GIST: avaliações morfológica e imuno-histoquímica do prognóstico

GIST: morphological and immunohistochemical prognostic evaluation

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE

GIST: avaliações morfológica e imuno-histoquímica do prognóstico

GIST: morphological and immunohistochemical prognostic evaluation

Rodrigo Panno Basilio de Oliveira^I; Vera Lucia Pannain^II; Pedro Portari^III; Antonio Carlos Iglesias^IV; Carlos Alberto Basilio-de-Oliveira^V

^I

^IIProfessora adjunta do Departamento de Patologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

^IIIProfessor adjunto do Departamento de Cirurgia Geral e Especializada da UNI-RIO

^IVProfessor titular da disciplina de Clínica Cirúrgica A da EMC/UNI-RIO

^VProfessor titular da disciplina de Anatomia Patológica da EMC/UNI-RIO

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: os tumores estromais gastrointestinais possuem amplo espectro biológico, variando desde lesões de comportamento benigno até aquelas de caráter maligno, capazes de ampla disseminação e frequentes metástases viscerais. Atualmente, o prognóstico está baseado num escore, denominado grau de risco. Entretanto, este sistema apresenta falhas, com tumores classificados como de riscos intermediário e baixo associados ao desenvolvimento de metástases. Desta forma, são necessários estudos que visem ao aprimoramento desse sistema de classificação, destacando-se nesse campo, nos últimos anos, o índice de proliferação celular que tem mostrado valor prognóstico na predição da agressividade tumoral.

OBJETIVOS: analisar critérios morfológicos (tamanho macroscópico, topografia do tumor, índice mitótico, necrose, subtipo histológico), verificar o grau de risco e pesquisar a aplicabilidade dos marcadores imuno-histoquímicos (actina músculo-específico, proteína S-100, Ki67 e p16ink4a) como fatores prognósticos do tumor estromal gastrointestinal (GIST).

RESULTADOS: a análise univariada mostrou significância com tumores maiores que 5 cm, número de mitoses maior que 5/50 CGA, presença de necrose, de grau de risco alto e índice de proliferação celular (Ki67) maior que 5% com relação à redução da sobrevida global dos pacientes (p = 0,017; 0,01; 0,001; 0,016; < 0,001 respectivamente). Os outros fatores analisados (subtipo histológico, imunofenótipo e p16^ink4a) não mostraram significância.

CONCLUSÃO: o grau de risco, o tamanho tumoral, o índice mitótico e a presença de necrose corroboram evidências prévias da sua utilização, como fatores morfológicos prognósticos e o emprego do índice de proliferação celular (Ki67) associado ao grau de risco para melhor esclarecimento do comportamento biológico dos GIST.

Unitermos: Tumor estromal gastrointestinal, Morfologia, Imuno-histoquímica, Prognóstico

ABSTRACT

INTRODUCTION: Gastrointestinal stromal tumors (GIST) have a wide biological spectrum, ranging from benign to malignant lesions, which are prone to wide spread and frequent visceral metastasis. Currently, the prognosis is based on a score system known as risk level. However, this system has some drawbacks. For instance, tumors classified as low or intermediate risk may be associated with the development of metastasis. Therefore, studies are required to improve this classification system and incorporate recent developments such as cellular proliferation index, which has shown prognostic value in the prediction of tumor aggressiveness.

OBJECTIVES: To analyze morphological criteria (macroscopic size, tumor topography, mitotic index, necrosis, histological subtype), observe risk and investigate the usefulness of immunohistochemical markers (muscle-specific actin, S-100 protein, Ki67 and p16ink4a) as prognostic markers of GIST.

RESULTS: Univariate analysis showed that a reduced global survival was significantly associated with tumor size greater than 5cm, mitotic index greater than 5/50 CGA, presence of necrosis, a high risk level, and a cellular proliferation index (Ki67) higher than 5% on the reduction of overall survivel of patients (p = 0.017, 0.010, 0.001, 0.016 and 0.0005, respectively). Other factors such as histological subtype, immunophenotype and p16ink4a were not significant.

