Desfechos maternos e fetais da gravidez na doença renal crônica: desafios diagnósticos, vigilância e tratamento em todo o espectro da doença renal

Resumo

A gravidez requer várias adaptações fisiológicas do organismo materno, incluindo modificações na taxa de filtração glomerular e na excreção renal de vários produtos. A doença renal crônica (DRC) pode afetar negativamente essas modificações e, consequentemente, está associada a vários desfechos adversos maternos e fetais (hipertensão gestacional, progressão da doença renal, pré-eclâmpsia, restrição do crescimento fetal e parto prematuro). A vigilância multidisciplinar dessas gestações é fundamental para evitar e/ou controlar os efeitos deletérios associados a essa patologia. A diálise e o transplante podem diminuir os riscos de complicações maternas e fetais, no entanto, as taxas de complicações permanecem altas em comparação com uma gravidez normal. Vários desenvolvimentos recentes nesta área melhoraram a qualidade e a eficácia do tratamento de mulheres grávidas com DRC. Este artigo resume a literatura mais recente sobre DRC e gravidez.

Descritores:
Insuficiência Renal Crônica; Gravidez; Diálise; Transplante; Imunossupressores; Resultado do Tratamento.

Abstract

Pregnancy requires several physiological adaptations from the maternal organism, including modifications in the glomerular filtration rate and renal excretion of several products. Chronic kidney disease (CKD) can negatively affect these modifications and consequently is associated with several adverse maternal and fetal adverse outcomes (gestational hypertension, progression of renal disease, pre-eclampsia, fetal growth restriction, and preterm delivery). A multidisciplinary vigilance of these pregnancies is essential in order to avoid and/or control the harmful effects associated with this pathology. Dialysis and transplantation can decrease the risks of maternal and fetal complications, nonetheless, the rates of complications remain high comparing with a normal pregnancy. Several recent developments in this area have improved quality and efficacy of treatment of pregnant women with CKD. This article summarizes the most recent literature about CKD and pregnancy.

Keywords:
Renal Insufficiency, Chronic; Pregnancy; Dialysis; Transplantation; Immunosuppressive Agents; Treatment Outcome.

Introdução

A tendência de gravidez em idade materna avançada e o aumento da consciência diagnóstica da doença renal crônica (DRC) durante a gravidez têm contribuído para o aumento da prevalência de gestações complicadas por esse distúrbio (estimada em 3% em países de alta renda).^1,2

As modificações fisiológicas da função renal durante a gravidez são críticas para desfechos favoráveis da gravidez.^3-5 Consequentemente, mesmo nos estágios iniciais da DRC, as mulheres correm o risco de desfechos maternos e fetais adversos - falha na gravidez, pré-eclâmpsia (PE)/hemólise, enzimas hepáticas elevadas e síndrome de plaquetas baixas (HELLP), restrição de crescimento fetal (RCF), parto prematuro (PP) e progressão para doença renal em estágio terminal (DRT). O risco de tais complicações aumenta junto com o grau de disfunção renal e outras comorbidades, como diabetes, hipertensão e proteinúria.^6-8

Devido aos riscos associados à DRC, alguns artigos mais antigos relatavam esta doença como um risco para a gravidez, independentemente da gravidade da doença, apesar do conhecimento atual de que estágios mais leves têm um melhor prognóstico.^9,10 Os avanços significativos nos cuidados perinatais e neonatais mudaram drasticamente esse ponto de vista desde a década de 1950 e, embora haja risco aumentado de comorbidades mesmo em estágios leves, a gravidez não é contraindicada na maioria das pacientes com DRC.^8,11

Uma equipe multidisciplinar que reúna a colaboração de obstetras, nefrologistas, nutricionistas e neonatologistas é essencial para a vigilância e o manejo dessas gestações. O planejamento pré-concepção desempenha um papel crucial na identificação da "janela de oportunidade" - o período ideal em que a função renal da mulher está estabilizada e outras comorbidades estão controladas.^6,12

Limitações das Evidências Atuais

Apesar do aumento da prevalência de DRC, faltam critérios padronizados entre os estudos e outros aspectos dessa doença. As limitações das evidências atuais são devidas a vários fatores:

• 1. Mudanças na definição da DRC;

• 2. Número insuficiente de estudos de DRC na gravidez e de dados sobre a função renal pré-gestacional;

• 3. Heterogeneidade da doença (afetando a gravidez);

• 4. Diferenças entre pacientes na progressão da doença;

• 5. Dificuldades no diagnóstico de resultados adversos, como PE, devido à sobreposição de características clínicas com a DRC.

Apesar das limitações, o objetivo desta revisão é resumir as recomendações atuais sobre a gravidez na DRC e destacar os avanços e consensos recentes em relação ao diagnóstico e tratamento dos desfechos adversos da gravidez.^7,13,14

Discussão

DRC na Gravidez: Definição e Estadiamento

A DRC é amplamente definida como qualquer alteração na função renal, em sua morfologia ou em imagem, ou por uma taxa de filtração glomerular (TFG) <60 mL/min por um mínimo de 3 meses.^13-15

Com a gravidez, ocorre aumento do fluxo sanguíneo renal e hiperfiltração fisiológica, quantificável já na 8ª semana de gestação. Essas adaptações levam a um aumento da TFG e uma diminuição do nível de creatinina sérica, que podem mascarar um declínio da função renal.^5,16

Em não grávidas, a TFG pode ser estimada por diferentes fórmulas - Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Devido à adaptação fisiológica da gravidez, tanto a MDRD quanto a CKD-EPI tendem a subestimar a TFG durante este período. A fórmula Cockcroft-Gault pode subestimar ou superestimar essa medida, especialmente em mulheres grávidas hipertensas. Portanto, a avaliação da função renal durante a gravidez é limitada ao monitoramento em série da creatinina sérica. ^1,13,17

