A deficiência de adenina fosforibosiltransferase leva à disfunção do aloenxerto renal em receptores de transplante renal: uma revisão sistemática

Rashid, Ishfaq; Verma, Ashish; Tiwari, Pramil; D’Cruz, Sanjay

doi:10.1590/2175-8239-JBN-2021-0283pt

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Brazilian Journal of Nephrology

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Sumário

Artigo de Revisão • Braz. J. Nephrol. 44 (3) • Jul-Sep 2022 • https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-0283pt copiar

A deficiência de adenina fosforibosiltransferase leva à disfunção do aloenxerto renal em receptores de transplante renal: uma revisão sistemática

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Antecedentes:

A deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT) tem grandes implicações na sobrevida do enxerto em pacientes transplantados renais. Esta revisão sistemática investigou o padrão diagnóstico, a abordagem de tratamento e os desfechos do transplante renal entre pacientes transplantados renais com deficiência de adenina fosforibosiltransferase.

Material e métodos:

Os artigos que relatam sobre a enzima APRT e a disfunção do aloenxerto renal foram recuperados do PubMed/Medline, ScienceDirect, Biblioteca Cochrane e bancos de dados do Google Acadêmico. Utilizou-se a análise descritiva para extrair inferências.

Resultados:

Foram incluídos participantes que receberam 39 enxertos, a maioria dos quais provenientes de doadores vivos seguidos por doadores falecidos e doadores cadáveres. Foi relatado tempo de sobrevida do enxerto superior a 6 meses em 23 (76,7%) pacientes, enquanto outros 7 (23,3%) pacientes tiveram tempo de sobrevida do enxerto inferior a 6 meses. Apenas 4 (13,3%) pacientes apresentaram deficiência de APRT antes do transplante. Após acompanhamento, um terço dos pacientes, 10 (33,3%) apresentaram função do enxerto estável, 1 paciente teve perda do aloenxerto, 8 (26,6%) pacientes apresentaram função retardada do enxerto, enquanto os 11 (36,6%) pacientes restantes tiveram disfunção crônica do enxerto renal.

Conclusões:

A deficiência de APRT é uma causa subestimada e reversível de nefropatia cristalina que leva à disfunção do aloenxerto renal ou à perda total do aloenxerto. Os resultados deste estudo pedem a inclusão desta condição no diagnóstico diferencial de nefropatia cristalina, mesmo na ausência de um histórico de nefrolitíase.

Descritores:
Adenine Phosphoribosyltransferase; Insuficiência renal; Deficiência de adenine fosforibosil transferase (APRT); disfunção do enxerto renal; 2,8 dihidroxiadenina; Nefropatia por cristal de 2,8 DHA; 2,8 dihidroxiadeninuria; Terapia renal substitutiva

Características dos pacientes	N (%)
Média de idade dos pacientes no diagnóstico	44,7 anos
Média de idade dos pacientes no transplante	46,8 anos
Duração média da diálise antes do transplante	2,3 anos
Duração média do acompanhamento do paciente	20,4 meses
Sexo	Masculino	20
Sexo	Feminino	10
Histórico familiar de doença renal	Presente	8
Histórico familiar de doença renal	Ausente	22
Histórico de doença renal do paciente	Presente	28
Histórico de doença renal do paciente	Ausente	2
Pacientes em diálise	Sim	15
Pacientes em diálise	Não	15
Tipo de estudo	Relato de casos	16
Tipo de estudo	Série de casos	4

