Glomerulonefrite C3 associada a gamopatia monoclonal de significância renal: um desafio diagnóstico e terapêutico

Introdução

A gamopatia monoclonal de significância renal (GMSR) é o termo utilizado para descrever condições hematológicas nas quais a produção e secreção de uma imunoglobulina monoclonal (IgM) causa danos renais¹. Esses distúrbios hematológicos não preenchem os critérios diagnósticos para mieloma múltiplo ou doença linfoproliferativa e, portanto, não preenchem os critérios hematológicos previamente definidos para o tratamento direcionado¹.

O espectro de doenças renais associadas à GMSR é muito amplo, e a lesão renal pode ser causada diretamente pela deposição da proteína monoclonal ou, menos comumente, pela desregulação da via alternativa (VA) do complemento¹–³. Nesse mecanismo indireto, a Ig monoclonal atua como um autoanticorpo, ativando a VA por meio da inibição de proteínas reguladoras do complemento, sem que haja depósitos de Ig no tecido renal¹,³. O melhor exemplo de um distúrbio associado à GMSR com deposição ausente ou escassa de Ig monoclonal é a glomerulopatia C3 (GC3), incluindo a doença de depósito denso (DDD) e a glomerulonefrite C3 (GNC3)¹.

Embora a GC3 seja uma entidade rara, diversos estudos demonstraram uma elevada prevalência de gamopatia monoclonal em pacientes com mais de 50 anos com glomerulopatia C3 (chegando a 65% em algumas séries)⁴, muito superior à prevalência de gamopatia monoclonal na população em geral (4,2%)⁵,⁶.

A GC3 é um diagnóstico histopatológico, caracterizado por deposição dominante de C3 na coloração por imunofluorescência. A apresentação é variável, incluindo desde hematúria assintomática até glomerulonefrite rapidamente progressiva⁷.

Atualmente, ainda existe uma certa incerteza quanto ao melhor tratamento para pacientes com GNC3 associada à IgM (mIg-C3GN, por sua sigla em inglês). Entretanto, as evidências de algumas séries e relatos de casos sugerem que terapias direcionadas ao mieloma estão associadas a melhores desfechos renais em comparação com terapias imunossupressoras conservadoras ou convencionais⁴,⁸,⁹.

Este relato de caso descreve o curso clínico e os desfechos de um paciente com GMSR associada à GNC3 tratado com terapia direcionada ao clone.

Relato de Caso

Um homem de 61 anos com histórico de insuficiência cardíaca (FEVE 46%) após duas internações por miopericardite com choque cardiogênico em 2018 e 2021. A biópsia miocárdica foi realizada em 2018, mostrando infiltrado linfocitário discreto e inespecífico. Não havia evidência de etiologia imunológica ou neoplásica e presumiu-se um diagnóstico de miopericardite viral. Ele foi diagnosticado com gamopatia monoclonal de significância indeterminada (GMSI) do tipo IgG/kappa em 2021 (pico M de 0,38 g/dL na eletroforese/imunofixação de proteínas séricas e razão de cadeias leves livres kappa/lambda de 5,47).

Em janeiro de 2022, ele apresentou eritrocitúria de 25-50/hpf, proteinúria de 2,5 g/dia (albuminúria de 1700 mg/dia) e função renal preservada (CrS 1,1/ Ur 65 mg/dL, depuração de creatinina 94 mL/min). O diagnóstico de gamopatia monoclonal IgG/kappa foi estabelecido com base nos resultados de imunofixação de soro e urina: proteína M de 0,4 g/dL, nível sérico da cadeia leve kappa de 11,8 mg/L e nível sérico da cadeia leve lambda de 1,16 mg/L, com uma razão correspondente de 10,15. A hemoglobina foi de 12,4 g/dL e o cálcio, de 9,0 mg/dL. Os níveis séricos de imunoglobulina A (IgA), IgG e IgM estavam reduzidos (596, 68 e 21 mg/dL, respectivamente). Seu nível de C3 estava baixo, 74 mg/dL (intervalo normal: 90-180 mg/dL), e seu nível de C4 estava normal (15 mg/dL). Não foi realizado um painel expandido para testes de complemento. Não foram detectadas outras alterações no estudo imunológico (anticorpos anti-GBM, ANAs, anti-dsDNA, ANCAs e crioglobulinas negativos) e as sorologias virais para hepatite B, hepatite C e HIV foram negativas. O aspirado de medula óssea revelou 3,6% de células plasmáticas, sendo 95% delas com um fenótipo anormal.