CONCLUSION: According to our data, risk level, tumor size, mitotic index and the presence of necrosis stood as morphological predictors of reduced survival, which underpins previous evidence of their application. The cellular proliferation marker Ki67 associated with risk level also proved to be a useful predictor of tumor aggressiveness.

Key words: Gastrointestinal stromal tumor, Morphology, Immunohistochemical, Prognostic

Introdução

Atualmente, o tumor estromal gastrointestinal (GIST) é considerado a neoplasia mesenquimal mais comum do tubo gastrointestinal (TGI)^{(18, 30)}. Entre 10% e 30% dessas neoplasias evidenciam comportamento agressivo, tendo como principais sítios metastáticos o fígado e a cavidade peritoneal^{(5, 17)}. Originam-se a partir das células intersticiais de Cajal, que constituem verdadeiro marca-passo celular do tubo disgestivo^{(14, 24)}. Esta célula, de natureza mesenquimal, apresenta em sua superfície receptor tirosina-quinase subclasse III (Kit), codificado pelo proto-oncogene c-Kit⁽³⁶⁾, que, quando ativado, altera o receptor tirosina-quinase, principalmente no seu domínio justamembrana, o que corresponde à mutação do éxon 11⁽¹²⁾. Outros locais de mutação podem estar envolvidos, como o éxons 9,13 e 17^{(1, 12,13, 27)}. O seu diagnóstico está baseado na expressão imuno-histoquímica do anticorpo CD 117⁽⁹⁾.

A principal localização do tumor estromal de células de Cajal é no estômago (cerca de 60%), seguidos do intestino delgado (30%), cólons e reto (5%) e esôfago (5%)⁽³³⁾. Em algumas ocasiões, os GISTs podem se desenvolver fora do trato gastrintestinal (TGI), como no mesentério, no omento ou no retroperitônio^{(8, 23)}. Ao exame macroscópico, variam de nódulos com poucos centímetros até grandes massas sólidas com áreas de necrose (Figuras 1 e 2)⁽⁹⁾. À luz da microscopia apresenta-se em três clássicos subtipos: fusiforme, epitelioide e misto (fusiforme e epitelioide). Destes, o fusiforme é o mais frequente e corresponde a cerca de 70% dos casos⁽⁹⁾.

O prognóstico das neoplasias estromais gastrointestinais ainda é controverso e está baseado num escore⁽⁹⁾, que fornece o grau de risco de metástase e/ou recidiva, baseando-se no índice mitótico e no tamanho da neoplasia. Deve-se ressaltar, todavia, que o assunto está longe de ser resolvido, visto que existem neoplasias consideradas como de baixo risco que mostram comportamento biológico agressivo e com potencial metastático^{(9, 26)}. Na busca de possíveis indicadores que melhor retratem o prognóstico desta neoplasia, analisamos a contribuição dos marcadores imuno-histoquímicos p16^ink4a (proteína reguladora do ciclo celular), do Ki67 (índice de proliferação celular), do grau de risco, do imunofenótipo e dos achados histológicos, como: necrose, índice mitótico e subtipo.

Pacientes e métodos

Dados clínicopatológicos

O estudo foi transversal, retrospectivo, em 42 casos de GIST, com expressão imuno-histoquímica fortemente positiva para o anticorpo anti-CD117. Estes corresponderam a tumores completamente ressecados entre janeiro de 1982 e fevereiro de 2005, no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ) e no Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade do Rio de Janeiro (HUGG/UNI-RIO). Nesta amostra, os 42 pacientes não tinham evidência de doença disseminada no ato operatório, e os dados, como sexo, idade, tamanho macroscópico e evolução clínica, foram obtidos dos prontuários médicos. O tempo de evolução foi contado a partir da data da cirurgia até o último contato do paciente, com seguimento de um a 195 meses. O prognóstico foi dividido em: paciente vivo e sem recorrência da doença; vivo e com recorrência da doença; e os casos de óbito pela doença.

Quanto à morfologia foram avaliados o índice mitótico, o subtipo histológico, a necrose e o grau de risco de acordo com o consenso (Tabela)⁽⁹⁾.

