TRH stimulation test in patients with repeatedly elevated TSH and normal FT4

jbpml Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial J. Bras. Patol. Med. Lab. 1676-2444 1678-4774 Sociedade Brasileira de Patologia Clínica RESUMEN El hipotiroidismo subclínico (HSC) es definido por la elevación de los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) con los niveles de tiroxina libre (T4L) dentro de rangos de normalidad. El objetivo de este reporte fue evaluar la prueba de estímulo con hormona liberadora de tirotropina (TRH) en pacientes con TSH persistentemente elevado (hasta 10 mUI/l) y T4L normal, pero sin enfermedad tiroidea aparente. Se eligieron mujeres con TSH > 4,5 y ≤ 10 mUI/l (en dos medidas) y T4L normal. Se excluyeron aquellas con causa no tiroidea conocida de alza de TSH además de las tratadas con medicamentos antitiroideos, amiodarona, litio y con historia de tiroidectomía, radioterapia cervical y tratamiento con 131I. Setenta mujeres presentaron anticuerpos antitiroperoxidasa negativos. La ecografía mostró tiroides eutópica, ecogenicidad usual y volumen ≤ 15 ml; todas se sometieron a la prueba de estímulo con TRH en la evaluación inicial. Tras estímulo con TRH, TSH > 30 mUI/l se observó en 38 mujeres (respuesta esperada), mientras 32 mujeres presentaron TSH < 20 mUI/l (respuesta inadecuada). El seguimiento estuvo disponible para 66/70 mujeres. Siete pacientes evolucionaron con necesidad de levotiroxina, todas ellas en el grupo con respuesta adecuada al TRH [7/36 (19,4%) versus 0/30]. Los resultados sugieren que algunos casos de alza de TSH (aunque persistente) no representan la fase inicial de una insuficiencia tiroidea. INTRODUCTION Subclinical hypothyroidism (SCH) is traditionally defined as serum thyroid-stimulating hormone (TSH) elevation in the presence of circulating thyroid hormone concentrations within the reference range1-4. It is known that not all cases of hyperthyrotropinemia are related to thyroid insufficiency. Some conditions that can elevate serum TSH are easily recognized: untreated adrenal insufficiency, chronic renal failure, antidopaminergic drugs, and recovery from severe acute disease. Additionally, slight TSH elevation is seen in older adults (> 70 years) when the normal range obtained for adults is used. Obese individuals may also exhibit slightly elevated TSH. Elevation of TSH can, likewise, be the result of a predominance of TSH isoforms with low biological activity or analytical interferences from macro TSH and human anti-mouse antibodies. Finally, even within the population reference interval, the concentrations of free thyroxine (T4) above and below which TSH secretion is inhibited and stimulated, respectively, show wide individual variation and are genetically determined. According to current recommendations, individuals with SCH younger than 65-70 years who have symptoms of hypothyroidism and high cardiovascular risk, including dyslipidemia or diabetes mellitus, are candidates for levothyroxine (L-T4) therapy1-4. Even if the clinical history does not reveal a cause of thyroid dysfunction and goiter is absent, positive antithyroperoxidase antibodies (TPOAb) and ultrasonographic (US) abnormalities are not necessary for diagnosis or for the decision to treat1-4. It is possible that some patients who meet the current diagnostic criteria of SCH and who are potential candidates for L-T4 therapy have in fact hyperthyrotropinemia unrelated to thyroid insufficiency and may be treated erroneously5. We previously showed that this applies to a significant number of patients6. Even after confirmation of the result and exclusion of known non-thyroid causes of TSH elevation, clinical history, TPOAb measurement and US did not disclose thyroid disease in approximately 20% of women with elevated TSH ≤ 10 mIU/l and normal free T46. However, currently no recommendation exists regarding additional tests in patients without apparent thyroid disease designed to distinguish individuals without thyroid dysfunction and with elevated TSH