O papel não tão pequeno da quimioterapia adjuvante no câncer de pulmão de células não pequenas ressecado

Neste estudo retrospectivo de 231 pacientes, Harada e colegas avaliaram dados do mundo real sobre quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estágio I-IIIA que foram submetidos a lobectomia ou pneumonectomia com dissecção de linfonodo. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG), enquanto os desfechos secundários foram a sobrevida livre de recorrência (SLD) e a segurança/viabilidade da cisplatina e vinorelbina. Oitenta pacientes receberam quimioterapia adjuvante, 62 dos quais (68%) receberam um regime baseado em cisplatina e 18 (22%), um regime baseado em carboplatina. Em pacientes com CPCNP em estágio II, a quimioterapia adjuvante melhorou a SLD e a SG; entretanto, em pacientes em estágio III, apenas a SLD mostrou melhora estatisticamente significante.

Parabenizamos os autores por este estudo retrospectivo bem conduzido e desenhado em um único centro no Brasil. O estudo reforça o benefício significativo de sobrevida da quimioterapia adjuvante à base de cisplatina em pacientes com CPCNP em estágio IB-IIIA ressecado. Estamos todos cientes do extenso corpo de literatura avaliando quimioterapia adjuvante em CPCNP; no entanto, a maioria dos dados vem de grandes ensaios clínicos prospectivos e randomizados, em que a maioria dos pacientes inscritos não reflete nossa prática diária.^1-8 Portanto, não raramente, extrapolamos os resultados de uma população muito limitada e restrita para um grupo mais amplo e heterogêneo de pacientes. Nesse contexto, os dados do mundo real desempenham um papel cada vez maior nas decisões sobre cuidados de saúde e nos ajudam a preencher algumas lacunas na literatura. Embora os relatórios de eventos adversos em dados do mundo real tendam a ser menos precisos do que o monitoramento próximo de estudos randomizados, os primeiros ainda podem fornecer uma ideia da tolerabilidade e toxicidade do tratamento. No estudo de Harada et al., 89% dos pacientes que receberam cisplatina e vinorelbina apresentaram toxicidade grau 3-4, 49% foram hospitalizados devido à toxicidade e 9% vieram a óbito. Esses números são alarmantes; no entanto, o tamanho da amostra foi pequeno (n = 62).⁹ Múltiplos estudos avaliaram a cisplatina combinada com vinorelbina comparado a outros dubletos de cisplatina e encontraram uma incidência notavelmente menor de neutropenia febril e neutropenia, sem diferença em SLD ou SG.^7,8 Nos Estados Unidos, o regime adjuvante padrão é platina + pemetrexed para histologia não escamosa e platina + docetaxel/gemcitabina para histologia de células escamosas.

Depois de pelo menos uma década de estagnação, o papel do tratamento adjuvante no CPCNP ressecado está finalmente dando passos importantes à frente. O ensaio ADAURA demonstrou recentemente uma redução de 80% no risco de recorrência da doença ou morte com osimertinibe em comparação com placebo em CPCNP IB-IIIA ressecado abrigando mutações sensíveis a EGFR.¹⁰ Isto levou à aprovação deste inibidor da tirosina quinase (ITQ) de terceira geração pela Food and Drug Administration (FDA) na configuração adjuvante. Os dados de sobrevida ainda são imaturos; contudo, devido a sua melhora impressionante na SLD e na SLD do sistema nervoso central em comparação ao placebo, o osimertinibe rapidamente se tornou amplamente adotado nos Estados Unidos. Continuando a desenvolver a terapia adjuvante orientada por biomarcadores, o Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trial (ALCHEMIST) (NCT02194738) é uma iniciativa da Rede Nacional de Estudos Clínicos (NCTN - National Clinical Trials Network) patrocinada pelo Instituto Nacional do Câncer (NCI - National Cancer Institute) para abordar o papel dos testes genômicos e terapias personalizadas no tratamento adjuvante do CPCNP. O estudo avalia a crizotinibe em CPCNP IB-IIIA ressecado com um rearranjo ALK e erlotinibe em pacientes ressecados com mutações sensíveis a EGFR. Em virtude dos resultados do estudo ADAURA, a inscrição no braço do erlotinibe foi recentemente suspensa. O LIBRETTOO-432 (NCT 04819100) é um estudo de fase III que inscreverá pacientes ressecados com CPCNP IB-IIIA positivo para fusão RET para selpercatinibe ou placebo. Muitos outros estudos estão em andamento, e espera-se que o paradigma do tratamento continue a evoluir no cenário adjuvante.