Foram utilizados os anticorpos monoclonais Dako: anti-CD117 (diluição: 1:100, código A4502), anti-Ki67 (diluição:1:250, código M7240), antiproteína S-100 (diluição:1:1.000 código Z0311), antiactina músculo-específico (diluição:1:250, código M0635) e p16^ink4a (diluição 1:20) K5334 pronto para uso. As lâminas foram mergulhadas em tampão de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)/TRIS com pH = 9, em banho-maria, à temperatura de 97,5ºC por 40 minutos. Após resfriarem em temperatura ambiente por 20 minutos, as lâminas foram lavadas em água destilada e colocadas em solução tampão salina de fosfato (PBS) com pH = 7,4 com TWIN 20 (Sigma código P7949), sendo realizados três banhos de cinco minutos cada. Em seguida, os cortes foram incubados com os anticorpos previamente diluídos em uma solução de PBS-TWIN20+BSA a 0,1%.

A quantificação das células positivas para o anticorpo anti-Ki67 foi realizada num universo de 1.000 células⁽¹⁹⁾. Os tumores foram classificados em duas categorias: tumores < 5% e aqueles e" 5% de células positivas. A positividade para o anticorpo antiproteína S-100 e antiactina músculo-específico determinou o imunofenótipo dos tumores, classificando-os como: muscular, neural, duplo ou nulo.

Com relação ao anticorpo anti-p16^ink4a, foram empregados critérios já utilizados^{(25, 37)} em GIST e tumores de partes moles. A marcação foi considerada de baixa expressão quando o número de células não marcadas foi superior a 20% do total, e de alta expressão quando o número de células positivas foi superior a 80% do total, dividindo os casos em duas categorias: baixa expressão e alta expressão do p16^ink4a.

Análise estatística

Utilizou-se o programa SPSS 13.0 com análises das frequências diretas e univariadas de todos os fatores prognósticos estudados com relação à sobrevida global, empregando-se o teste Kaplan Meier, sendo estabelecido valor de significância < 0,05.

Resultados

O grupo de estudo de 42 pacientes foi constituído por 25 mulheres (59,5%) e 17 homens (40,5%), com média de idade de 58,48 ± 13,71, variando entre 24 a 83 anos. Com relação à topografia das neoplasias, 18 situavam-se no estômago (42,9%), 15 no intestino delgado (35,7%), seis no intestino grosso (14,3%) e 3 no esôfago (7,1%).

O tamanho macroscópico das neoplasias variou de 1,2 a 24 cm (média 8,08 ± 5,8), sendo que 16 tumores mediam até 5 cm no maior eixo (38,1%) e 26 foram maiores que 5 cm (61,9%).

Quanto ao índice mitótico, 30 casos apresentavam menos que cinco mitoses/50 CGA (71,4%) e os demais (12), mais que cinco mitoses/50 CGA (28,6%).

Com relação ao subtipo histológico, 23 tumores (54,8%) apresentaram padrão fusiforme, cinco epitelioide (11,9%) e 14 mistos (33,3%). A necrose foi presente em 15 casos (35,7%) e ausente em 27 casos (64,3%).

Quanto ao grau de risco, os tumores apresentaram um caso de baixíssimo risco (2,4%), 13 casos de baixo risco (31%), 13 casos de risco intermediário (31%) e 15 casos de alto risco (35,7%).

O anticorpo anti-Ki67 mostrou 26 tumores (61,9%) com índice de proliferação celular menor que 5%, tendo o restante, 16 tumores (38,1%), índice maior ou igual a 5% (Figuras 3 e 4).

O anticorpo anti-p16^ink4a revelou que em 30 casos (71,4%) a negatividade foi maior ou igual a 20% e em 12 casos (28,6%) a positividade foi maior que 80%.

O imunofenótipo evidenciou 18 tumores com diferenciação muscular (42,9%), 12 com diferenciação neural (28,6%), 5 com dupla diferenciação (neural e muscular) (11,9%) e 7 tumores com nula diferenciação (16,7%).

Quanto ao status dos pacientes, 26 pacientes encontravam-se vivos sem doença (61,9%), 8 pacientes vivos com doença (19%) e 8 óbitos em decorrência da doença (19%), sendo que o período de acompanhamento variou entre um e 195 meses, com mediana de 29 meses.