due to other reasons, such as those mentioned above, from individuals who actually have initial thyroid dysfunction1-4. Individuals with TSH ≤ 10 mIU/l deserve greater attention because they account for approximately 80% of SCH cases(1,3,4). In patients with hyperthyrotropinemia due to thyroid insufficiency, a TSH hyper-response upon stimulation with thyrotropin-releasing hormone (TRH) is expected7-9. Indeed, this response can be seen early even when TSH is still within the normal range10. We evaluated the TRH stimulation test in women with repeatedly elevated TSH (up to 10 mIU/l) without a known cause of hyperthyrotropinemia and with normal free T4 concentrations, who could be diagnosed with SCH1-4, but who did not exhibit apparent thyroid disease (based on clinical history, TPOAb, and US). The aim of this study was to evaluate the usefulness of this test as a tool to distinguish patients without thyroid dysfunction and with elevated TSH due to other reasons from those who actually have initial thyroid dysfunction. METHODS Women not treated with L-T4 and with TSH > 4.5 and ≤ 10 mIU/l were initially selected. Women treated with anti-thyroid drugs, amiodarone, lithium and alpha-interferon and those with a history of thyroidectomy, neck radiotherapy or 131I treatment for hyperthyroidism, or with a known non-thyroid cause of TSH elevation (untreated adrenal insufficiency, chronic renal failure, antidopaminergic drugs, recovery from severe acute disease) were excluded. The remaining patients were reevaluated by measurement of TSH and free T4 after 8-12 weeks. Finally, among patients with persistently elevated TSH ranging from 4.5 to 10 mIU/l and normal free T4, 70 had negative TPOAb and US revealed a eutopic thyroid, usual echogenicity, and a volume ≤ 15 ml (group of interest)6. All of these women were ≤ 70 years and had a body mass index < 35 kg/m2(6. TSH, TPOAb and free T4 were measured with a chemiluminescent assay (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), with reference values of 0.4-4 mIU/l, up to 35 kIU/l and 10.3-23 pmol/l, respectively. TRH stimulation tests were performed in the fasting state (8-10 hours). All patients received 200 mg TRH intravenously as a bolus injection. Blood samples were obtained at baseline, and 30 and 60 minutes after TRH stimulation for TSH analysis(7,10,11). Statistical analysis was performed using Fisher’s exact test. A p-value of < 0.05 was considered significant. RESULTS After stimulation with TRH, TSH > 30 mIU/l (31 to 52 mIU/l) was observed in 38 women. This was considered an expected response(7,10,11). In contrast, 32 women exhibited peak TSH < 20 mIU/l (8 to 17 mIU/l), which was considered an inadequate response(7,10,11). Age (p = 0.85), basal TSH (p = 0.2) or thyroid volume on US (p = 0.3) did not differ between the two groups. Although within the normal range in all women, free T4 concentrations were significantly lower in those with an expected TSH response (p = 0.01). Twenty women reported adverse reactions during the TRH test: nausea (n = 8), bad taste in the mouth (n = 8), urinary urgency (n = 4), and hot flashes (n = 5). All symptoms occurred immediately after the infusion and only lasted a few minutes. Follow-up was available for 66 women6. After a follow-up of seven to 14 years (median 10 years), only seven women exhibited progression of SCH (TSH > 10 mIU/l accompanied by reduced free T4 or two TSH values > 10 mIU/l within an interval of eight weeks)6. Progression of SCH was only observed in women with an expected TSH response on initial evaluation [7/36 (19.4%) versus 0/30 with an inadequate response, p = 0.013]. DISCUSSION We believe that the inadequate response to TRH stimulation itself already indicates hyperthyrotropinemia unrelated to primary thyroid insufficiency7-9. This hypothesis was supported by the difference in free T4 concentrations and progression to hypothyroidism found between women with an “expected” response versus those with “inadequate” response. When the study began, we considered