Cheng et al.(5757 Cheng JQ, Jhanwar SC, Klein WM, Bell DW, Lee WC, Altomare DA, et al. p16 alterations and deletion mapping of 9p21-p22 in malignant mesothelioma. Cancer Res. 1994;54(21):5547-51. PMid:7923195.)
|
40 linhagens celulares e 23 tumores primários |
Southern Blot e Seq. alvo de p16 |
deleções homozigóticas em p16-INK em 85% em todas as linhagens celulares e 23% dos tumores |
Xio et al.(5858 Xio S, Li D, Vijg J, Sugarbaker DJ, Corson JM, Fletcher JA. Codeletion of p15 and p16 in primary malignant mesothelioma. Oncogene. 1995;11(3):511-5. PMid:7630635.)
|
50 tumores primários |
FISH for p15 e p16. |
Codeleção de p15 e p16 em 72% dos casos. |
Sekido et al.(5959 Sekido Y, Pass HI, Bader S, Mew DJ, Christman MF, Gazdar AF, et al. Neurofibromatosis type 2 (NF2) gene is somatically mutated in mesothelioma but not in lung cancer. Cancer Res. 1995;55(6):1227-31. PMid:7882313.)
|
14 linhagens celulares e 10 tumores primários |
SSCP e Southern Blot para NF2 |
Mutações em NF2 em 41% de casos. |
Bianchi et al.(6060 Bianchi AB, Mitsunaga SI, Cheng JQ, Klein WM, Jhanwar SC, Seizinger B, et al. High frequency of inactivating mutations in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) in primary malignant mesotheliomas. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(24):10854-8. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.92.24.10854. PMid:7479897. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.92.24.108...
)
|
15 linhagens celulares e 7 tumores primários |
SSCP; Seq. alvo para NF2 |
Mutações em NF2 em 53% de casos. |
Björkqvist et al.(6161 Björkqvist A-M, Wolf M, Nordling S, Tammilehto L, Knuuttila A, Kere J, et al. Deletions at 14q in malignant mesothelioma detected by microsatellite marker analysis. Br J Cancer. 1999;81(7):1111-5. PMid:10584869.)
|
34 tumores primários |
CGH array; Southern Blot. |
Perda em 4q, 6q e 14q e ganho em 15q e 7p |
Prins et al.(6262 Prins JB, Williamson KA, Kamp MM, Van Hezik EJ, Van der Kwast TH, Hagemeijer A, et al. The gene for the cyclin-dependent-kinase-4 inhibitor, CDKN2A, is preferentially deleted in malignant mesothelioma. Int J Cancer. 1997;95(4):649-53. PMid:9466670.)
|
12 linhagens celulares |
PCR; FISH |
Deleção do cromossomo 9, incluindo CDKN2A, mas não CDKN2B. |
Taniguchi et al.(6363 Taniguchi T, Karnan S, Fukui T, Yokoyama T, Tagawa H, Yokoi K, et al. Genomic profiling of malignant pleural mesothelioma with array-based comparative genomic hybridization shows frequent non-random chromosomal alteration regions including JUN amplification on 1p32. Cancer Sci. 2007;98(3):438-46. http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2006.00386.x. PMid:17270034. http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.20...
)
|
17 tumores primários e 9 linhagens celulares |
CGH array; Southern Blot; Seq. alvo para NF2 |
Ganhos em 1q, 5p, 7p, 8q24 e 20p; Perda em 1p36.33, 1p36.1, 1p21.3, 3p21.3, 4q22, 6q25, 9p21.3, 10p, 13q33.2, 14q32.13, 18q e 22q. |
Ivanov et al.(6464 Ivanov SV, Miller J, Lucito R, Tang C, Ivanova AV, Pei J, et al. Genomic events associated with progression of pleural malignant mesothelioma. Int J Cancer. 2009;124(3):589-99. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.23949. PMid:18973227. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.23949...