A literatura recente sobre este assunto sugere que uma creatinina sérica superior a 0,87 mg/dL (77 mmol/L) deve ser considerada fora da faixa normal para gravidez, e esses parâmetros podem diferir em diferentes trimestres de gravidez, indicando que os limites específicos do trimestre devem ser aplicados.¹⁷ Há uma tendência de limites mais elevados de creatinina no primeiro e terceiro trimestres em comparação com o segundo trimestre.¹⁸

Impacto Materno Dadrc

A DRC pode ter efeitos diferentes no sistema reprodutor feminino. A DRC pode perturbar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal que controla o ciclo menstrual e também pode causar disfunção sexual.¹⁹

A diminuição da taxa de filtração glomerular pode influenciar os hormônios sexuais, especificamente o feedback positivo mediado por estrogênio, e a inibição do pico de LH estimulado por estradiol parece ser o principal fator responsável pelos ciclos anovulatórios e amenorréia em mulheres com DRC.^19,20

A etiologia da disfunção sexual é complexa, com a participação de fatores psicológicos e biológicos. Alguns dos sintomas consistem em diminuição da atividade e interesse sexual (frequentemente devido à imagem corporal negativa, mesmo antes da diálise), prejuízo do orgasmo, lubrificação vaginal insuficiente, dispareunia e vaginismo.^19,21 Esses efeitos podem diminuir a probabilidade de gravidez, embora não seja improvável.^22,23

A infertilidade também pode ser decorrente de medicamentos para o tratamento de doenças de base da DRC, como a ciclofosfamida na nefrite lúpica, um agente alquilante que leva à diminuição do desenvolvimento de folículos e, consequentemente, à falência ovariana prematura. O efeito deste medicamento na fertilidade depende da idade e da dose cumulativa.^19,24

As técnicas de preservação da fertilidade devem ser consideradas para mulheres em idade fértil que desejam manter a fertilidade para o futuro, e são consideradas para tratamento com ciclofosfamida. As opções incluem banco de oócitos, de embriões e de tecido ovariano.^19,24

A gravidez em mulheres com DRC, seja nos estágios iniciais ou tardios da doença, apresenta maior risco de desfechos desfavoráveis (PE, RCF, parto prematuro, morte fetal), mesmo na ausência de proteinúria ou hipertensão. Patologias como PE e RCF são responsáveis pela maioria dos casos de morte fetal, parto prematuro e morte neonatal em mulheres com DRC.^20,25,26 A probabilidade dessas complicações aumenta com a progressão da disfunção renal e com o aparecimento de proteinúria e/ou hipertensão.^14,27,28

Alguns dos medicamentos usados ​​em mulheres com DRC para retardar a progressão da doença renal, tratar hipertensão ou surtos de doenças subjacentes específicas (por exemplo, nefrite lúpica) também podem ser prejudiciais para o feto e alguns causam um padrão demonstrado de malformações.^29-31 (Tabela 1)

Tabela 1
Imunossupressores e outros medicamentos usados em pacientes com DRC durante a concepção, gestação e lactação

MEDICAMENTOS	Concepção	Gravidez			Lactação
	Seguro/Inseguro	Seguro/Inseguro	Efeitos maternos	Efeitos fetais	Seguro/Inseguro
IMUNOSSUPRESSORES
Corticosteróides	Seguro	Seguro (C)	Risco maior de perda óssea, diabetes, infecção, ruptura prematura de membranas	Sem Teratogenicidade. (Sem associação a fenda orofacial em estudos recentes	Seguro (Monitorar recém-nascido)
Azatioprina	Seguro	Seguro (D)	Hipercalemia, Piora da hipertensão e nefrotoxicidade	Sem metabolização pelo fígado fetal	Seguro
Ciclosporina	Seguro	Seguro (C)	Risco de efeitos hipertensivos, hiperglicêmicos e nefrotóxicos	Sem Teratogenicidade. (relatos de RCF e PIG)	Seguro
Tacrolimus	Seguro	Seguro (C)	Similar à ciclosporina	Sem Teratogenicidade	Seguro
Hidroxicloroquina	Seguro	Seguro (C)	Abstinência pode causar reagudização do lúpus.	Sem Teratogenicidade	Seguro
EVITAR
Inibidores de m-Tor (Sirolimus; Everolimus)	Inseguro	Inseguro (C)	Hiperlipidemia, Hiperglicemia, nefrotoxicidade	Incerto. (Tóxico em estudos animais)	Incerto
Micofenolato	Inseguro (♀ e ♂ parar > 6 semanas antes da concepção)	Inseguro (D)	Sintomas gastrointestinais e supressão de medula óssea associada à dose	Teratogênico. Graves malformações cranianas e cardiovasculares	Inseguro (Excretado no leite materno)
Metotrexato	Inseguro (parar > 3 meses antes da concepção)	Inseguro (X)	Hepatotoxicidade, sintomas gastrointestinais, alopecia, supressão de medula óssea	Teratogênico	Inseguro (Excretado no leite materno)
Ciclofosfamida	Inseguro (♀ e ♂ parar > 3 meses antes da concepção)	Inseguro (D)	Afeta função ovariana e fertilidade	Teratogênico. Anormalidades congênitas do crânio, ouvido, face, membros, e órgãos viscerais. citopenia	Inseguro (Excretado no leite materno. Interromper aleitamento materno durante e por 36 horas após o tratamento)
AGENTES BIOLÓGICOS
Rituximabe	Incerto(Conselho do fabricante para parar 1 ano antes da concepção)	Incerto	Passagem ativa nos 2º e 3º trimestre. Administrar antes ou no início da gestação.	Evitar a menos que benefícios potenciais sejam mais importantes do que os riscos. (Risco potencial de depleção de linfócitos B neonatais)	Incerto
Eculizumab	Incerto	Incerto	Monitorar exigência de aumento da dose	Passagem ativa nos 2º e 3º trimestres Sem Teratogenicidade relatada.	Incerto
Belimumabe	Incerto (parar > 4 meses antes da concepção)	Incerto	Passagem ativa nos 2º e 3º trimestres. Administrar antes de ou no início da gestação	Estudos até agora não mostram Teratogenicidade. Dados limitados. Evitar, a menos que potenciais benefícios sejam mais importantes que os riscos.	Incerto
OTHER DRUGS
Aspirina	Seguro	Seguro (C)	Reduz risco de pré-eclâmpsia e RCF.	Sem Teratogenicidade	Seguro
Heparina de baixo peso molecular	Seguro	Seguro (C)	Reduz risco de VTE	Sem Teratogenicidade	Seguro
Alopurinol	Seguro	Seguro (C)	Nenhum	Sem Teratogenicidade	Excretado no leite materno. Sem efeitos adversos relatados
Ferro	Seguro	Seguro (B)	Nenhum	Sem Teratogenicidade	Seguro
Eritropoietina	Seguro	Seguro (C)	Risco de hipertensão.	Sem Teratogenicidade	Seguro