A biópsia renal mostrou proliferação mesangiocapilar com um padrão membranoproliferativo na microscopia óptica, com hipercelularidade endocapilar, lobulação e membranas basais glomerulares espessadas com contornos duplos; atrofia tubular e fibrose intersticial de 5 e 10%, respectivamente. A imunofluorescência (IF) revelou positividade mesangial e da parede capilar para C3 (2+). C1q foi vestigial, com coloração negativa para imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) ou cadeias leves κ e λ. Na microscopia eletrônica, foram observados depósitos do tipo imune mesangiais, mesangiocapilares e subendoteliais (Figura 1).

Figura 1
Biópsia renal. (A e C) Microscopia óptica (HE e tricrômico de Masson, respectivamente) mostrando padrão membranoproliferativo, com hipercelularidade endocapilar, lobulação e membranas basais glomerulares espessadas; (B) Imunofluorescência com coloração para C3; (D) Microscopia eletrônica – depósitos mesangiais, mesangiocapilares e subendoteliais do tipo imune.

Foi feito um diagnóstico de glomerulonefrite C3 associada à gamopatia monoclonal de significância renal, e o paciente iniciou a terapia direcionada ao clone em junho de 2022. Ele recebeu 7 meses de terapia com ciclofosfamida IV 300 mg/m², bortezomibe (1,3 mg/m² semanalmente), e dexametasona (40 mg semanalmente).

Dois meses após o início da quimioterapia, detectou-se uma diminuição da proteína M para 0,2 mg/dL e uma redução da razão de cadeias leves livres kappa/ lambda para 2,2, juntamente com uma melhora da proteinúria para 1,6 g/24 horas. Ao final do tratamento, o paciente obteve resposta hematológica completa, com desaparecimento da proteína monoclonal na eletroforese sérica, normalização da relação kappa/lambda sérica e nenhuma detecção de componentes monoclonais na eletroforese/imunofixação urinária. A proteinúria melhorou ainda mais, para 0,33 g/24 horas, a eritrocitúria desapareceu e a creatinina permaneceu estável em 1,0 mg/dL.

Ele não recebeu terapia de manutenção e permanece estável, com resposta hematológica completa, função renal preservada e proteinúria inferior a 400 mg/24h, 12 meses após a interrupção do tratamento (Figura 2).

Figura 2
Respostas hematológicas e renais. *Ciclofosfamida, bortezomibe e dexametasona.

Discussão

A GMSR é uma condição complexa e desafiadora, caracterizada por danos renais induzidos pela secreção de uma imunoglobulina monoclonal (IgM) nefrotóxica. O padrão da lesão renal é determinado principalmente pelas características estruturais e físico-químicas intrínsecas da proteína monoclonal (imunoglobulinas monoclonais intactas ou cadeias leves de imunoglobulina), e não pela taxa de produção ou características do clone¹,². Esse relato de caso destaca a associação entre GMSR e GNC3.

As glomerulopatias C3 são um grupo de doenças renais raras causadas pela desregulação da VA do complemento⁷. A GC3 é caracterizada histopatologicamente pelo acúmulo do componente C3 no tecido renal. Esse achado, na ausência ou quase ausência de depósitos de imunoglobulina, é o único critério diagnóstico. A desregulação da via terminal também pode ocorrer, especialmente na GNC3⁷.

A desregulação da VA pode resultar de alterações adquiridas ou genéticas. Na maioria dos pacientes, a doença é causada por fatores adquiridos, ou seja, autoanticorpos que têm como alvo proteínas reguladoras do sistema complemento. Os mais comuns são os fatores nefríticos C3, que estabilizam a C3 convertase, aumentando sua meia-vida; porém, outros autoanticorpos foram identificados, como os fatores nefríticos C5 (que visam o C3bBbC3b), os fatores nefríticos C4 (voltados para o C4b2a), os autoanticorpos do fator H e do fator B. As causas genéticas são menos frequentes e incluem mutações que resultam em perda de função nos genes responsáveis por proteínas reguladoras ou em ganho de função em proteínas ativadoras⁷,¹⁰,¹¹.