Valor prognóstico

A avaliação do valor prognóstico mostrou que as seguintes variáveis estavam associadas a menor sobrevida do paciente: tumores de alto risco, quando comparados com os demais (p = 0,016); as variáveis que compõem o grau de risco também mostraram significância estatística quando analisadas isoladamente, ou seja, tumores >5 cm (p = 0,017), assim como aqueles com índice mitótico superior a cinco mitoses/50 CGA (p = 0,01). Outra variável que também se mostrou importante foi a presença de necrose tumoral (p = 0,001), além do índice de proliferação celular maior que 5% (p < 0,001). As demais variáveis estudadas não mostraram significância estatística na presente amostra.

Discussão

A caracterização do comportamento biológico dos GISTs ainda é um dos maiores desafios relacionados com essa neoplasia. Numerosos estudos^{(2, 4, 18, 19, 20, 21, 25)} procuram definir os fatores prognósticos que seriam capazes de estabelecer uma linha divisória entre o tumor estromal de bom prognóstico e aquele de mau prognóstico. Esta revisão confere ao grau de risco importante papel no prognóstico dos pacientes com GIST, a exemplo de outros previamente existentes^{(9, 18-20)}. Entretanto, observamos que pacientes cuja neoplasia foi classificada como de baixo risco fez-se acompanhar, posteriormente, do desenvolvimento de metástase hepática. Esta situação também já se encontra relatada na literatura, inclusive em casos de baixíssimo risco^{(9, 26).}. Diante dessas evidências, entende-se que, embora o grau de risco seja um bom indicador do prognóstico do paciente, ele precisa ser mais discutido, principalmente nos tumores classificados como de riscos baixo e intermediário. Destaca-se, nesse contexto, o trabalho de Miettinen et al.⁽¹⁶⁾, em que são propostas mudanças na classificação de risco, com a inclusão da topografia da neoplasia. Esta situação decorre da descoberta de que a localização do tumor influencia no prognóstico, o que não se acreditava anteriormente⁽⁹⁾. Sendo assim, neoplasias gástricas teriam prognóstico mais favorável que em outros sítios (intestino delgado, cólons, reto e esôfago), quando semelhantes nos parâmetros morfológicos⁽¹⁶⁾. Entretanto, entende-se que são necessários estudos adicionais aplicando-se o novo sistema em outras séries.

O tamanho macroscópico da lesão > 5 cm também se constituiu em importante fator prognóstico, pois nesta revisão nenhum paciente com tumor < 5 cm faleceu em decorrência da doença, embora dois pacientes já apresentassem metástase, diferentemente do grupo de 26 pacientes com tumores maiores que 5 cm, no qual 14 tiveram metástases e/ou faleceram^{(10, 11, 15, 18, 35)}. Outro critério morfológico que mostrou significância estatística quanto ao prognóstico com relação à sobrevida global foi o índice mitótico. Os tumores com mais de cinco mitoses/50 CGA levaram seus portadores ao óbito e/ou metástase em 83,4% dos casos. Por outro lado, pacientes com neoplasias que evidenciaram índice mitótico menor que cinco mitoses/50 CGA encontram-se vivos e sem recidiva em 80% dos casos, achados esses corroborados por outros autores^{(10, 11, 15, 18, 35)}.

Todavia, devemos atentar para o fato de que estas duas variáveis são aquelas que constituem o grau de risco e que a sua análise de forma isolada deverá ser estudada em uma série maior de casos, para que se possa, assim, verificar o seu real valor prognóstico. Destaca-se por último a necrose, por ser o mais significativo fator prognóstico histopatológico encontrado no presente estudo (p = 0,001). A necrose foi um achado em 15 tumores, com sete pacientes evoluindo para o óbito (46,7%), enquanto no grupo sem necrose apenas 1/27 pacientes evoluiu para o óbito (3,7%).