)
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22 tumores primários |
CNA array |
Deleções em 22q12.2, 19q13.32 e 17p13.1 em 55-74% em ganho em 5p, 18q, 8q e 17q em 23-55% dos casos. |
Cheung et al.(6565 Cheung M, Pei J, Pei Y, Jhanwar SC, Pass HI, Testa JR. The promyelocytic leukemia zinc-finger gene, PLZF, is frequently downregulated in malignant mesothelioma cells and contributes to cell survival. Oncogene. 2010;29(11):1633-40. http://dx.doi.org/10.1038/onc.2009.455. PMid:20010871. http://dx.doi.org/10.1038/onc.2009.455...
)
|
22 linhagens celulares |
CNA array |
Deleções de CDKN2A/ARF e CDKN2B, 1p36, 1p22, 3p21-22, 4q13-34, 11q23, 13q12-13, 14q32, 15q15, 18q12 e 22q12 em 55-90%. |
Takeda et al.(6666 Takeda M, Kasai T, Enomoto Y, Takano M, Morita K, Kadota E, et al. Genomic gains and losses in malignant mesothelioma demonstrated by FISH analysis of paraffin-embedded tissues. J Clin Pathol. 2012;65(1):77-82. http://dx.doi.org/10.1136/jclinpath-2011-200208. PMid:22081786. http://dx.doi.org/10.1136/jclinpath-2011...
)
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40 tumores primários |
9p21 FISH |
Deleção em 9p21 em 35 de 40 casos (88%). |
Bott et al.(6767 Bott M, Brevet M, Taylor BS, Shimizu S, Ito T, Wang L, et al. The nuclear deubiquitinase BAP1 is commonly inactivated by somatic mutations and 3p21.1 losses in malignant pleural mesothelioma. Nat Genet. 2011;43(7):668-72. http://dx.doi.org/10.1038/ng.855. PMid:21642991. http://dx.doi.org/10.1038/ng.855...
)
|
53 tumores primários |
CGH array, FISH; Seq. alvo |
Deleções em 9p21, 22q e 3p21. Mutações em BAP1, NF2, LATS1. |
Yoshikawa et al.(6868 Yoshikawa Y, Sato A, Tsujimura T, Emi M, Morinaga T, Fukuoka K, et al. Frequent inactivation of the BAP1 gene in epithelioid-type malignant mesothelioma. Cancer Sci. 2012;103(5):868-74. http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2012.02223.x. PMid:22321046. http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.20...
)
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23 tumores primários |
Seq. alvo para BAP1 |
Alterações no gene BAP1 bialélico em 14 dos 23 MMs (61%). |
Guo et al.(6969 Guo G, Chmielecki J, Goparaju C, Heguy A, Dolgalev I, Carbone M, et al. Whole-exome sequencing reveals frequent genetic alterations in BAP1, NF2, CDKN2A, and CUL1 in malignant pleural mesothelioma. Cancer Res. 2015;75(2):264-9. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1008. PMid:25488749. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-...
)
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22 tumores primários |
Whole-exome Seq |
Grandes mudanças em números de cópia: BAP1, NF2, CDKN2A, CUL1.
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Lo Iacono et al.(7070 Lo Iacono M, Monica V, Righi L, Grosso F, Libener R, Vatrano S, et al. Targeted next-generation sequencing of cancer genes in advanced stage malignant pleural mesothelioma: a retrospective study. J Thorac Oncol. 2015;10(3):492-9. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000000436. PMid:25514803. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000...
)
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123 tumores primários |
Seq. alvo para 52 genes |
Alterações em p53/ reparo de DNA (TP53, SMACB1 e BAP1) e nas vias PI3K-AKT (PDGFRA, KIT, KDR, HRAS, PIK3CA, STK11 e NF2). |
Nasu et al.(7171 Nasu M, Emi M, Pastorino S, Tanji M, Powers A, Luk H, et al. High incidence of somatic BAP1 alterations in sporadic malignant mesothelioma. J Thorac Oncol. 2015;10(4):565-76. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000000471. PMid:25658628. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000...