Mais recentemente, foi descrita uma associação entre gamopatia monoclonal e GC3⁴,⁷. A fisiopatologia da mIg-C3G ainda está sob investigação, mas evidências sugerem uma associação entre a IgM e a ativação inadequada da VA: as cadeias leves monoclonais podem atuar como autoanticorpos contra o fator H, resultando na diminuição da atividade do fator H, e a própria IgM pode atuar como fator nefrítico C3⁷,¹⁰. No entanto, a imunoglobulina monoclonal nem sempre apresenta atividade de anticorpo contra as proteínas reguladoras do complemento e acredita-se que ative a via alternativa por meio de outros mecanismos⁴,¹⁰,¹². Anormalidades genéticas em genes de complemento raramente são identificadas na mIg-C3G⁴,⁷,¹².

A apresentação clínica da glomerulopatia C3 varia desde hematúria assintomática e proteinúria de graus variáveis, incluindo a faixa nefrótica, até uma apresentação aguda com síndrome nefrítica, injúria renal aguda ou glomerulonefrite rapidamente progressiva⁷. Os níveis séricos de C3 são baixos na maioria dos pacientes, enquanto os níveis de C4 são geralmente normais; níveis séricos elevados de sC5b-9 podem estar presentes⁴,⁷. Pacientes com mIg-C3G são normalmente mais velhos em comparação com pacientes com GC3 sem Ig monoclonal e tendem a exibir níveis mais elevados de creatinina sérica e proteinúria na apresentação⁴.

A biópsia renal é obrigatória para estabelecer o diagnóstico⁷. Todos os pacientes com GMSI com suspeita de envolvimento renal, ou seja, suspeita de GMSR (por exemplo, apresentando proteinúria, hematúria e/ou comprometimento inexplicável da função renal), devem ser submetidos a uma biópsia renal, uma vez que o diagnóstico renal pode alterar drasticamente o panorama terapêutico e prognóstico da doença. Pelo mesmo motivo, a biópsia renal também é recomendada em pacientes com GMSI e outros fatores de risco conhecidos para doença renal crônica que apresentem um curso clínico atípico¹. O presente caso exemplifica o impacto significativo de um diagnóstico oportuno, aliado a um tratamento eficaz, no prognóstico renal e no curso da doença.

Na microscopia óptica, a GC3 geralmente apresenta um padrão membranoproliferativo, mas também pode exibir proliferação mesangial ou endocapilar. Podem ser observados padrões exsudativos, crescênticos e esclerosantes. Os dois principais subtipos de glomerulopatia C3, DDD e GNC3, são diferenciados por sua aparência ultraestrutural: depósitos mesangiais, subepiteliais e subendoteliais difusos e moderadamente densos em elétrons são observados na glomerulonefrite C3, enquanto depósitos intramembranosos altamente densos em elétrons, em forma de “salsicha” e depósitos mesangiais nodulares arredondados são observados na doença de depósito denso. subepiteliais podem ocorrer em ambos os subtipos⁷,¹¹. A microscopia de imunofluorescência, essencial para o diagnóstico, mostra coloração para C3 com pelo menos o dobro da intensidade de qualquer outro imunoreagente e, normalmente, é negativa para Ig (cadeias pesadas ou leves)⁷,¹³.

A GNC3 é a forma mais comum de glomerulopatia C3 com gamopatia monoclonal. É importante ressaltar que uma minoria de pacientes (5-10%) com gamopatia monoclonal e achados na imunofluorescência padrão consistentes com GNC3 terá, na verdade, uma glomerulonefrite membranoproliferativa com depósitos monoclonais mascarados. Esses pacientes precisam de estudos adicionais de imunofluorescência a serem realizados em tecido embebido em parafina e digerido por protease para identificação da imunoglobulina monoclonal nos depósitos¹. A disponibilidade limitada dessas técnicas auxiliares em nosso país inviabilizou sua utilização neste caso.