	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Método de análise		Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Análise genética	Outro método	Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
1	Rajput et al, 2020	1	Transplante renal vindo da mãe	Variante no Exon1 do gene APRT	Biópsia do enxerto	Pós	Realizou-se biópsia do aloenxerto, que mostrou cristais marrom-avermelhados em muitos túbulos	> 2 meses	Disfunção do aloenxerto renal
1	Rajput et al, 2020	1	Transplante renal com doador vivo	Não realizada	Biópsia do enxerto	Pós	A biópsia do aloenxerto mostrou cristais marrom-avermelhados nos túbulos e interstício. Suspeitou-se de oxalose primária e ele foi colocado em tratamento com hidratação e piridoxina	> 2 meses	Disfunção aguda do enxerto
2	Bagai et al, 2019	1	Submetido a transplante de aloenxerto renal com doador vivo proveniente da esposa	Variação anti-sense no éxon 3 do gene APRT que resultou em códon de parada e truncamento prematuro da proteína no códon 87 portanto deficiência de APRT	Biópsia do enxerto	Pós	Foi realizada biópsia do enxerto, que mostrou glomérulos normais com presença de múltiplos cristais intratubulares anulares marrom claro com reação de células gigantes ao redor em microscopia óptica	> 2 meses	Disfunção aguda do enxerto
3	Li et al, 2019	1	Transplante renal com doador falecido	Não realizada	Biópsia do aloenxerto	Pré	A biópsia no dia 21 mostrou achados semelhantes (nefropatia por cristais, rejeição limítrofe) e ele recebeu pulso adicional de metilprednisolona.	> 6 meses	FRE
4	George et al, 2017	1	Transplante renal com doador vivo vindo da irmã	Não realizada	Espectroscopia FTIR	Pós	NA	Estado funcional até o último acompanhamento	Enxerto estável
5	Nanumuko et al, 2017	1	Transplante renal com doador vivo relacionado proveniente da mãe	Uma mutação nonsense de TGG para TGA no códon 98	Biópsia do enxerto e espectroscopia IV	Pós	Pequenas deposições de cristais semelhantes foram observadas dentro do lúmen tubular em uma amostra de biópsia de aloenxerto renal obtida no 7º dia pós-operatório.		Stable graft
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Método de análise		Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Análise genética	Outro método	Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
6	Brilland et al, 2015	1	NA	Realizada	NA	Pós	Sem sinais de rejeição do enxerto na biópsia; no entanto, foi identificada NTA com deposição intratubular de cristais típicos de 2,8-DHA ou nefropatia por cristais	>18 meses	Enxerto estável
7	Kaartinen et al, 2014	2	Transplante renal com doador cadáver (ambos 1 e 2)	Foi encontrada uma mutação homozigótica em c.188G>A, p.G63D no gene APRT, causando transformação da glicina (códon GGC) em aspartato.	Biópsia do enxerto	Pós	A biópsia do aloenxerto foi realizada três vezes: 10,19 e 38 dias pós-transplante e a biópsia revelou padrão glomerular normal e sem sinais de rejeição, mas extensa lesão tubular aguda e obstrução intratubular por cristais em forma de agulha de tipo desconhecido	> 11 meses	Disfunção do aloenxerto renal
8	Quaglia et al, 2014	1	NA	Análise do gene APRT mostrou mutação heterozigótica (uma inserção de base com uma frameshift)	Espectrometria de infravermelho	NA	O exame histológico mostrou obstrução intratubular difusa por cristais identificados como 2,8-DHA	NA	FRE
8	Quaglia et al, 2014	1	Transplante renal com doador falecido	Não realizada	Biópsia do aloenxerto	Pré	1ª biópsia - mostrou leve proliferação mesangial com depósitos granulares difusos de IgA e C3 e alguns cristais intratubulares escassos, 2ª biópsia - persistência de nefropatia por IgA leve, inflamação intersticial e depósitos difusos de cristal intratubular marrom, 3ª biópsia - mostrou persistência de cristais intratubulares marrons com infiltrado inflamatório intersticial e fibrose por ácido úrico	36 meses (3 anos) O paciente foi a óbito no ano seguinte por carcinoma de mama.	FRE
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Método de análise		Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Análise genética	Outro método	Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
9	Zaiden et al, 2014	1	Todos os pacientes, exceto um, receberam um rim de doador falecido.	1º alelo éxon-4, 2º alelo éxon-4	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	Cristal positivo na biópsia do enxerto anterior e nefropatia cristalina por oxalato na biópsia atual	>132 meses	Disfunção crônica do enxerto
		1		1° alelo éxon-3, 2° alelo éxon - 3	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	Cristal positivo na biópsia do enxerto anterior e nefropatia cristalina por oxalato na biópsia atual	>6 meses	Disfunção crônica do enxerto
		2		Não realizada	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	Cristal positivo na biópsia do enxerto anterior e nefropatia cristalina indeterminada na biópsia atual	>40 meses	Enxerto estável
		2		1º alelo éxon-1, 2º alelo éxon - 4	FTIR	Pós	Nefropatia cristalina por oxalato na biópsia atual	> 24 meses	Disfunção crônica do enxerto
		1		Não realizada	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	Cristal positivo na biópsia do enxerto anterior e nefropatia cristalina por urato na biópsia atual	>30 meses	Disfunção crônica do enxerto
		1		1º alelo éxon 5- , 2º alelo éxon - indeterminado	FTIR	Pós	Nefropatia cristalina por 2,8-DHA na biópsia atual	> 24 meses	Enxerto estável