)
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22 tumores primários |
Seq. alvo para BAP1 Sanger Seq.; MLPA |
Alteração em BAP1 em 63.6% dos casos. |
Borczuk et al.(7272 Borczuk AC, Pei J, Taub RN, Levy B, Nahum O, Chen J, et al. Genome-wide analysis of abdominal and pleural malignant mesothelioma with DNA arrays reveals both common and distinct regions of copy number alteration. Cancer Biol Ther. 2016;17(3):328-35. http://dx.doi.org/10.1080/15384047.2016.1145850. PMid:26853494. http://dx.doi.org/10.1080/15384047.2016....
)
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48 tumores peritoneal e 41 pleurais |
CNA array |
Perda em BAP1, CDKN2A e NF2 em ambos tipos tumorais. Ganho em número de cópias mais comum no peritônio, perda mais comum na pleura. |
Kato et al.(7373 Kato S, Tomson BN, Buys TPH, Elkin SK, Carter JL, Kurzrock R. Genomic landscape of malignant mesotheliomas. Mol Cancer Ther. 2016;15(10):2498-507. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-16-0229. PMid:27507853. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-...
)
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42 tumores primários |
Seq. alvo para 236 genes |
Alterações em BAP1 (47,6%), NF2 (38,1%) e CDKN2A/B (35,7%). |
Kang et al.(7474 Kang HC, Kim HK, Lee S, Mendez P, Kim W, Woodard G, et al. Whole exome and targeted deep sequencing identify genome- wide allelic loss and frequent SETDB1 mutations in malignant pleural mesotheliomas. Oncotarget. 2016;7(7):8321-31. http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.7032. PMid:26824986. http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.70...
)
|
78 tumores primários |
Alvoed Seq of SETDB1 |
Mutações em 7 pacientes |
Ugurluer et al.(7575 Ugurluer G, Chang K, Gamez ME, Arnett AL, Jayakrishnan R, Miller RC, et al. Genome-based mutational analysis by next generation sequencing in patients with malignant pleural and peritoneal mesothelioma. Anticancer Res. 2016;36(5):2331-8. PMid:27127140.)
|
11 tumores primários |
Seq. alvo para 236 genes |
Mutações em 86% dos casos pleurais e 50% dos peritoneais. Os genes mais mutados foram BAP1 (36%), CDKNA2A/B (27%) e NF2 (27%). |
Chirac et al.(7676 Chirac P, Maillet D, Leprêtre F, Isaac S, Glehen O, Figeac M, et al. Genomic copy number alterations in 33 malignant peritoneal mesothelioma analyzed by comparative genomic hybridization array. Hum Pathol. 2016;55:72-82. http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2016.04.015. PMid:27184482. http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2016...
)
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33 tumores peritoneais primários |
CGH array |
Padrão genômico semelhante à mesotelioma pleural: perda em 3p21, 9p21 e 22q12. Inclusão de CNA inédito 15q26.2 e 8p11.22. |
Bueno et al.(7777 Bueno R, Stawiski EW, Goldstein LD, Durinck S, De Rienzo A, Modrusan Z, et al. Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations. Nat Genet. 2016;48(4):407-16. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3520. PMid:26928227. http://dx.doi.org/10.1038/ng.3520...
)
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216 tumores primários |
Whole Exome Seq, Seq. alvo |
BAP1, NF2, TP53, SETD2, DDX3X, ULK2, RYR2, CFAP45, SETDB1 e DDX51 genes significativamente mutados. Fusão genética e alterações de splice em NF2, BAP1 e SETD2. Alterações em Hipo, mTOR, metilação de histona, RNA helicase, via de sinalização de p53. |
Yoshikawa et al.(7878 Yoshikawa Y, Emi M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Sato A, Tsujimura T, et al. High-density array-CGH with targeted NGS unmask multiple noncontiguous minute deletions on chromosome 3p21 in mesothelioma. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(47):13432-7. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1612074113. PMid:27834213. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.161207411...