Além disso, a biópsia renal fornece informações prognósticas valiosas⁷,¹⁴. O índice histológico de GC3 da Columbia University, validado em 2017, avalia a atividade e cronicidade da doença com base em características histológicas, incluindo hipercelularidade mesangial, proliferação endocapilar, morfologia membranoproliferativa, crescentes celulares e fibrocelulares, necrose fibrinoide e inflamação intersticial (em uma escala de 0 a 3). As características avaliadas para o escore de cronicidade incluem glomeruloesclerose, atrofia tubular, fibrose intersticial (cada uma em uma escala de 0 a 3) e arteriosclerose (em uma escala de 0 a 1). No estudo de Bomback et al.¹⁴, a taxa de filtração glomerular estimada no momento do diagnóstico, o percentual de atrofia tubular e o percentual de fibrose intersticial foram os preditores independentes mais fortes da progressão para a perda da função renal. Em um estudo mais recente, embora menor, de Caravaca-Fontán et al.¹², o índice histológico de GC3 foi aplicado a 23 pacientes com GC3 e gamopatia monoclonal, com escores de cronicidade mais elevados estando associados a piores desfechos renais. Notavelmente, escores mais elevados de cronicidade no momento da biópsia renal podem ser a expressão de um diagnóstico tardio nesta população com idade mais avançada com mIg-C3G¹². Assim, embora desafiador, um diagnóstico precoce, anterior ao desenvolvimento de lesões crônicas, é um fator prognóstico crucial, permitindo que as intervenções terapêuticas sejam eficazes no nível do parênquima renal.

Muitos pacientes mais velhos, especialmente aqueles com idade ≥50 anos que apresentam glomerulopatia C3, terão gamopatia monoclonal, indicativa de GMSR⁴,¹²,¹⁵. Em uma grande coorte da Mayo Clinic, a gamopatia monoclonal foi identificada em apenas 8 de 52 (15%) pacientes <50 anos de idade, em comparação com 28 de 43 (65%) pacientes >50 anos de idade¹⁵. Assim, todos os pacientes com idade ≥50 anos com GC3 devem ser triados para paraproteínas por meio de eletroforese de proteínas séricas, imunofixação e avaliação de cadeias leves livres séricas. O diagnóstico de gamopatia monoclonal exige uma avaliação adicional com biópsia da medula óssea para identificar a população clonal responsável pela produção de IgM¹,⁷. A doença hematológica subjacente mais comum em pacientes com mIg-G3C é a GMSI/GMSR, sendo IgG/κ o isótipo de IgM mais comum²,⁴.

A opinião de especialistas sugere que pacientes com glomerulopatia C3 devem ser submetidos a uma avaliação abrangente do complemento, incluindo a avaliação geral da atividade do complemento, medições dos níveis séricos das proteínas do complemento e seus produtos de clivagem, além da triagem de autoanticorpos⁷. Testes genéticos também devem ser considerados, embora seu valor preciso no cenário clínico de pacientes com mIg-C3G ainda precise ser determinado⁷,¹². Essa é uma limitação do nosso estudo, uma vez que nem a triagem para autoanticorpos nem os estudos genéticos do complemento foram realizados. No entanto, a falta dessas informações não parece ter afetado significativamente a avaliação diagnóstica e prognóstica de nosso paciente, conforme evidenciado por sua excelente resposta ao tratamento.

O melhor tratamento para GNC3 associada à GMSR ainda não foi estabelecido⁷. No entanto, existem evidências crescentes que sugerem a superioridade das terapias direcionadas ao clone em termos de sobrevida renal em comparação com a imunossupressão convencional ou o manejo conservador, destacando a correlação entre a redução de IgM e melhores desfechos renais⁴,⁹,¹². Chauvet et al.⁸ constataram que os pacientes que receberam quimioterapia, incluindo bortezomibe, obtiveram melhor resposta renal do que aqueles que receberam terapia conservadora/imunossupressora. Nesse estudo, a obtenção de uma resposta hematológica esteve significativamente associada a uma maior sobrevida renal⁸. Esses resultados foram posteriormente reproduzidos por alguns estudos observacionais, confirmando a superioridade terapêutica das terapias direcionadas ao clone em termos de sobrevida renal e a correlação da resposta hematológica com a melhoria da proteinúria e dos desfechos renais⁴,⁹,¹²,¹³. Com base nesses achados, agentes antimieloma como bortezomibe, lenalidomida ou até mesmo daratumumabe devem ser considerados como terapia de primeira linha para mIg-C3G até que mais dados estejam disponíveis. Na prática clínica normal, às vezes é difícil incentivar os hematologistas a realizarem esse tipo de tratamento na ausência de um processo neoplásico ou de evidências claras de deposição de IgM no tecido renal, o que representa um desafio no manejo desses pacientes. O papel potencial das novas terapias direcionadas ao complemento como tratamento adjuvante em pacientes selecionados com mIg-C3G ainda precisa ser avaliado⁷.