the TRH stimulation test to be the best parameter for identifying cases of hyperthyrotropinemia not secondary to thyroid dysfunction. Although the response of serum TSH to TRH shows individual variation, the results of the present study confirm that the traditional peak TSH cut-off of 30 mIU/l(7,10,11) identifies individuals with true thyroid dysfunction. Some years after the start of the study, polyethylene glycol (PEG) precipitation became the focusof the literature(12,13). It is reasonable to currently begin the investigation for hyperthyrotropinemia without apparent cause by PEG precipitation, a simple, noninvasive and low-cost method(12,13). However, this method does not detect all causes of elevated TSH not resulting from initial thyroid dysfunction. Indeed, we recently performed PEG precipitation following the protocol of Hattori et al. (2016)12 in 12 women with an inadequate response to TRH on initial evaluation and persistently elevated TSH, and precipitation was normal (< 70%) in nine of them (data not shown). Regardless of the screening method, the study calls attention to the possibility that, in the absence of underlying thyroid disease, a considerable number of cases with repeatedly elevated TSH and normal free T4 concentrations, even without a known non-thyroid cause of this alteration, do not represent the early stage of thyroid insufficiency but rather hyperthyrotropinemia of another nature. We therefore agree that much care should be taken when diagnosing SCH in the absence of apparent thyroid disease(5,6). Although we did not study this group, this concern certainly also applies to patients with TSH > 10 mIU/l(12,13). In the present study, age, basal TSH and thyroid volume were not useful for identifying these cases, reinforcing the need for specific investigation. If not for all, this investigation should at least be performed for patients who are candidates for L-T4 therapy, so that they are not treated erroneously. COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS The study was approved by the Research Ethics Committee of our institution (20085719.1.0000.5138). REFERENCES 1 1 Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA Guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013; 2: 215-28. Pearce SHS Brabant G Duntas LH 2013 ETA Guideline management of subclinical hypothyroidism Eur Thyroid J 2013 2 215 228 2 2 Parretti H, Okosieme O, Vanderpump M. Current recommendations in the management of hypothyroidism: developed from a statement by the British Thyroid Association Executive. Br J Gen Pract. 2016; 66: 538-40. Parretti H Okosieme O Vanderpump M Current recommendations in the management of hypothyroidism developed from a statement by the British Thyroid Association Executive Br J Gen Pract 2016 66 538 540 3 3 Peeters RP. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2017; 376: 2556-65. Peeters RP Subclinical hypothyroidism N Engl J Med 2017 376 2556 2565 4 4 Biondi B, Cappola AR, Cooper DS. Subclinical hypothyroidism: a review. JAMA. 2019; 322: 153-60. Biondi B Cappola AR Cooper DS Subclinical hypothyroidism a review JAMA 2019 322 153 160 5 5 Wiersinga WM. Guidance in subclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism: are we making progress? Eur Thyroid J. 2015; 4: 143-8. Wiersinga WM Guidance in subclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism are we making progress? Eur Thyroid J 2015 4 143 148 6 6 Rosario PW, Mourão GF, Calsolari MR. Is confirmed elevation of the serum TSH with normal concentrations of circulating thyroid hormones sufficient for the diagnosis of subclinical hypothyroidism? Eur Thyroid J. 2015; 4: 273-4. Rosario PW Mourão GF Calsolari MR Is confirmed elevation of the serum TSH with normal concentrations of circulating thyroid hormones sufficient for the diagnosis of subclinical hypothyroidism Eur Thyroid J 2015 4 273 274 7 7 Faglia G. The clinical impact of the thyrotropin-releasing hormone test. Thyroid. 1998; 8: 903-8. 