O Ki67 é um marcador imuno-histoquímico amplamente estudado^{(2, 10, 11, 19-22, 32)} e que se mostra de grande utilidade no prognóstico do GIST. Mais recentemente^{(19, 20, 35)}, foi demonstrado que o índice de proliferação maior ou igual a 5% está relacionado com neoplasias de mau prognóstico e consequente baixa de sobrevida, o que também pode ser constatado neste estudo, pois 87,5% dos pacientes com tumores cujo índice de proliferação foi > 5% apresentaram metástase e/ou faleceram, enquanto em casos cujo índice foi < 5%, apenas 7,7% evidenciaram tal resultado. Entende-se, assim, de acordo com os resultados de outras séries e também da nossa, que o Ki67 tem grande utilidade como fator prognóstico; contudo, acredita-se que ele deve estar associado a outro fator ou a fatores morfológicos e/ou imuno-histoquímicos, na tentativa de otimizar seu emprego, devido à existência de casos de tumores com baixo índice de proliferação, de mau prognóstico, e até neoplasias com alto índice de proliferação, de bom prognóstico.

Existem, ainda, outros estudos na literatura que analisam fatores prognósticos^{(3, 6, 28, 31, 34)}, porém a dificuldade de compará-los com o atual material e, ao mesmo tempo, com outros estudos mais recentes^{(10, 18, 19, 35)} provém da incerteza de que esses autores estariam revendo casos de verdadeiros GIST, já que somente após 1998, quando Hirota et al. apresentaram o marcador imuno-histoquímico específico, passou-se a ter maior certeza sobre a casuística em discussão. Além disso, algumas revisões^{(10, 28, 32)} utilizam diferentes metodologias que estão representadas pela forma de contagem do índice mitótico, medição do tamanho macroscópico da lesão tumoral e avaliação da presença ou não de necrose, o que dificulta a comparação e utilização dos resultados dessas análises no que diz respeito à procura por critérios morfológicos prognósticos do GIST.

Quanto ao p16^ink4a, não houve correlação com o prognóstico, pois no grupo (30 pacientes) em que este deveria mostrar mau prognóstico (metástase e/ou óbito), há 18 pacientes vivos e sem doença (60%), adicionado ao fato de que outro conjunto (12 pacientes), que deveria mostrar tumores com bom prognóstico, apresenta quatro casos de mau prognóstico (33,3%), com os nossos achados corroborados por Nakamura et al.⁽¹⁹⁾. Tal fato pode ter sido influenciado pela diferente metodologia utilizada, pois nos estudos em que houve correlação^{(7, 25, 29)}, a pesquisa foi feita por biologia molecular. De qualquer forma, em nossa opinião, não se deve descartar o marcador p16^ink4a, por enquanto, como possível fator prognóstico do GIST, e sim constituir uma série de casos heterogêneos para a sua pertinente indicação.

Quanto à topografia geral das neoplasias estromais, subtipos histológico e imunofenótipo, não houve correlação com a sobrevida global, o que confirma os achados de outras séries^(18-20).

Conclusão

O grau de risco continua sendo importante na avaliação do prognóstico dos pacientes com GIST, contudo, sugerimos que este deve ser empregado associado ao índice de proliferação celular (Ki67) e à presença de necrose, que viria de encontro à caracterização dos grupos de risco, separando assim os pacientes que necessitam de terapia adjuvante imediata daqueles que devem ser acompanhados ambulatorialmente.

Primeira submissão em 26/01/09

Última submissão em 27/01/09

Aceito para publicação em 20/02/09

Publicado em 20/02/09

O presente estudo foi realizado nos hospitais universitários Gaffrée e Guinle (HUGG) e Clementino Fraga Filho (HUCFF), fazendo parte dos pré-requisitos para obtenção do título de mestre em Anatomia Patológica na Faculdade de Medicina da UFRJ, tendo como título "Tumores estromais gastrointestinais. Contribuição morfológica e imuno-histoquímica para avaliação do prognóstico" e sendo aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do HUCFF com o número 079/05.

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Endereço para correspondência:

Rodrigo Panno Basilio de Oliveira

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Jul 2009
• Data do Fascículo
  Fev 2009

Histórico

• Aceito
  20 Fev 2009
• Revisado
  27 Jan 2009
• Recebido
  26 Jan 2009