até que evidencias científica mais contundente sejam disponibilizadas. Endereço para correspondência: Paula Cristhina Niz Xavier Departamento de Pediatria Avenida Senador Filinto Muller - Vila Ipiranga CEP: 79080-190 - Campo Grande (MS), Brasil E-mail: [e-mail] Apresentação: jul. 2012 Aceito para publicação: fev. 2013 Fonte de financiamento: Fundação de Apoio ao Desenvolvimento do Ensino, Ciência e Tecnologia do Estado de Mato Grosso do Sul (FUNDECT/MS) Conflito de interesse: nada a declarar Parecer de aprovação do Comitê de Ética nº 769. Estudo desenvolvido no Hospital Universitário da Universidade Federal do Mato Grosso do Sul (UFMS) - Campo Grande (MS), Brasil 1 1. Brasil. Ministério da Saúde. Sistema de informações sobre nascidos vivos (SINASC) e Sistema de informações sobre mortalidade (SIM). Data SUS [online] Ministério da Saúde. 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Aerosolized diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease Cochrane Database Syst Rev 2001 CD001694 (2) Brion LP Primhak RA Yong W Inhalation effects of beclomethasone and furosemide on pulmonary function and oxygenation index of preterm newborns The objective of this study was to evaluate lung function and oxygenation index of preterm infants undergoing endotracheal inhaling of beclomethasone and furosemide. We studied 30 newborn preterms with gestational age <36 weeks, undergoing conventional mechanical ventilation for at least 12 hours. Three sequential inhalations with their medications were executed with an interval of three hours between each. We collected samples of arterial blood for gas analysis, and after endotracheal aspiration, the measurement of respiratory variables was performed in two stages, two hours before and after the last inhalation. Dynamic compliance and the oxygenation index showed no statistically significant difference between before and after the medication, however, the airway resistance group demonstrated a reduction in beclomethasone between the moments before and after the intervention (p=0.03). These results cannot imply that inhaled beclomethasone and furosemide exerted significant influence on lung function and oxygenation in the newborn infants studied. infant, premature diuretics beclomethasone respiratory mechanics Inhalation effects of beclomethasone and furosemide on pulmonary function and oxygenation index of preterm newborns Efectos de la inhalación de beclometasona y furosemida sobre la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos prematuros Leila Simone FoersterI; Paula Cristhina Niz XavierII; Durval Batista PalharesIII IPhysiotherapist; Master’s degree in Health and biological sciences for UFMS - Campo Grande (MS), Brazil. IIPharmacist; PhD in Health and biological sciences for UFMS - Campo Grande (MS), Brazil. IIIPost-doctorate in Pediatrics; Full professor at UFMS - Campo Grande (MS), Brazil. Correspondence to ABSTRACT The objective of this study was to evaluate lung function and oxygenation index of preterm infants undergoing endotracheal inhaling of beclomethasone and furosemide. We studied 30 newborn preterms with gestational age ≤36 weeks, undergoing conventional mechanical ventilation for at least 12 hours. Three sequential inhalations with their medications were executed with an interval of three hours between each. We collected samples of arterial blood for gas analysis, and after endotracheal aspiration, the measurement of respiratory variables was performed in two stages, two hours before and after the last inhalation. Dynamic compliance and the oxygenation index showed no statistically significant difference between before and after the medication, however, the airway resistance group demonstrated a reduction in beclomethasone between the moments before and after the intervention (p=0.03). These results cannot imply that inhaled beclomethasone and furosemide exerted significant influence on lung function and oxygenation in the newborn infants studied. Keywords: infant, premature; diuretics; beclomethasone; respiratory mechanics. RESUMO O objetivo deste estudo foi avaliar a função pulmonar e o índice de oxigenação de recém-nascidos pré-termo submetidos à inalação endotraqueal de beclometasona e furosemida. Foram avaliados 30 recém-nascidos pré-termo com idade gestacional ≤36 semanas, sob ventilação mecânica convencional por pelo menos 12 horas. Três inalações sequenciais com as respectivas medicações foram realizadas, com intervalo de três horas entre as mesmas. Foram coletadas amostras de sangue arterial para análise dos gases sanguíneos; após aspiração endotraqueal, a mensuração das variáveis respiratórias foi realizada em dois momentos, antes e após duas horas da última inalação. A complacência dinâmica, assim como o índice de oxigenação, não apresentou diferença estatística significativa entre os momentos antes e após as medicações; no entanto, a resistência de vias aéreas demonstrou redução no grupo beclometasona entre os momentos antes e após a intervenção (p=0,03). Diante desses resultados, não podemos afirmar que a beclometasona e a furosemida inalatória exercem influência significativa na função pulmonar e oxigenação