A otimização da pré-concepção é muito importante para diminuir o risco de resultados adversos e ter uma gravidez bem-sucedida, acompanhada por vigilância adequada.^13,14,32

Doenças Renais Específicas

Glomerulonefrite Primária

A presença de proteinúria isolada ou proteinúria associada à hematúria ou hipertensão pode indicar a presença de doença renal.^32-34 Devido às frequentes análises de urina realizadas por mulheres durante a gravidez, glomerulonefrite pode ser diagnosticada pela primeira vez neste período. Em mulheres previamente diagnosticadas, podem ocorrer recidivas ou progressão da doença.^2,32

A nefropatia por IgA (IgAN) é a forma mais comum de glomerulonefrite primária em mulheres em idade reprodutiva.^35-37 A proteinúria é determinante para o desfecho da gravidez em mulheres com nefropatia por IgA. A presença de> 1g/dia de proteinúria está associada à perda da função renal permanente. Esta característica também está associada à diminuição do peso ao nascimento.^33,36,37

Outras formas comuns de glomerulonefrite primária com estudos menos documentados são glomeruloesclerose segmentar focal, nefropatia por lesão mínima, glomerulopatia membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa.^32,36

Embora existam dados limitados sobre a maioria das glomerulonefrites primárias, a evidência disponível corrobora o fato de que a associação de hipertensão, proteinúria e comprometimento da função renal são preditores de piores desfechos da gravidez.^7,33,36,37 O uso de ácido acetilsalicílico no início da gravidez é recomendado por alguns autores para melhorar a placentação na glomerulonefrite primária e secundária.^35,38

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

O LES é uma doença inflamatória crônica autoimune com alta prevalência em mulheres em idade reprodutiva, com nefrite lúpica afetando aproximadamente 50% dos casos. Esta doença pode surgir pela primeira vez durante a gravidez. As modificações fisiológicas desse período podem influenciar o curso do LES e suas manifestações renais.^14,36,39,40

Atualmente, a gravidez com nefrite lúpica é bem-sucedida em muitos casos devido às melhores estratégias de tratamento e ao reconhecimento da importância de induzir e manter a remissão da doença antes da concepção - recomendado por pelo menos 6 meses para reduzir as crises durante a gravidez. Uma equipe multidisciplinar é vital para o controle bem-sucedido da nefrite lúpica e da gravidez (incluindo obstetras, reumatologistas e nefrologistas) .^36,39,41

As contraindicações absolutas para a gravidez incluem hipertensão pulmonar grave, doença pulmonar restritiva e insuficiência cardíaca. A DRC grave com creatinina sérica> 2,5 mg/dL (estágios 3-5) representa uma contraindicação relativa à gravidez.^32,39,42

O uso de ácido acetilsalicílico (100-150mg) durante a gravidez é recomendado em todas as mulheres com nefrite lúpica. Mulheres com LES e síndrome antifosfolipídeo devem receber adicionalmente heparina de baixo peso molecular em dosagem profilática para prevenir resultados obstétricos e fetais adversos.^36,39,41

A síndrome do lúpus neonatal pode ocorrer com manifestações cutâneas, hematológicas e cardíacas (ou seja, bloqueio cardíaco congênito). Esta é uma complicação incomum associada à presença de anticorpos maternos contra ribonucleoproteínas intracelulares para o antígeno da síndrome de Sjögren tipo A (SSA) e o antígeno do tipo B da síndrome de Sjögren (SSB) transportados através da barreira transplacentária. O rastreamento com ecocardiograma fetal é recomendado para pacientes positivos para esses anticorpos e com suspeita de disritmia fetal ou miocardite. A triagem pode começar na 16-18 semanas para pacientes de alto risco (criança previamente com lúpus neonatal ou bloqueio cardíaco congênito) e é recomendado que seja semanal das semanas 18-26 e a cada 2 semanas até a semana 32.^32,41-43

O risco de complicações (pré-eclâmpsia, parto prematuro, baixo peso ao nascer, perda fetal, crises) está presente em todos os estágios da doença renal. A vigilância por sem fetal é recomendada com ultrassonografias no primeiro (11-14 semanas de gestação) e segundo trimestres (20-24 semanas), e exames subsequentes em intervalos de aproximadamente 4 semanas até o nascimento (ou mais próximo se houver suspeita de RCF ou PE).^40,41