		1		1º alelo éxon-4, 2º alelo éxon - indeterminado	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	Nefropatia cristalina indeterminada na biópsia atual	8 meses	Perda do enxerto
10	Sharma et al, 2012	1	Transplante renal com doador falecido	Não realizada	Biópsia do aloenxerto	Pós	A biópsia do aloenxerto renal revelou uma nefropatia cristalina grave com numerosos cristais tubulares e intersticiais marrons, birrefringentes	1 mês (>25 dias)	FRE
11	Bertram et al, 2010	3	Terceiro transplante (Doador falecido)	Não realizada	Espectrometria de infravermelho	Pós	A biópsia do aloenxerto no dia 7 revelou rejeição humoral aguda e cristais de DHA intratubulares, na biópsia no dia 23, não foram encontrados sinais de rejeição aguda, e o número de cristais de DHA havia diminuído	9 meses (paciente foi a óbito com aspergilose pulmonar com enxerto funcionante)	Enxerto estável
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Método de análise		Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Análise genética	Outro método	Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
12	Micheli et al, 2010	1	Transplante renal com doador falecido	Uma substituição homozigótica C>G em-3 no sítio de splicing do éxon 2 (IVS2-3 c>g)	A difração de raios X e a atividade de APRT foram medidas em lisados e em eritrócitos intactos	Pós	Pós-transplante realizado e revelou deposição de cristais intersticiais com formações difusas de cilindros de cristais intratubulares	60 meses (> 5 anos)	Enxerto estável
13	Nasr et al, 2010	2	Transplante renal com doador falecido (ambos 1 e 2)	Não realizada	Biópsia do aloenxerto e microanálise de raios X dos cristais tubulares	Pós	Doença recorrente foi documentada em biópsias do aloenxerto realizadas 3 dias, 4 meses, 5 meses, 8 meses e 1 ano pós-transplante. Nenhuma das biópsias mostrou rejeição aguda ou toxicidade do inibidor da calcineurina	12 meses (> 1 ano)	DER
		1	Transplante renal com doador vivo relacionado	Não realizada	Biópsia do aloenxerto	Pré	A biópsia do aloenxerto pós-transplante depois de 2 meses revelou necrose tubular aguda, mas não foram identificados cristais	4 meses	Enxerto estável
		1	Transplante renal com doador falecido	Não realizada	Biópsia do aloenxerto	Pré	Uma biópsia repetida aos 3 meses pós-transplante mostrou menos cristais com atrofia tubular mínima, fibrose intersticial e inflamação	> 18 meses	FRE
14	Stratta et al, 2010	1	Transplante renal com doador falecido	Esta análise mostrou apenas 1 variante de sequência heterozigótica, uma duplicação de T na posição 1832 no DNA genômico, resultando na deleção de éxon 4 no RNA mensageiro, terminação prematura em aminoácido 110, e uma proteína truncada de 109 aminoácidos em vez de 180	14C-adenina radiomarcada em um ensaio cromatográfico para atividade de APRT e biópsia do aloenxerto	Pós	1ª biópsia pós-transplante - padrões morfológicos glomerular, intersticial e vascular normais, mas obstrução intratubular por cristais de tipo desconhecido, segunda biópsia realizada 2 semanas depois, e novamente mostrando muitos cristais intratubulares marrons e irregulares em forma de agulha	12 meses (> 1 ano)	FRE
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Método de análise		Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
	Autor	Número de enxertos recebidos	Tipo de doador	Análise genética	Outro método	Diagnóstico de APRT (Pré/Pós-transplante)	Características da biópsia do enxerto	Sobrevida do enxerto Tempo (meses)	Desfecho
15	Cassidy et al, 2004	1	Transplante renal com doador cadáver	Não realizada	Espectrometria de infravermelho	Pós	Nefrite intersticial crônica com deposição de cristais não específicos.	> 8 meses	FRE
16	Eller et al, 2004	4	Transplante renal com doador cadáver	hom. c.400 þ2dup	Biópsia do enxerto e FTIR	Pós	NA	> 7 meses	FRE
17	Benedetto et al, 2001	1	Transplante renal com doador vivo relacionado	Não realizada	Biópsia do aloenxerto e ensaio de eritrócitos	Pós	A biópsia do aloenxerto mostrou nefrite intersticial crônica moderada a grave, com acentuada deposição intratubular e parenquimatosa de cristais em forma de agulha altamente birrefringentes, dispostos em um padrão anular. Estes cristais sugeriam nefrite intersticial por 2,8-DHA secundária à deficiência de APRT.	>19 meses	Disfunção do aloenxerto renal
18	Brown et al, 1998	1	Transplante renal com doador cadáver	Não realizada	Espectrometria de infravermelho	Pós	Uma biópsia renal 14 dias pós-transplante mostrou necrose tubular aguda	> 3 meses (132 dias)	Enxerto estável
19	De jong et al, 1996	1	NA	Não realizada	Biópsia renal e CLAE em urina e soro para detecção de 2,8-dihidroxiadenina	Pós	Biópsia do enxerto renal foi obtida no 10º dia de pós-operatório devido à oligúria. Poucos sinais de rejeição ou de nefrotoxicidade por ciclosporina foram observados	6 meses	Enxerto estável
20	Gagne et al, 1994	1	Transplante renal com doador cadáver	Não realizada	Biópsia renal e microscopia de infravermelho por transformada de Fourier	Pós	Foi realizada uma biópsia do aloenxerto que mostrou nefrite intersticial crônica grave associada a acentuada deposição intratubular e parenquimatosa de cristais em forma de agulha altamente birrefringentes muito semelhantes aos observados no rim nativo	108 meses (> 9 anos)	DER

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[1] Correspondência para: Pramil Tiwari. E-mail: ishfaqrashid139@gmail.com