dos recém-nascidos estudados. Descritores: prematuro; diuréticos; beclometasona; mecânica respiratória. RESUMEN El objetivo de este estudio fue evaluar la función pulmonar e índice de oxigenación de recién nacidos de pre-término sometidos a la inhalación endotraqueal de beclometasona y furosemida. Fueron evaluados 30 recién nacidos de pre-término con edad gestacional ≤36 semanas, bajo ventilación mecánica convencional por lo menos 12 horas. Tres inhalaciones secuenciales con las respectivas medicaciones fueron realizadas, con intervalo de tres horas entre las mismas. Fueron tomadas muestras de sangre arterial para el análisis de los gases sanguíneos y después de la aspiración endotraqueal, la medición de las vías respiratorias fue realizada en dos momentos, antes y después de dos horas de la última inhalación. La compliance dinámica así como el índice de oxigenación, no presentaron diferencia estadísticamente significativa entre los momentos antes y después de las mediciones, sin embargo, la resistencia de las vías aéreas demostró reducción en el grupo beclometasona entre los momentos antes y después de la intervención (p=0,03). Mediante estos resultados no podemos afirmar que la beclometasona y la furosemida inhalatoria ejercen influencia significativa en la función pulmonar y oxigenación de los recién nacidos estudiados. Palabras clave: prematuro; diurético; beclometasona; mecánica respiratoria. Introduction The technological and scientific advancement has been increasingly providing the strengthening of Perinatology. The greater understanding of pathophysiological mechanisms involved allowed the development of new therapeutic resources in perinatal care improvement contribution1. Associated with mechanical ventilation and allied to traditional forms of drug administration, parenteral and oral, the new concept of topical treatment in respiratory diseases represents a considerable advance, allowing the maximization of therapeutic effects, enabling directly the airways through endotracheal inhalation, with less risk of systemic side effects: it happens using beclomethasone and furosemide2-4. The glucocorticoids have multiple mechanisms of action and effects, including the inhibition of arachidonic acid metabolism and its action on the inflammatory process inhibiting diapedesis of phagocytic cells, which allows the capacity of lymphocytic cells increase and have more functions3,5. Inhaled furosemide has anti-inflammatory effect, that interferes with the metabolism of cytokines, but new studies are necessary5. This study had the purpose of assessing lung function and oxygenation index of preterm newborns (PN) undergoing endotracheal inhalation of beclomethasone and furosemide, admitted in a public hospital. Methodology The study was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande (MS). Were evaluated 30 PN, with gestational age (GA) £36 weeks)6, at the Neonatal Intensive Care Unit (ICU) of the Hospital Universitário da UFMS (HU-UFMS) and that had to be on mechanical ventilation for at least 12 hours, with non-invasive monitoring of oxygen saturation and heart rate during all data collection. The ventilatory parameters were recorded before the intervention, and two hours after the end of the last inhalation. After two hours of last inhalation, was held a airway aspiration, a pulmonary function evaluation of dynamic compliance (mL/cmH2O) and of the average resistance of airways (cmH2O/L/s), a blood collection for blood gas analysis (collection), determining the oxygenation index after the intervention, evaluation of oxygen saturation and heart rate. The patientswere randomly selected and divided into sub-groups: control group (CG), Beclomethasone Group (BG) and Furosemide (FG). In the CG, the PN received 3 mL of physiological saline 0.9%, by inhalation. In BG, the PN received 200 µg/mL endotracheal of glucocorticoid (Beclomethasone) by inhalation, associated to 3 mL of physiological saline. The FG of PN received, endotracheal, 1 mg/kg inhalation of furosemide in solution with 3 mL of physiological saline 0.9%. All groups received the medication three times a day, with three-hour interval between them, in just one day. Pulmonary auscultation were performed and signs of clinical stability were displayed, right after that, were submitted to standard procedure of tracheal aspiration (Endomed®), according to the technique recommended by the service7. The pulmonary function was evaluated using an equipment (NMI Newport Medical Instruments, Inc., USA) coupled to a flow transducer BICORE® neonatal model Varfley. The values of the average of the last 10 respiratory cycles were observed calculated by equipment monitor. Respiratory mechanics measurements were measured in two stages: after the suction procedure made right before the beginning of the first inhalation administered to newborn, according to the group, and after the extraction procedure conducted two hours after the last patient administered inhalation of each group. The blood gas analysis was done by collecting arterial blood by umbilical catheter or puncture and analyzed by Radiometer/Copenhagen gasometer – ABL 5®, as sector