O risco de crises de atividade da doença aumenta na gravidez e também no puerpério. Por esse motivo, o acompanhamento pós-parto deve ser intensificado nos primeiros 6 a 12 meses.^36,41,43

Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD)

A doença renal policística autossômica dominante é uma das doenças genéticas mais comuns no mundo (mutação dos genes PKD1 ou PKD2), com uma prevalência estimada de 4 em 10.000.^44-46

O diagnóstico desta doença é mais frequente após a terceira década de vida, uma vez que as manifestações clínicas são raras antes desta idade, embora esses pacientes desenvolvam cistos renais progressivamente e mais precocemente na vida, e possam desenvolver DRT posteriormente.^36,44,47

Mulheres grávidas com DRPAD têm risco aumentado de pielonefrite, parto prematuro e PE, independentemente da presença de proteinúria ou hipertensão prévia.^47,48

Devido à natureza autossômica dominante da doença, há um risco de 50% de transmissão para a prole. O aconselhamento genético deve ser oferecido antes da concepção e durante a gravidez a todas as pacientes.^45,49

O diagnóstico genético pré-implantação e o diagnóstico genético fetal pré-natal estão atualmente disponíveis para evitar a transmissão de DRPAD em casos com mutação genética patogênica previamente identificada.^50,51

Embora estudos preconizassem anteriormente o parto por cesariana em todos os casos, mais recentemente, alguns grupos de estudo limitam essa indicação a mulheres com cistos grandes e sangramento recente ou maciço.^14,32

Doença Renal do Diabetes

A prevalência de diabetes mellitus está crescendo progressivamente, e essa doença é hoje a principal causa de DRT em todo o mundo.⁵² Pacientes com essa doença podem ter complicações micro e macrovasculares, incluindo nefropatia diabética, afetando 5-10% das gestações em mulheres com diabetes mellitus tipo 1.³⁶

A nefropatia diabética está associada a um aumento de 2 a 4 vezes no risco de complicações na gravidez (PE, parto prematuro) mencionado anteriormente e, além disso, está associada a um maior risco de malformações congênitas (defeitos cardíacos e do tubo neural) e morte perinatal.^52,53

Intervenções como bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) ou dieta restritiva de proteínas não podem ser continuadas durante a gravidez, mas alguns estudos sugerem uma redução nos desfechos adversos da gravidez e comorbidades com a manutenção desta terapia até que a gravidez seja confirmada.⁵⁴

O aconselhamento para atingir o controle ideal de glicose e hipertensão antes da gravidez é fundamental para melhorar os resultados da gravidez e minimizar a probabilidade de malformações congênitas, uma vez que um aumento linear dessas complicações é descrito para níveis mais elevados de hemoglobina A1c.⁵⁵

O objetivo é atingir o controle glicêmico pré-concepção e mantê-lo durante a gravidez e pós-parto, embora isso possa ser altamente desafiador devido ao ambiente hormonal durante a gravidez, que aumenta a resistência à insulina e, consequentemente, a necessidade de dose de insulina.^55,56

Comorbidades e Progressão da Doença Renal Subjacente

Hipertensão (HTA) e Transtornos Hipertensivos (PE e Hellp)

A hipertensão crônica é indiscutivelmente a comorbidade mais comum da DRC, afetando 20-50% das gestantes com essa condição.²⁸ A presença de hipertensão na DRC aumenta substancialmente o risco de complicações durante a gravidez.

O risco de desenvolver hipertensão durante a gravidez é mais comum em doenças renais específicas, como diabetes, nefropatia, DRPAD e glomerulonefrite. Esse risco também aumenta ao longo dos estágios da DRC, assim como a probabilidade de deterioração da HTA pré-existente é maior.⁵⁷

Independentemente de ser um novo quadro ou hipertensão crônica, essa condição deve ser controlada e tratada com medicação adequada (Tabela 2). A literatura atual corrobora um controle rígido da pressão diastólica (85 mmHg vs. 100 mmHg) na população geral de gestantes com HTA, já que isso não aumenta os desfechos adversos da gravidez como se acreditava anteriormente.⁵⁸ Mais recentemente, especialistas em DRC e gravidez recomendam esta abordagem, embora mais estudos precisem ser desenvolvidos para reproduzir esse efeito nesta população específica.^7,59

Tabela 2
Drogas anti-hipertensivas usadas em pacientes com DRC na concepção, gestação e lactação

DROGAS	Concepção	Gestação			Lactação
	Seguro/Inseguro	Seguro/Inseguro (FDA)	Efeitos maternos	Efeitos fetais	Seguro/Inseguro
DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS
PRIMEIRA ESCOLHA
Labetalol	Seguro	Seguro (C)	Nenhum	Sem Teratogenicidade	Seguro
Nifedipina	Seguro	Seguro (C)	Nenhum	Sem Teratogenicidade	Seguro
Alfa-metildopa	Seguro	Seguro (B)	Nenhum	Sem Teratogenicidade	Evitar risco de depressão pós-parto
DROGAS DE SEGUNDA ESCOLHA
Beta bloqueadores	Seguro	Seguro (metoprolol –C Pindolol – B Atenolol -D)	Pode induzir hipoglicemia, hipotensão e bradicardia (geralmente discreta e transitória) no parto	RCF em alguns estudos; Bradicardia fetal com atenolol no primeiro trimestre	Seguro
Clonidina	Seguro	Seguro (C)	Mais comum ter efeitos colaterais e volta da hipertensão quando da interrupção	RCF (incomum)	Seguro
Diuréticos	Seguro	Seguro – usar com cautela (Hidroclorotiazida – B Amilorida - B)	Tiazídicos podem ser mantidos em pacientes que já estavam em tratamento. Amilorida – usado em casos selecionados com síndrome de Gitelman	Provoca diurese no feto	Seguro
EVITAR
Inibidores da enzima conversora de angiotensina	Seguro até o 1º trimestre se necessário para nefroproteção	Inseguro (D)	Nenhum	Teratogenicidade no 2º e 3º trimestres, incluindo oligohidrâmnio, Anuria neonatal e insuficiência renal, contraturas dos membros, anomalias craniofaciais, Hipoplasia pulmonar e persistência do canal arterial	Dados de segurança disponíveis para captopril e enalapril
Bloqueadores dos receptores de angiotensina	Inseguro (dados insuficientes)	Inseguro (D)			Dados insuficientes