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Moncayo H Dapunt O Moncayo R Diagnostic accuracy of basal TSH determinations based on the intravenous TRH stimulation test an evaluation of 2570 tests and comparison with the literature BMC Endocr Disord 2007 7 5 5 11 11 Moncayo R, Moncayo H, Virgolini I. Reference values for thyrotropin. Thyroid. 2005; 15: 1204-5. Moncayo R Moncayo H Virgolini I Reference values for thyrotropin Thyroid 2005 15 1204 1205 12 12 Hattori N, Ishihara T, Shimatsu A. Variability in the detection of macro TSH in different immunoassay systems. Eur J Endocrinol. 2016; 174: 9-15. Hattori N Ishihara T Shimatsu A Variability in the detection of macro TSH in different immunoassay systems Eur J Endocrinol 2016 174 9 15 13 13 Hattori N, Aisaka K, Chihara K, Shimatsu A. Current thyrotropin immunoassays recognize macro-thyrotropin leading to hyperthyrotropinemia in females of reproductive age. Thyroid. 2018; 28: 1252-60. Hattori N Aisaka K Chihara K Shimatsu A Current thyrotropin immunoassays recognize macro-thyrotropin leading to hyperthyrotropinemia in females of reproductive age Thyroid 2018 28 1252 1260 ARTIGO ORIGINAL Teste de estímulo com TRH em pacientes com TSH repetidamente elevado e T4L normal 0000-0002-5190-382X Rosario Pedro Weslley 1 1 Santa Casa de Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. AUTOR CORRESPONDENTE: Pedro Weslley Rosario, 0000-0002-5190-382X. e-mail: [e-mail] DECLARAÇÃO DE INTERESSE O autor declara que não há conflito de interesse que possa ser percebido como prejudicial à imparcialidade da pesquisa relatada. RESUMO O hipotireoidismo subclínico (HSC) é definido pela elevação dos níveis de hormônio tireoestimulante (TSH) com os níveis de tiroxina livre dentro da normalidade (T4L). O objetivo deste relato foi avaliar o teste de estímulo com hormônio liberador de tirotrofina (TRH) em pacientes com TSH repetidamente elevado (até 10 mUI/l) e T4L normal, mas sem doença tireoidiana aparente. Mulheres com TSH > 4,5 e ≤ 10 mUI/l (em duas medidas) e T4L normal foram selecionadas. Foram excluídas aquelas com causa não tireoidiana conhecida de elevação do TSH, além das tratadas com medicamentos antitireoidianos, amiodarona, lítio e com histórico de tireoidectomia, radioterapia cervical e tratamento com 131I. Setenta mulheres apresentaram anticorpos antitireoperoxidase negativos. A ultrassonografia revelou tireoide eutópica, ecogenicidade usual e volume ≤ 15 ml; todas foram submetidas ao teste de estímulo com TRH na avaliação inicial. Após estímulo com TRH, TSH > 30 mUI/l foi observado em 38 mulheres (resposta esperada), enquanto 32 mulheres apresentaram TSH < 20 mUI/l (resposta inadequada). Idade, TSH basal ou volume da tireoide não diferiram entre os dois grupos, mas as concentrações de T4L foram significativamente menores no primeiro grupo. O acompanhamento foi disponível para 66/70 mulheres. Sete pacientes evoluíram com necessidade de levotiroxina, todas elas no grupo com resposta adequada ao TRH [7/36 (19,4%) versus 0/30]. Os resultados sugerem que alguns casos de elevação do TSH (mesmo persistente) não representam a fase inicial de uma insuficiência tireoidiana. Unitermos: hipotireoidismo subclínico hormônio liberador de tireotropina testes de função da tireoide INTRODUÇÃO O hipotireoidismo subclínico (HSC) é tradicionalmente definido por níveis elevados de hormônio estimulante da tireoide (TSH) na presença de concentrações de hormônios tireoidianos circulantes dentro dos limites de referência1-4. Sabe-se que nem todos os casos de hipertirotropinemia relacionam-se com insuficiência tireoidiana. Algumas condições que podem elevar o TSH sérico são facilmente reconhecidas: insuficiência adrenal não tratada, falência renal crônica, drogas antidopaminérgicas e recuperação de doença aguda grave. Além disso, discreta elevação do TSH é vista em adultos mais velhos (> 70 anos) quando a faixa de normalidade para adultos é utilizada. Indivíduos obesos também podem apresentar TSH ligeiramente elevado. A elevação do TSH pode, do mesmo modo, ser resultado de uma predominância de