Há uma forte razão para a incorporação da imunoterapia no CPCNP em estágio inicial, dados os resultados inovadores com inibidores de checkpoint imunológicos como monoterapia ou combinados com terapia citotóxica em pacientes com doença metastática. A imunoterapia produziu respostas duráveis ​​e taxas de sobrevida impressionantes em CPCNP avançado. O braço ANVIL do estudo ALCHEMIST randomizou pacientes em mais de 600 locais nos Estados Unidos para nivolumabe ou observação após ressecção cirúrgica e terapia adjuvante padrão (quimioterapia, se indicada) em CPCNP IB-IIIA ressecado. Os desfechos primários têm sido SLD e SG.¹¹ O IMPOWER-010 é um estudo de fase III que randomizou 1.280 pacientes com CPCNP IB-IIIA ressecado para atezolizumabe ou melhor terapêutica de suporte (MTS) após quimioterapia adjuvante. O atezolizumabe mostrou um benefício significativo de SLD em relação ao MTS no estágio II-IIIA ressecado, com um benefício mais significativo em tumores positivos para PD-L1.¹² O KEYNOTE-091 é outro estudo de fase III que randomizou 1.177 pacientes com CPCNP IB-IIIA ressecado para pembrolizumabe ou MTS após quimioterapia adjuvante. O desfecho primário também tem sido SLD. Existem vários ensaios clínicos de imunoterapia adjuvante em andamento, e estamos aguardando ansiosamente os resultados. A Tabela 1 resume a imunoterapia atual e os estudos adjuvantes direcionados.

Tabela 1
Estudos adjuvantes de fase III em andamento em CPCNP.

Tratamento	Braço Comparador	N	Biomarcador	Desfecho	Número do Estudo
Durvalumabe	Placebo	332	ctDNA	SLD	NCT04385368
Durvalumabe	Placebo	1.360	Positividade para PD-L1	SLD em pacientes com PD-L1 ≥25% em células tumorais, >1% e em todos os pacientes randomizados	NCT02273375
Atezolizumabe	Observação	1.280	Positividade para PD-L1	SLD em todos os pacientes (incluindo o subgrupo PD-L1)	NCT02486718
Pembrolizumabe	Placebo	1.177	Positividade para PD-L1	SLD	NCT02504372
Nivolumabe	Observação	903	Positividade para PD-L1	SLD e SG em todos os pacientes; SLD em pacientes com PD-L1 alto (≥50% coloração)	NCT02595944
Crizotinibe	Observação	168	Fusão ALK	SG	NCT02201992
Erlotinibe	Observação	450	Mutação EGFR	SG	NCT02193282
Osimertinibe	Placebo	688	Mutação EGFR	SLD	NCT02511106
Alectinibe	Dubleto de Platina	255	Fusão ALK	SLD	NCT03456076
Icotinibe	Placebo	124	Mutação EGFR	SLD	NCT02125240
Selpercatinibe	Placebo	170	Fusão RET	SLE	NCT04819100
Almonertinibe	Dubleto de Platina	606	Mutação EGFR	SLD	NCT04762459

• SG: Sobrevida Global; SLD: Sobrevida Livre de Doença; SLE: Sobrevida Livre de Eventos; ctDNA: DNA Tumoral Circulante.

Temos visto um número esmagador de inibidores de tirosina quinase (ITQ), imunoterapias e combinações de quimioimunoterapia no estágio final do CPCNP aprovados pela FDA. Infelizmente, e paradoxalmente, não observamos esse progresso nos estágios iniciais, onde busca-se a cura. Com a aprovação do osimertinibe e o possível papel do atezolizumabe adjuvante, estamos finalmente começando a mudar para melhor nesta área. Além do pequeno benefício histórico da quimioterapia adjuvante, reiterado por Harada e colegas, a quimioterapia à base de cisplatina ainda desempenha um papel importante como pilar para a maioria dos estudos de ITQ adjuvantes e para todos os ensaios de imunoterapia adjuvante. Portanto, a seleção do regime de quimioterapia adjuvante menos tóxico será ainda mais importante à medida que começarmos a incorporar ITQs e inibidores de checkpoint imunológico no tratamento adjuvante desses pacientes. Com base nos dados do mundo real apresentados no adjuvante platina-vinorelbina, este regime deve ser desencorajado na prática de hoje. Primeiro, não prejudicar, certo?

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jul 2021
• Data do Fascículo
  2021