A pré-eclâmpsia é uma condição caracterizada por hipertensão identificada pela primeira vez e disfunção significativa de órgão-alvo (trombocitopenia, insuficiência renal, função hepática prejudicada, edema pulmonar, cefaléia de início recente não explicada por diagnósticos alternativos) com ou sem proteinúria na última metade de gravidez (> 20 semanas de gestação) ou pós-parto. A pré-eclâmpsia é considerada sobreposta quando complica a hipertensão crônica pré-existente. Mulheres com insuficiência renal e estágios iniciais de DRC, incluindo receptoras de transplante renal, têm um risco notavelmente maior de desenvolver PE durante a gravidez.^20,60

A síndrome HELLP é considerada uma forma grave de PE, embora alguns autores ainda defendam que seja um distúrbio diferente.⁶¹ As características predominantes dessa síndrome incluem hemólise, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia, em vez de hipertensão ou disfunção do sistema nervoso central ou renal, embora o último também ocorra. A síndrome HELLP pode ter um início insidioso e atípico, com até 15% dos pacientes sem hipertensão ou proteinúria.^60,62

Proteinúria

O aumento da excreção de proteínas pode ocorrer em gestações saudáveis devido às alterações fisiológicas que levam a um aumento na filtração glomerular.⁶³ Na DRC, valores de proteinúria acima de 3 g/dL estão associados à doença glomerular aguda e crônica sendo a profilaxia com Heparina de baixo peso molecular em pacientes nefróticas (devido ao aumento do risco trombótico na gravidez) e o uso de ácido acetilsalicílico recomendado em todas as pacientes com qualquer grau de proteinúria.^32,38

Proteinúria e/ou hipertensão levam a um risco aumentado de desfechos fetais e maternos adversos na gravidez (incluindo PE).^11,64 Agentes terapêuticos que diminuem a taxa de excreção de proteínas, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e inibidores do receptor de angiotensina II demonstraram efeitos teratogênicos e não podem ser usados durante a gravidez.^65,66

A distinção entre proteinúria da doença renal e proteinúria devido à pré-eclâmpsia pode ser dificultada pelas diferentes estratégias de manejo associadas a cada patologia. Os elementos úteis para esta distinção são a idade gestacional (PE é menos provável antes das 20 semanas), a quantificação da excreção de proteínas no início da gravidez em mulheres com risco de doença renal (hipertensão crônica, diabetes mellitus e lúpus eritematoso sistêmico) e novos marcadores angiogênicos e antiangiogênicos (consulte Desafios de diagnóstico da DRC na gravidez abaixo).^67,68

A dieta pobre em proteínas pode melhorar moderadamente o efeito de hiperfiltração na gravidez e pode ser implementada com segurança em pacientes grávidas com DRC e proteinúria.⁶⁹

Anemia

A anemia na DRC pode ter diferentes causas, como distúrbios na homeostase do ferro (via excesso de hepcidina) ou deficiência de eritropoietina (EPO), que é um dos principais reguladores da produção de hemácias.^70,71 Essa molécula tem origem em células semelhantes a fibroblastos no rim, e devido ao aumento da necessidade de células plasmáticas durante a gravidez, sua produção é duplicada.

Na DRC, o aumento gestacional do volume plasmático não é acompanhado por aumento semelhante na massa sanguínea vermelha, e os níveis de hemoglobina caem devido à hemodiluição.^70,72 A anemia na DRC está associada ao aumento de hospitalizações, prejuízo cognitivo e mortalidade, e na gravidez, está associada a desfechos fetais adversos, como prematuridade e baixo peso ao nascimento.^70,73

O tratamento da anemia é essencial para a prevenção de desfechos adversos materno-fetais. A EPO é uma molécula grande e não atravessa a barreira placentária. A suplementação com EPO sintética é relativamente segura na gravidez e pode ser necessária mesmo nos estágios iniciais da DRC (Tabela 1).

A deficiência de ferro também pode estar envolvida na anemia na gravidez e na DRC, e a suplementação de ferro pode ser necessária além da EPO.⁷⁵ A literatura atual corrobora uma resposta terapêutica mais eficiente com ferro intravenoso, especialmente em estágios mais elevados da doença, mas o ferro por via oral é altamente seguro e eficiente.⁷³

Desfechos Fetais - Vigilância, Riscos e Parto

A doença renal pode afetar adversamente a gravidez mesmo nos estágios iniciais.²⁸ Recém-nascidos de mães com DRC, em comparação com mães normais, correm o risco de parto prematuro (20% a 50%), RCF (cinco vezes maior), bebês pequenos para a idade gestacional (três vezes maior), mortalidade neonatal (cinco vezes maior), natimortos (9 vezes maior) e baixo peso ao nascimento (cinco vezes maior).^26,76,77

A vigilância deve incluir a ecografia do primeiro e segundo trimestres, seguida por avaliações quinzenais do crescimento após 28-30 semanas, combinadas com estudos Doppler para detectar RCF em estágio inicial.^13,78,79