isoformas de TSH com baixa atividade biológica ou interferências analíticas por TSH de alto peso molecular e anticorpos humanos antirrato. Por fim, mesmo dentro do intervalo de referência populacional, as concentrações de tiroxina (T4) livre acima e abaixo das quais a secreção do TSH é inibida e estimulada, respectivamente, mostram ampla variação individual e são geneticamente determinadas. Segundo recomendações atuais, indivíduos com HSC e menos de 65-70 anos que têm sintomas de hipotireoidismo e alto risco cardiovascular, incluindo dislipidemia ou diabetes mellitus, são candidatos à terapia com levotiroxina (L-T4)1-4. Ainda que a história clínica não revele uma causa de disfunção tireoidiana e o bócio esteja ausente, a presença de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) positivos e anormalidades na ultrassonografia (US) não são necessárias para o diagnóstico ou para a decisão de tratar1-4. É possível que alguns pacientes que atendem aos critérios diagnósticos atuais de HSC e são potenciais candidatos à terapia com L-T4 tenham de fato hipertirotropinemia sem relação com insuficiência tireoidiana e possam ser tratados de maneira equivocada5. Mostramos anteriormente que isso se aplica a um número significativo de pacientes6. Mesmo após a confirmação do resultado e a exclusão de causas não tireoidianas de aumento de TSH, história clínica, dosagens de anti-TPO e US não revelaram doença tireoidiana em aproximadamente 20% das mulheres com TSH elevado ≤ 10 mUI/l e T4 livre normal6. Entretanto, não existe recomendação atual sobre testes adicionais em pacientes sem doença aparente da tireoide para distinguir indivíduos sem disfunção de tireoide e com TSH elevado devido a outras razões, como as mencionadas anteriormente, de indivíduos que de fato têm disfunção tireoidiana inicial1-4. Indivíduos com TSH ≤ 10 mUI/l merecem maior atenção, pois respondem por aproximadamente 80% dos casos de HSC(1,3,4). Em pacientes com hipertirotropinemia devido a insuficiência tireoidiana, espera-se uma hiper-resposta do TSH após estímulo com hormônio liberador de tireotrofina (TRH)7-9. Na verdade, essa resposta pode ser vista precocemente mesmo quando o TSH ainda está dentro dos limites normais10. Avaliamos o teste de estímulo com TRH em mulheres com TSH repetidamente elevado (até 10 mUI/l) sem uma causa conhecida de hipertirotropinemia e com concentrações normais de T4 livre, que poderiam ser diagnosticadas com HSC1-4, mas que não exibiram doença tireoidiana aparente (com base em história clínica, anti-TPO e US). O objetivo deste estudo foi avaliar a utilidade desse teste como ferramenta para distinguir pacientes sem disfunção tireoidiana e com TSH elevado devido a outras razões daqueles que de fato têm disfunção tireoidiana inicial. MÉTODOS Inicialmente foram selecionadas mulheres não tratadas com L-T4 e que apresentavam TSH > 4,5 e ≤ 10 mUI/l. Foram excluídas mulheres tratadas com drogas antitireoidianas, amiodarona, lítio e interferon alfa e aquelas com história de tireoidectomia, radioterapia cervical ou tratamento com 131I para hipertireoidismo, ou com causa não tireoidiana conhecida de aumento de TSH (insuficiência adrenal não tratada, falência renal crônica, drogas antidopaminérgicas, recuperação de doença aguda grave). As pacientes restantes foram reavaliadas por mensuração de TSH e T4 livre após 8-12 semanas. Por fim, entre as pacientes com TSH persistentemente elevado, variando de 4,5 a 10 mUI/l e T4 livre normal, 70 tiveram anti-TPO negativo e a US revelou tireoide eutópica, ecogenicidade normal e volume ≤ 15 ml (grupo de interesse)6. Todas essas mulheres tinham ≤ 70 anos e índice de massa corporal < 35 kg/m2(6. Os níveis de TSH, anti-TPO e T4 livre foram dosados por meio de ensaio de quimioluminescência (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), com valores de referência de 0,4-4 mUI/l, até 35 kUI/l e 10,3-23 pmol/l, respectivamente. Os testes de estímulo com TRH foram realizados em jejum (8-10 horas). Todas as pacientes receberam 200 µg de TRH administrado como injeção intravenosa em bolo. Amostras de sangue foram colhidas no início do estudo e 30 e 60 minutos após o estímulo com TRH para a análise de TSH(7,10,11). A análise estatística utilizou o teste exato de Fisher. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo. RESULTADOS Após estímulo com TRH, observou-se TSH > 30 mUI/l (31 a 52 mUI/l) em 38 mulheres. Essa foi considerada uma resposta esperada(7,10,11). Em contrapartida, 32 mulheres exibiram pico de TSH < 20 mUI/l (8 a 17 mUI/l), o que foi considerado resposta inadequada(7,10,11). Idade (p = 0,85), TSH basal (p = 0,2) ou volume da tireoide na US (p = 0,3) não diferiram entre os dois grupos. Embora dentro dos limites normais em todas as mulheres, as concentrações de T4 livre foram significativamente mais baixas naquelas com resposta esperada (p = 0,01). Vinte mulheres relataram reações adversas durante o teste com TRH: náusea (n = 8), gosto ruim na boca (n = 8), urgência urinária (n = 4) e fogachos (n = 5). Todos os sintomas ocorreram imediatamente depois da infusão e duraram apenas alguns minutos. O acompanhamento foi disponível para 66 mulheres6. Após um seguimento de sete a 14 anos (mediana 10 anos), somente sete mulheres exibiram progressão de HSC (TSH > 10 mUI/l acompanhada de T4 livre reduzida ou dois valores de TSH > 10 mUI/l dentro de um intervalo de oito semanas)6. Só se observou progressão de HSC em mulheres com resposta de TSH esperada na avaliação inicial [7/36 (19,4%) versus 0/30 com resposta inadequada, p = 0,013]. DISCUSSÃO Acreditamos que a própria resposta inadequada ao estímulo com TRH já indica hipertirotropinemia não relacionada com insuficiência tireoidiana primária7-9. Essa hipótese foi respaldada pela diferença nas concentrações de T4 livre e na progressão para hipotireoidismo encontrada entre mulheres com resposta esperada comparadas com aquelas com resposta inadequada. Quando o estudo começou, consideramos o teste de estímulo com TRH o melhor parâmetro para identificar casos de hipertirotropinemia não secundária à disfunção tireoidiana. Embora a resposta do TSH sérico ao TRH mostre variação individual, os resultados do presente estudo confirmam que o pico tradicional de corte de TSH de 30 mUI/l(7,10,11) identifica indivíduos com disfunção tireoidiana verdadeira. Alguns anos depois do início do estudo, a precipitação com polietilenoglicol (PEG) tornou-se o foco na literatura(12,13). É sensato atualmente começar a investigação de hipertirotropinemia sem causa aparente pela precipitação com PEG, um método simples, não invasivo e de baixo custo(12,13). Entretanto, esse método não detecta todas as causas de TSH elevado não resultantes de disfunção tireoidiana inicial. De fato, recentemente realizamos uma precipitação com PEG seguindo o protocolo de Hattori et al. (2016)12 em 12 mulheres com resposta inadequada ao TRH na avaliação inicial e TSH persistentemente elevado, e a precipitação foi normal (< 70%) em nove delas (dados não mostrados). Independentemente do método de triagem, o estudo chama a atenção para a possibilidade de, na ausência de doença tireoidiana subjacente, muitos casos com TSH repetidamente elevado e concentrações de T4 livre normal, mesmo sem causa não tireoidiana conhecida dessa alteração, não representam o estágio inicial da insuficiência tireoidiana, mas hipertirotropinemia de outra natureza. Portanto, concordamos que é necessário ter muito cuidado ao diagnosticar HSC na ausência de doença tireoidiana aparente(5,6). Embora não tenhamos estudado esse grupo, a preocupação se aplica a pacientes com TSH > 10 mUI/l(12,13). No presente estudo, idade, TSH basal e volume da tireoide não foram úteis para identificar essas causas, reforçando a necessidade de investigação específica. Se não para todos, essa investigação deveria pelo menos ser feita para pacientes que são candidatos a terapia com L-T4, para que não sejam tratados erroneamente. CONFORMIDADE COM PADRÕES ÉTICOS O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da nossa instituição (20085719.1.0000.5138).