)
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33 tumores primários |
CGH array para 3p21; Seq. alvo para 4 genes |
Inativação bialelica do gene SETD2 (9 dos 33, 27%), BAP1 (16 dos 33, 48%), PBRM1 (5 dos 33, 15%) e SMARCC1 (2 dos 33, 6%). |
Desmeules et al.(7979 Desmeules P, Joubert P, Zhang L, Al-Ahmadie HA, Fletcher CD, Vakiani E, et al. A subset of malignant mesotheliomas in young adults are associated with recurrent EWSR1/FUS-ATF1 fusions. Am J Surg Pathol. 2017;41(7):980-8. http://dx.doi.org/10.1097/PAS.0000000000000864. PMid:28505004. http://dx.doi.org/10.1097/PAS.0000000000...
)
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25 tumores primários |
FISH |
Identificação da fusão genica EWSR1/FUS-ATF1 em 4 casos. |
Hung et al.(8080 Hung YP, Dong F, Watkins JC, Nardi V, Bueno R, Dal Cin P, et al. Identification of ALK rearrangements in malignant peritoneal mesothelioma. JAMA Oncol. 2018;4(2):235-8. http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.2918. PMid:28910456. http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017...
)
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88 tumores peritoneais primários |
FISH; Seq. alvo para ALK |
Rearranjos de ALK em 3 casos com ATG16L1, STRN e TPM1. |
Kim et al.(99 Kim J, Bhagwandin S, Labow DM. Malignant peritoneal mesothelioma: a review. Ann Transl Med. 2017;5(11):236. http://dx.doi.org/10.21037/atm.2017.03.96. PMid:28706904. http://dx.doi.org/10.21037/atm.2017.03.9...
)
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13 tumores peritoneais primários |
Seq. alvo para 510 genes; |
Inativação bialélica de BAP1 (9/13 casos), mutação em NF2 (3/13), SETD2 (2/13) e DDX3X (2/13).
|
Hmeljak et al.(8181 Hmeljak J, Sanchez-Vega F, Hoadley KA, Shih J, Stewart C, Heiman D, et al. Integrative molecular characterization of malignant pleural mesothelioma. Cancer Discov. 2018;8(12):1548-65. http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0804. PMid:30322867. http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-1...
)
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74 tumores primários |
Whole Exome Seq.; CNA array |
Inativação por mutação e CNA em: BAP1, CDKN2A, NF2, TP53, LATS2 e SETD2. Subtipo molecular inédito (3% dos casos) com mutações em TP53 e SETDB1. |
Hassan et al.(8282 Hassan R, Morrow B, Thomas A, Walsh T, Lee MK, Gulsuner S, et al. Inherited predisposition to malignant mesothelioma and overall survival following platinum chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(18):9008-13. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1821510116. PMid:30975761. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.182151011...
)
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DNA genômico de 239 pacientes com MM |
Seq. alvo para 73 genes |
12% dos casos tiveram mutações germintivas: 16 em BAP1 e 12 distribuídas entre CHEK2, PALB2, BRCA2, MLH1, POT1, TP53 e MRE11A . |
Nastase et al.(8383 Nastase A, Mandal A, Lu SK, Anbunathan H, Morris-Rosendahl D, Zhang YZ, et al. Multiple therapeutic pathways in malignant mesothelioma identified by genomic mapping. medRxiv. 2020. In press.)
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121 tumores primários |
CNA array, Whole Exome Seq. |
CDKN2A deleção em 60% dos tumores; BAP1 mutado ou deletado em 54%; amplificação de RASSF7 em 33%; RB1 deletado ou mutado em 26%; NF2 mutado em 20%; TP53 mutado em 8%; SETD2 em 6%; DDX3X em 5% e LATS2 em 5%. |
Quetel et al.(8484 Quetel L, Meiller C, Assié JB, Blum Y, Imbeaud S, Montagne F, et al. Genetic alterations of malignant pleural mesothelioma: association with tumor heterogeneity and overall survival. Mol Oncol. 2020;14(6):1207-23. http://dx.doi.org/10.1002/1878-0261.12651. PMid:32083805. http://dx.doi.org/10.1002/1878-0261.1265...
)
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266 tumores primários |
Seq. alvo para 21 genes |
Mutações no promotor de TERT, NF2 e TP53 associadas à pior sobrevivência. |