A gonadotrofina coriônica humana sérica faz parte do rastreio no primeiro e no segundo trimestres. Na DRC avançada, pode haver níveis séricos mais elevados desse hormônio devido à sua excreção deficiente pelo rim. Consequentemente, os testes falso-positivos aumentam a necessidade de alternativas de diagnóstico pré-natal (DNA fetal, biópsia de vilosidades coriônicas ou amniocentese).^80,81

A cardiotocografia é um importante instrumento na avaliação fetal, e deve ser considerada na vigilância da gestante com DRC.^13,78

O parto deve ser individualizado de acordo com as diferentes complicações da gravidez. Da mesma forma que as gestações normais, o parto eletivo é indicado se o trabalho de parto não tiver ocorrido na data estimada para o parto (39 a 40 semanas).^82,83 Se houver um distúrbio hipertensivo, estudos recentes apoiam o manejo expectante para mulheres com hipertensão não grave até 37 semanas de gestação. As indicações para a interrupção da gravidez incluem hipertensão incontrolável com ou sem PE sobreposta, RCF grave e modificações no perfil biofísico fetal.^13,78,84,85

Se houver agravamento significativo/progressivo da função renal materna, uma decisão individualizada entre a interrupção da gravidez (nos estágios iniciais), o parto e o início da diálise (em circunstâncias específicas) deve ser discutida entre o paciente e a equipe médica.^63,86

Com relação ao parto, a DRC não é uma contraindicação para o parto vaginal, e este é o método preferido de parto se não houver outra indicação para cesariana.^86,87

Desafios Diagnósticos da DRC na Gravidez (Biomarcadores, Ultra-Som, Biopsia Renal)

O diagnóstico diferencial entre DRC e pré-eclâmpsia permanece desafiador devido à sobreposição de sintomas (hipertensão) e parâmetros analíticos (proteinúria significativa). Esforços têm sido feitos para estudar possíveis novos biomarcadores e parâmetros ecográficos para ajudar no diagnóstico dessas patologias.^57,68

Em relação aos estudos de ultrassom, a literatura recente mostra que o fluxo anormal do útero (índice de resistência alterado ou entalhe diastólico precoce) e artérias umbilicais (índice de pulsatilidade alterado ou padrões anormais de formas de onda Doppler da artéria umbilical, especialmente ausência ou reversão das velocidades diastólicas finais) são altamente sugestivos de pré-eclâmpsia e, na outra extremidade, fluxo normal de ambos os vasos são mais sugestivos de DRC, na presença de hipertensão e proteinúria. Essas descobertas precisam de mais confirmação.⁶⁸

A proporção entre biomarcadores antiangiogênicos, como tirosina quinase-1 tipo FMS solúvel (sFLT1) e marcadores angiogênicos, como fator de crescimento placentário (PLGF), demonstrou ser útil para prever pré-eclâmpsia em gestações complicadas por hipertensão e a necessidade de ação mais ou menos urgente.^27,67,88,89

Em relação à DRC, esses biomarcadores seguem o mesmo padrão gestacional de mulheres sem doença preexistente, o que corrobora a contribuição substancial da insuficiência placentária na patogênese da PE e, consequentemente, esta relação pode ser uma ferramenta útil na distinção entre DRC e este distúrbio hipertensivo.^27,89

A biópsia renal não é contraindicada durante a gravidez e pode ser uma ferramenta útil na definição do curso do tratamento e vigilância na gravidez, embora uma taxa mais elevada de complicações desse procedimento possa ocorrer especialmente em torno de 25 semanas de gestação.^90-92 Devido ao crescimento uterino avançado e benefícios limitados do diagnóstico no final da gravidez, é aconselhável evitar biópsias após 30 semanas de gestação.

A decisão por esse procedimento deve ser individualizada e recomenda-se fazer a biópsia no pré-concepcional ou no início da gravidez (antes das 25 semanas) para reduzir suas complicações.^63,93,94

Manejo Terapêutico - Drogas, Diálise e Transplante

O manejo de medicamentos na gravidez com DRC apresenta um desafio. Para reduzir as complicações da gravidez na doença renal, independentemente das comorbidades, as modificações terapêuticas devem ser iniciadas no pré-parto (Tabelas 1 e 2).^95,96

Vários medicamentos usados no controle da hipertensão, no manejo de doenças autoimunes ou na prevenção da rejeição do transplante em pacientes com DRC podem ter efeitos teratogênicos e devem ser descontinuados ou alterados antes ou no início da gravidez.^6,95

Além disso, a suplementação pré-natal é essencial e deve ser iniciada antes da concepção em doses adequadas (4 mg/dia de ácido fólico e 200 mcg/dia de iodo em mulheres sem tireoidopatias).^97,98

Medicamentos Anti-Hipertensos

O controle da pressão arterial antes e durante a gravidez é uma prioridade para evitar complicações como a pré-eclâmpsia. Diferentes classes de medicamentos podem ser usadas, mas classes mais antigas de anti-hipertensivos, como labetalol, nifedipina, metildopa, são consideradas mais seguras durante a gravidez, e são drogas de primeira linha utilizadas no controle da pressão arterial durante este período.^57,63,96

Drogas que podem bloquear o SRAA, como inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina, são capazes de prover nefroproteção e retardar a progressão da doença renal. Esses medicamentos podem passar pela barreira placentária e são fetotóxicos, principalmente no segundo e terceiro trimestres, causando restrição do crescimento intrauterino, displasia renal, oligohidrâmnio e morte fetal.^13,29,99

Em mulheres aderentes com ciclos menstruais regulares, existe a possibilidade de continuar este medicamento até um teste de gravidez positivo ou durante as primeiras semanas de gravidez para oferecer nefroproteção adicional.^14,100