routine. The collection was held after the first suction and two hours after the end of the last inhalation of each group. For the inhalation, the patients were subjected to a sequence of three inhalations for each group with the proposed drugs, at intervals of three hours between the inhalations; to do this, a micro-nebulizer NS® was coupled to the fan circuit, inspiratory branch through a adapted T tube. Oxygen saturation and heart rate were monitored throughout the data collection period through a Pulse Oximeter Dixtal® brand, DX2010 input model, with neonatal sensor. The oxygenation index was calculated by the formula recommended by Santos et al.8. The sedatives was used with the utmost caution, due to complications that it can cause. Taught, however, as it was necessary, as the industry’s routine of Fentanyl or Midazolam9. The comparison between the newborn control groups, furosemide and beclomethasone, in reference to chronological age variable, was accomplished using non-parametric test of Kruskal-Wallis test, while the variables: age, weight, lung, airway resistance and oxygenation index was accomplished using ANOVA test of a via. The comparison between the moments before and after the treatment, for the same variables, was accomplished using paired Student’s t-test. The other results were presented in descriptive statistics (mean±standard deviation of average) or table. Statistical analysis was performed using SigmaStat software, version 2.0, whereas significant differences when p≤0.0510. Results The chronological age of the 30 PN, distributed in three groups (GC, FG and BG), was of 3.20±2.82, 2.50±0.85 and 5.60±6.82 days, respectively, demonstrating the difference between the groups (Kruskal-Wallis, p=0.31). To the IG of newborns in the CG, FG and BG, the results were: 29.40±2.67, 30.10±3.66 and 30.30±1.89 weeks, respectively, expressing no significant difference between groups (ANOVA test of a via, p=0.76). The IG of newborns ranged between 24 and 36 weeks, with an average of 29.93±2.77 weeks. 16 were male (53.3%) and 14 (46.7%) female. The chronological age of the groups varied between 2 and 23 days, with an average age of 3.77±4.35 days (mean±standard deviation). Five new-born male and five female were included in CG. The FG was composed of six new-born male and four female. As a result, in BG were included five newborn male and five female. The weight of the PN of CG, FG and BG was 1,448.50±404.75, 1,562.00±828.07 and 1,562.00±828.07 g, respectively. There was no difference between groups (ANOVA test of a via, p=0.68). The study was concluded with all children, since there were no episodes of instability that could lead to the suspension of the intervention. The distribution of pathologies observed in three groups is presented in Table 1. Concerning to respiratory variables and dynamic compliance oxygenation index, there were no significant statistical differences between the moments before and after the administration of corticosteroids beclomethasone inhalation (Table 2). The average airway resistance was significantly lower in the BG after the intervention (Student´s paired t-test, p0 .03) (Figure 1). Discussion Most of the PN is in a period where the anatomical structures are rudimentary and not effective to perform gas exchange11. The differences between the values obtained in three groups regarding to chronological age, IG and gender were not significant, ensuring the sample homogeneity. These data is important due to morphological and structural immaturity of lungs, aspects that vary according to the chronological and gestational age. Among the patients, Respiratory Distress Syndrome (RDS) was observed in 22 of the 30 infants. As for the genre, the population was homogeneous. The corticosteroids are commonly used to treat severe bronchial asthma by decreasing the hospitalization and having a significant influence on pulmonary function. The prescription is more systemic, despite side effects12. In this study, the beclomethasone inhalation did not show any difference in dynamic compliance before or after application. But in a study where they used budesonide and nedocromil, was observed a improvement in pulmonary function with budesonide inhalation in asthma. But in the long term it is not known whether inhaled use can present the same side effects of systemics13. Side effects have not been observed; however, it is believed that the time was not long enough for the assessment of the appearance or absence of side effects. The effect of corticosteroids administered via inhalation and in PN ventilated, there wasn´t any difference between the groups for lung and airway resistance. The authors suggest caution to assure that the corticosteroids improve lung function14. The finds in this study about the dynamic Lung in BG were 0.54±0.30 to 0.67±0.29, and are in accordance with the results of other authors15,16. The European Association of Perinatal Medicine, the American Academy of Pediatrics and the Canadian Pediatric Society reported its concern regarding the use of corticosteroids in neonatology, not recommending the routine use of systemic dexamethasone for the prevention