Da mesma forma, o tratamento ideal para a GC3 sem IgM não foi estabelecido. A maioria desses pacientes é tratada com imunossupressão convencional (corticosteroides isolados ou corticosteroides combinados com outros medicamentos), com resultados variados⁷. Em um estudo de Ravindran et al.⁴, não houve diferença significativa na sobrevida renal entre pacientes com mIg-C3G e pacientes com GC3 sem IgM. No contexto específico da mIg-C3G, a terapia direcionada ao clone pode resultar em melhora da sobrevida renal⁴,⁷,⁹,¹³.

Os dados limitados sobre mIg-C3G no transplante renal apontam para um alto risco de recidiva da doença em receptores de aloenxertos⁷. Além disso, receptores de transplante com C3G-mIg parecem apresentar desfechos renais ruins, apesar da obtenção de uma resposta hematológica em alguns casos¹². Em pacientes mais jovens e selecionados que são candidatos ao transplante, o transplante autólogo de células-tronco pode ser considerado como uma terapia complementar, ajudando a alcançar uma resposta hematológica mais profunda e sustentada, ou até mesmo completa, o que é essencial para reduzir o risco de recidiva, principalmente após o transplante renal¹⁶.

A abordagem terapêutica adotada nesse caso foi a terapia direcionada ao clone. Notavelmente, o paciente obteve uma resposta hematológica completa, com desaparecimento do pico M na eletroforese sérica e normalização da razão de cadeias leves livres kappa/lambda no soro. O sucesso da terapia direcionada ao clone neste caso destaca a importância de estratégias de tratamento personalizadas na GC3 associada à GMSR, em concordância com as evidências mais recentes⁴,⁸,⁹,¹²,¹³. Além disso, foi estabelecido um diagnóstico precoce, com poucos sinais de cronicidade na biópsia renal. Isso, aliado à eficácia da terapia direcionada ao clone, influenciou de forma significativa o prognóstico renal do paciente. O acompanhamento de longo prazo revelou remissão sustentada da condição hematológica e da proteinúria, mantendo a função renal preservada, reforçando que a obtenção de uma resposta hematológica completa ou profunda resulta em melhores desfechos renais.

Conclusões

Em conclusão, este caso ressalta a relação complexa entre GMSR e GNC3, destacando a importância de estratégias de tratamento personalizadas. O paciente apresentou uma resposta excepcional ao tratamento, demonstrando a importância do diagnóstico precoce e da terapia eficaz direcionada ao clone na melhora do prognóstico renal. A remissão de longo prazo observada tanto nos parâmetros hematológicos quanto renais enfatiza a importância da terapia direcionada ao clone e a necessidade de acompanhamento constante no manejo dos casos de GC3 associados à GMSR.