Drogas Imunossuppressoras

Um componente autoimune está por trás de várias doenças renais que podem levar à DRC (LES, glomerulonefrite primária), e medicamentos imunossupressores podem ajudar a induzir ou manter o controle dessas patologias. Esta classe de medicamento é usada também em pacientes transplantados para prevenir a rejeição do enxerto.⁹²

Medicamentos como esteróides, azatioprina e inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) têm um bom perfil de segurança e podem ser usados na gravidez.^29,31

A prednisona é recomendada, pois apenas uma pequena fração deste esteróide passa pela barreira placentária. Mulheres que tomam doses superiores a 5 mg por dia com mais de 3 semanas de gravidez, nos seis meses anteriores ao parto, podem ter supressão da função hipotálamo-pituitária-adrenal, e pode-se considerar administração de esteróides intravenosos no momento do parto para cobrir o estresse causado por este processo.^14,87,92

Alguns imunossupressores são conhecidos por seus efeitos teratogênicos e devem ser interrompidos ou substituídos, idealmente 3 meses antes da gravidez, para ajustar as doses da nova medicação e avaliar a manutenção da remissão.^19,29,92

O micofenolato de mofetil e a ciclofosfamida são teratogênicos durante a gravidez.^31,101,102 O micofenolato de mofetil pode ser usado em pacientes com LES para prevenir crises e também após o transplante renal, mas apresenta um alto risco de aborto espontâneo e um padrão conhecido de toxicidade fetal que pode causar unhas hipoplásicas, encurtamento dos dedos, micrognatia, fenda labial e palatina, hérnia diafragmática e defeitos cardíacos congênitos.^101,103 A ciclofosfamida é um agente alquilante usado em pacientes com glomerulonefrite rapidamente progressiva devido ao seu potente efeito imunossupressor. O uso dessa droga é contraindicado na gravidez e lactação, pois é transferido pela placenta e para o leite materno, causando anomalias congênitas do crânio, ouvido, face, membros e órgãos viscerais do feto.

Agentes Biológicos

Doenças autoimunes e/ou inflamatórias podem ter manifestações renais que levam à DRC (por exemplo, LES e glomerulopatias). Estudos das diferentes vias inflamatórias e mediadores que causam essas doenças levaram a avanços extraordinários no tratamento dessas doenças. Vários novos agentes biológicos foram introduzidos na terapia de doenças autoimunes e melhoraram a evolução dos pacientes (por exemplo, rituximabe na glomerulonefrite membranosa e LES, belimumabe no LES).^105-107

Os agentes biológicos são derivados de IgG, diferindo em estrutura, meia-vida e passagem pela placenta. A transferência placentária de IgG é limitada durante a organogênese, mas aumenta gradativa e exponencialmente desde o início do segundo trimestre até o termo (Tabela 1).^105,108

Há pouca informação sobre a segurança desses agentes na gravidez. Os diferentes agentes têm recomendações e estudos distintos quanto ao uso durante a pré-concepção, gravidez e lactação. As decisões devem ser individualizadas, considerando os possíveis riscos desses medicamentos (ou seja, risco de infecção oportunista, malformações estruturais, aborto espontâneo, parto prematuro) versus o risco de recidiva da doença materna devido à interrupção do uso desses agentes terapêuticos.^31,105

Outros Medicamentos Usados na Gravidez

A hidroxicloroquina é um medicamento imunomodulador usado no LES para prevenir crises com dados de segurança conhecidos durante a gravidez e a lactação. Ela atravessa a barreira placentária, mas não está associada à toxicidade fetal. Também está associada a evidências de melhora da placentação e prevenção de RCF e bloqueio cardíaco.^29,41

O uso de aspirina durante a gravidez na DRC é altamente recomendado a partir de 12 semanas de gestação até 36 semanas. Este medicamento demonstrou reduzir as taxas de pré-eclâmpsia durante a gravidez, sem efeitos colaterais hemorrágicos adicionais.^29,57,96

Em pacientes com proteinúria aumentada (limiar ainda indefinido), existe um risco maior de eventos trombóticos. Em mulheres grávidas com proteinúria, a heparina de baixo peso molecular é recomendada e tem um perfil seguro, uma vez que há pouca ou nenhuma transferência placentária.^13,29,96

Diálise

No passado, a gravidez era contraindicada em mulheres em terapia de substituição renal. Atualmente, observamos um aumento de gestações de mulheres em diálise devido a diversos fatores, como aumento da idade materna, avanços na realização de diálise crônica e disponibilidade limitada de órgãos para transplante.^109-111

A relação direta entre a taxa de filtração glomerular e a fertilidade e disfunção sexual está bem estabelecida.^19,22 Estudos demonstraram que a percentagem de mulheres em diálise com ciclos menstruais regulares (42%) é inferior quando comparada a mulheres com DRC antes da diálise (75 %). Uma percentagem significativa de mulheres em diálise é amenorreica (37-60%). ²³

No entanto, esse comprometimento da fertilidade não elimina a necessidade de contracepção eficiente.¹⁰⁹ Novas evidências mostram que o aumento das horas de diálise (de 16,5 horas para 28 horas) pode levar ao retorno dos ciclos menstruais em mulheres anteriormente amenorreicas, e a intensificação adicional de diálise pode aumentar as taxas de concepção em até 15,6%.^109,112

Em mulheres grávidas com DRC, as indicações para iniciar a diálise durante a gravidez são principalmente as mesmas que em outras pacientes:

• 1. Alterações metabólicas e eletrolíticas que não podem ser resolvidas com terapia medicamentosa;

• 2. Mulheres grávidas com função renal residual e depuração de creatinina <20 mL/min/1,73m², com perda progressiva confirmada da função renal, ou mulheres nas quais os níveis de uréia excedem consistentemente 50-60 mg/dL (18-21 mmol/L).