and treatment of chronic lung disease, alerting that the use of corticosteroids should be limited to exceptional clinical circumstances. This recommendation, according to the associations, was based on the complications that may occur in the short and long term, especially cerebral aggression. It is assumed that the use of topical corticosteroids through respiratory tract can result in beneficial effects on the respiratory system with less adverse effects17. As for the resistance of airways (RVA), there was a significant difference, resulting a reduction of this variable after administration of beclomethasone inhaled when compared with the other groups. It is known that the RVA, in newborns with normal lung, ranges from 25 to 50 cmH2O/L/s, without significant change in newborns with SDR; however, when undergoing tracheal intubation, it can range from 50 to 100 cmH2O/L/s18. The presence of mucus in the airways and tracheal cannula may contribute to the increased resistance8. This study was made in order to remove the secretion in tracheal cannula and in the airways, once the newborns were aspirated minutes before measuring the variables, according to established protocol. This procedure, that preceded the new variable measurement, was made before the newborn receive the medication for inhalation and two hours after the last inhalation, . However, this finding leads us to believe that the decrease in airway resistance observed in this group was really a consequence of the medication action in the respiratory system. It is known that corticosteroids administered by inhalation have effects on the pulmonary function of premature newborns, artificially ventilated, due to its anti-inflammatory power and because it improves pulmonary compliance and promotes an early extubation3. It was observed that budesonia and beclomethasone decreased the need for oxygen in PN under ventilation, but not decreased the ventilation time and oxygen needs19. Another study obtained similar results20. Prabhu et al.21 conducted a study to compare the effects of a single dose of furosemide (1 mg/kg) administered by inhalation and intravenous lung mechanisms in premature infants with chronic lung disease. They concluded that inhaled furosemide increased tidal volume in 31 and dynamic compliance in 34 after 2 hours, while none of these changes could be observed after administration of furosemide intravenously; they also reported that they did not found yet any change of airway resistance in both groups. Inhalation and intravenous furosemide in PN with chronic lung disease did not alter pulmonary function21; despite the existing differences in measured doses and intervals in this study, the results were similar. Prabhu et al.21 observed in their study that a single dose of furosemide in fraction of inhaled 1mg/kg provided an improvement of lung function for up to 6 hours after administration. However, when administered in larger quantity — 2 mg/kg inhalation — the respiratory system action was damaged. This leads us to believe that the pulmonary effects after nebulization with furosemide and diuretic function are independen, regarding the local drug function. Furosemide at a dose of 1 mg/kg, administered with a frequency of more than twice a day to PN in the neonatal period, parenteral or inhalational ³2 mg/kg, can lead to toxicity; in addition, the half life of furosemide in PN is longer than in adults or older children, although the distribution volume is similar8. In a review, the authors concluded that PN under three weeks with chronic lung disease who receive a single dose of furosemide (1 mg/kg) inhalation feature shows improvement in pulmonary mechanics; however, due to lack of studies proving its effects and long-term signals, it is recommended that some issues should be analyzed before the imposition of diuretic therapy: analysis of the factors that are likely to affect responses to furosemide inhalation; and research of the administration effects of this drug by inhalation as regards to dependency and mortality22,23. The control group results was similar to other groups results, but with the airway aspiration procedure, we noted changes in mucus rheology after inhalation with saline, causing a bigger secretion offset with lower density, showing that this is a good practice when combined with other therapies, since it is known that the presence of endotracheal tube, as well as the time of mechanical ventilation and sedation, changes the ciliary mucus clearence, predisposing to secretion and infections accumulation, mainly in PN. With our results, we cannot say that the furosemide inhalation interferes with lung function; however, other studies are necessary, with different doses and intervals. In this study, with the decrease of the RVA, despite the effect of physiotherapy by secretions removal, we believe in anti-inflammatory effect of beclomethasone, since the same effect was not observed by the furosemide inhalation. Considering the results presented in this study, we suggest caution to implement this practice during premature newborns treatment, until we have more decisive scientific evidence. References