References

• ^1.
  Leung N, Bridoux F, Batuman V, Chaidos A, Cockwell P, D’Agati VD, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1):45–59. doi: http://doi.org/10.1038/s41581-018-0077-4. PubMed PMID: 30510265.
  » https://doi.org/10.1038/s41581-018-0077-4
• ^2.
  Leung N, Bridoux F, Nasr SH. Monoclonal gammopathy of renal significance. N Engl J Med. 2021;384(20):1931–41. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMra1810907. PubMed PMID: 34010532.
  » https://doi.org/10.1056/NEJMra1810907
• ^3.
  Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(2):127–37. doi: http://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000201. PubMed PMID: 26735145.
  » https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000201
• ^4.
  Ravindran A, Fervenza FC, Smith RJH, Sethi S. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018;94(1):178–86. doi: http://doi.org/10.1016/j.kint.2018.01.037. PubMed PMID: 29729982.
  » https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.01.037
• ^5.
  Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton III LJ, Colby CL, et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010;375(9727):1721–8. doi: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60482-5. PubMed PMID: 20472173.
  » https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60482-5
• ^6.
  Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006;354(13):1362–9. doi: http://doi.org/10.1056/NEJMoa054494. PubMed PMID: 16571879.
  » https://doi.org/10.1056/NEJMoa054494
• ^7.
  Smith RJH, Appel GB, Blom AM, Cook HT, D’Agati VD, Fakhouri F, et al. C3 glomerulopathy - understanding a rare complement-driven renal disease. Nat Rev Nephrol. 2019;15(3):129–43. doi: http://doi.org/10.1038/s41581-018-0107-2. PubMed PMID: 30692664.
  » https://doi.org/10.1038/s41581-018-0107-2
• ^8.
  Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, Karras A, Daniel L, Burtey S, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood. 2017;129(11):1437–47. doi: http://doi.org/10.1182/blood-2016-08-737163. PubMed PMID: 28069603.
  » https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-737163
• ^9.
  Coltoff A, Bomback A, Shirazian S, Lentzsch S, Bhutani D. Treatment of monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy with daratumumab-based therapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(8):e674–7. doi: http://doi.org/10.1016/j.clml.2021.04.011. PubMed PMID: 34023209.
  » https://doi.org/10.1016/j.clml.2021.04.011
• ^10.
  Chauvet S, Roumenina LT, Aucouturier P, Marinozzi MC, Dragon-Durey MA, Karras A, et al. Both monoclonal and polyclonal immunoglobulin contingents mediate complement activation in monoclonal gammopathy associated-C3 glomerulopathy. Front Immunol. 2018;9:2260. doi: http://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02260. PubMed PMID: 30333829.
  » https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02260
• ^11.
  Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol. 2010;6(8):494–9. doi: http://doi.org/10.1038/nrneph.2010.85. PubMed PMID: 20606628.
  » https://doi.org/10.1038/nrneph.2010.85
• ^12.
  Caravaca-Fontán F, Lucientes L, Serra N, Cavero T, Rodado R, Ramos N, et al. C3 glomerulopathy associated with monoclonal gammopathy: impact of chronic histologic lesions and beneficial effects of clone-targeted therapies. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(11):2128–37. doi: http://doi.org/10.1093/ndt/gfab302. PubMed PMID: 34677610.
  » https://doi.org/10.1093/ndt/gfab302
• ^13.
  Koopman JJE, Teng YKO, Boon CJF, van den Heuvel LP, Rabelink TJ, van Kooten C, et al. Diagnosis and treatment of C3 glomerulopathy in a center of expertise. Neth J Med. 2019;77(1):10–8. PubMed PMID: 30774098.
  » https://doi.org/30774098
• ^14.
  Bomback AS, Santoriello D, Avasare RS, Regunathan-Shenk R, Canetta PA, Ahn W, et al. C3 glomerulonephritis and dense deposit disease share a similar disease course in a large United States cohort of patients with C3 glomerulopathy. Kidney Int. 2018;93(4):977–85. doi: http://doi.org/10.1016/j.kint.2017.10.022. PubMed PMID: 29310824.
  » https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.10.022
• ^15.
  Ravindran A, Fervenza FC, Smith RJH, De Vriese AS, Sethi S. C3 Glomerulopathy: ten years’ experience at mayo clinic. Mayo Clin Proc. 2018;93(8):991–1008. doi: http://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.05.019. PubMed PMID: 30077216.
  » https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.05.019
• ^16.
  Jain A, Haynes R, Kothari J, Khera A, Soares M, Ramasamy K. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv. 2019;3(15):2409–23. doi: http://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019031914. PubMed PMID: 31409583.
  » https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019031914

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Set 2024
• Data do Fascículo
  Oct-Dec 2024

Histórico

• Recebido
  24 Maio 2024
• Aceito
  26 Jul 2024