Essas pacientes devem ser consideradas para hemodiálise, devido aos desfechos fetais adversos associados ao aumento das concentrações de uréia, que podem comprometer ainda mais a gravidez.^{86,109,110,113,114} Isso difere da abordagem em pacientes com DRC não grávidas, nas quais não há TFG mínima ou níveis limiares de uréia que forneçam uma indicação absoluta para iniciar a diálise na ausência de sintomas. No entanto, essa decisão deve ser sempre individualizada.^113,114

A taxa de nados-vivos em diálise melhorou nas últimas décadas de 25% em 1960 para> 75% nos anos atuais, embora 53,4% dos bebês tenham nascido prematuros e 65% com baixo peso ao nascimento (<2,5 kg).¹¹⁵ Isso é devido ao fornecimento de diálise intensificada com regimes diários e noturnos de hemodiálise (HD) e diálise peritoneal (DP) intensificada, objetivando pelo menos 36 horas por semana (5-6 sessões/semana) para mulheres sem função renal residual.^{109,110,114,116} Vários estudos recentes corroboram esse achado e mostram que aumentos no número de horas de hemodiálise estão inversamente relacionados à taxa de nascimentos prematuros devido ao melhor controle do volume e depuração do nitrogênio da uréia no sangue e outros solutos. Os níveis de toxinas urêmicas estão diretamente correlacionados à mortalidade fetal, sem nenhum nascimento documentado com níveis de uréia> 60 mg/dL (21,4 mmol/L). As metas de tratamento para a uréia são definidas em níveis de uréia quase normais de aproximadamente 28-42 mg/dL (10-15 mmol/L) na pré-diálise. ^{86,109,110,114,116}

Além disso, a diálise intensificada permite um melhor controle do ganho de peso interdialítico e melhor controle da pressão arterial com menos episódios hipotensivos. A redução da instabilidade hemodinâmica materna com esse regime dialítico é fundamental para evitar o comprometimento da circulação útero-placentária.⁸⁶ A taxa de PE em gestantes em diálise foi de 19,4%.^86,115

A DP durante a gravidez pode exigir ajustes para evitar sobrecarga de volume e intensa vigilância para sinais de peritonite. Uma percentagem considerável de mulheres muda de DP para HD durante a gravidez, uma vez que os dados são limitados sobre as vantagens da DP ao longo deste período.^13,117

A taxa de complicações ainda é alta, apesar do início da diálise no início da gravidez, embora não seja incompatível com o sucesso da gravidez.^88,110

Transplante

A gravidez em receptoras de transplante renal é relativamente incomum (5 casos em 100.000 nascimentos).¹¹⁸ O transplante aumenta a possibilidade de nascimento de um filho vivo em 10 vezes em mulheres grávidas com DRC em comparação com aquelas em diálise.^119,120

Não existe um momento pré-definido para a concepção e as evidências são limitadas, mas a maioria dos estudos relata que as mulheres são aconselhadas a esperar pelo menos 1 ano, e alguns critérios devem ser confirmados antes da gravidez^121,122 (Figura 1).

Figura 1
Recomendações da Sociedade Americana de Transplantes a serem seguidas antes da concepção.

Embora a taxa de nascidos vivos seja superior em mulheres com transplante renal (75-80%) em comparação com aquelas em diálise, essas gestações ainda apresentam uma taxa maior de complicações, apesar do restabelecimento da função renal.^89,91 As complicações mais comuns são hipertensão, pré-eclâmpsia (26 %), prematuridade (46%), recém-nascido pequeno para a idade gestacional (54%), maiores taxas de cesariana (53-72%) e perda da função do enxerto (27-34%).

Os fatores de risco para desfechos maternos e fetais insatisfatórios incluem ausência de função renal estável pré-gravidez com creatinina sérica elevada (> 1,5 mg/dL), e é demonstrado na literatura atual que taxas mais alta de perda da função do enxerto ocorrem nessas mulheres. O aconselhamento das mulheres sobre a longevidade do enxerto é indispensável quando se pensa em uma gravidez.^120,124

Seguimento da Gravidez em Pacientes com DRC

A gravidez em pacientes com DRC requer um regime de acompanhamento sistemático para adaptar prontamente as terapias para DRC a esse estado e identificar quaisquer complicações maternas ou fetais antes ou no início da gestação. A literatura atual corrobora a intensificação do seguimento com o aumento do estágio da DRC e também o aparecimento de comorbidades como hipertensão, proteinúria e doença sistêmica (Figura 2).^32,63,87

Figura 2
Doença renal crônica na gravidez – manejo sugerido com base na abordagem do grupo italiano.

Conclusões

A gravidez em mulheres com DRC está se tornando mais frequente e requer aconselhamento e planejamento exaustivos desde a concepção até o parto. Para um acompanhamento criterioso e resultados exitosos, é fundamental reunir uma equipe multidisciplinar. As mulheres devem ser alertadas sobre os riscos da gravidez na DRC, e deve ser fornecido suporte terapêutico e emocional durante as diferentes fases da gestação.

Embora a taxa de gestações bem-sucedidas na DRC tenha melhorado ao longo dos anos, é essencial levar em consideração o alto número de gestações complicadas por parto prematuro, hipertensão, pré-eclâmpsia e RCF, mesmo após o transplante, e aplicar as medidas corretas para diminuir esses riscos. A educação das pacientes pela equipe médica (obstetrícia e nefrologia) é obrigatória para evitar gestações não planejadas e conseguir a concepção em uma determinada janela de oportunidade, melhorando assim os desfechos maternos e fetais.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Jan 2021
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2021

Histórico

• Recebido
  12 Mar 2020
• Aceito
  31 Ago 2020