Resumos
OBJETIVO:
Avaliar o tamanho do efeito do tratamento com prednisona oral na bronquite eosinofílica na asma por meio de revisão sistemática e meta-análise.
MÉTODOS:
Revisão sistemática de artigos nas bases de dados do Medline, Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE e LILACS. Foram selecionados estudos que preencheram os seguintes critérios: comparar ao menos dois grupos ou dois momentos (prednisona vs. controle, prednisona vs. outra droga ou pré vs. pós-tratamento com prednisona) e avaliar parâmetros antes e depois do uso de prednisona, incluindo eosinófilos, proteína catiônica eosinofílica (PCE) e IL-5 no escarro - com ou sem valores de VEF1 pós-broncodilatador - com os IC95% correspondentes ou com dados suficientes para calculá-los. As variáveis independentes foram uso e dose de prednisona e duração do tratamento. Os desfechos avaliados foram eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro, bem como VEF1 pós-broncodilatador.
RESULTADOS:
A análise conjunta dos dados de pré e pós-tratamento revelou uma redução significativa nas médias de eosinófilos no escarro (↓8,18%; IC95%: 7,69-8,67; p < 0,001), IL-5 no escarro (↓83,64 pg/mL; IC95%: 52,45-114,83; p < 0,001), PCE no escarro (↓267,60 μg/L; IC95%: 244,57-290,93; p < 0,001), assim como um aumento significativo na média de VEF1 pós-broncodilatador (↑8,09%; IC95%: 5,35-10,83; p < 0,001).
CONCLUSÕES:
Em pacientes com bronquite eosinofílica de moderada a grave, o tratamento com prednisona determinou uma redução significativa nos níveis de eosinófilos no escarro, assim como nos níveis de IL-5 e PCE no escarro. Essa redução na resposta inflamatória foi acompanhada de um aumento significativo do VEF1 pós-broncodilatador.
Metanálise; Bronquite; Asma; Eosinofilia pulmonar; Medicina baseada em evidências; Prednisona
OBJECTIVE:
To evaluate the effect size of oral corticosteroid treatment on eosinophilic bronchitis in asthma, through systematic review and meta-analysis.
METHODS:
We systematically reviewed articles in the Medline, Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE, and LILACS databases. We selected studies meeting the following criteria: comparing at least two groups or time points (prednisone vs. control, prednisone vs. another drug, or pre- vs. post-treatment with prednisone); and evaluating parameters before and after prednisone use, including values for sputum eosinophils, sputum eosinophil cationic protein (ECP), and sputum IL-5-with or without values for post-bronchodilator FEV1-with corresponding 95% CIs or with sufficient data for calculation. The independent variables were the use, dose, and duration of prednisone treatment. The outcomes evaluated were sputum eosinophils, IL-5, and ECP, as well as post-bronchodilator FEV1.
RESULTS:
The pooled analysis of the pre- vs. post-treatment data revealed a significant mean reduction in sputum eosinophils (↓8.18%; 95% CI: 7.69-8.67; p < 0.001), sputum IL-5 (↓83.64 pg/mL; 95% CI: 52.45-114.83; p < 0.001), and sputum ECP (↓267.60 µg/L; 95% CI: 244.57-290.63; p < 0.0001), as well as a significant mean increase in post-bronchodilator FEV1 (↑8.09%; 95% CI: 5.35-10.83; p < 0.001).
CONCLUSIONS:
In patients with moderate-to-severe eosinophilic bronchitis, treatment with prednisone caused a significant reduction in sputum eosinophil counts, as well as in the sputum levels of IL-5 and ECP. This reduction in the inflammatory response was accompanied by a significant increase in post-bronchodilator FEV1.
Meta-analysis; Bronchitis; Asthma; Pulmonary eosinophilia; Evidence-based medicine; Prednisone
Introdução
Bronquite eosinofílica é um conceito relativamente novo.(
11. Kelly MM, Leigh R, Jayaram L, Goldsmith CH, Parameswaran K, Hargreave
FE. Eosinophilic bronchitis in asthma: a model for establishing dose-response and
relative potency of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol.
2006;117(5):989-94. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01.045
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01...
) O termo foi inicialmente usado para definir a resposta inflamatória
alérgica na asma, que é bem conhecida e é caracterizada por um elevado número de
eosinófilos em tecidos ou secreções brônquicas, tipicamente no escarro espontâneo ou
induzido. No entanto, a eosinofilia não é nem específica nem exclusiva da asma. Há
relatos de bronquite eosinofílica associada a DPOC,(
22. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just
components of airway disease. Eur Respir J. 2006;28(2):264-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00056106
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
) bronquiectasia(
22. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just
components of airway disease. Eur Respir J. 2006;28(2):264-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00056106
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
,
33. Hargreave FE, Leigh R, Parameswaran K. Asthma as a disease concept.
Lancet. 2006;368(9545):1415-6.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69595-0
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)...
) e tosse crônica, com ou sem asma.(
11. Kelly MM, Leigh R, Jayaram L, Goldsmith CH, Parameswaran K, Hargreave
FE. Eosinophilic bronchitis in asthma: a model for establishing dose-response and
relative potency of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol.
2006;117(5):989-94. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01.045
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01...
2. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just
components of airway disease. Eur Respir J. 2006;28(2):264-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00056106
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
-
33. Hargreave FE, Leigh R, Parameswaran K. Asthma as a disease concept.
Lancet. 2006;368(9545):1415-6.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69595-0
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)...
) Não obstante, a bronquite eosinofílica na asma é relevante por vários
motivos: ela precede as manifestações clínicas e fisiológicas das exacerbações da
asma induzidas pela interrupção do tratamento com corticosteroides(
44. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Souza A, et
al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med.
2009;360(10):973-84. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991...
,
55. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A,
Pizzichini E, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum
eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360(10):985-93.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435...
); há relatos de que está relacionada com o risco de exacerbações da
asma(
44. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Souza A, et
al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med.
2009;360(10):973-84. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991...
5. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A,
Pizzichini E, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum
eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360(10):985-93.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435...
6. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, Boulet LP, Lemière C, Pizzichini
E, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on
exacerbations. Eur Respir J. 2006;27(3):483-94.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00137704
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
7. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
-
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
) e uma redução da eosinofilia é um marcador reconhecido de resposta ao
tratamento com corticosteroides.(
11. Kelly MM, Leigh R, Jayaram L, Goldsmith CH, Parameswaran K, Hargreave
FE. Eosinophilic bronchitis in asthma: a model for establishing dose-response and
relative potency of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol.
2006;117(5):989-94. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01.045
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01...
,
99. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, et al.
Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in
subjects with asthma. Respir Med. 2013;107(5):656-64.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.02.010
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.02...
)
É relevante prever a resposta ao tratamento com corticosteroides, particularmente na
asma, pois a supressão ou atenuação da inflamação eosinofílica das vias aéreas reduz
o risco de exacerbações subsequentes.(
66. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, Boulet LP, Lemière C, Pizzichini
E, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on
exacerbations. Eur Respir J. 2006;27(3):483-94.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00137704
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
,
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
) Os corticosteroides sistêmicos são anti-inflamatórios potentes e a
terapia mais eficaz para suprimir a inflamação das vias aéreas e a
eosinofilia.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
) No entanto, efeitos colaterais como osteoporose, catarata e supressão
adrenal restringem o uso prolongado de corticosteroides sistêmicos. Atualmente,
recomenda-se o uso de corticosteroides sistêmicos para tratar exacerbações agudas da
asma, pois eles evitam a progressão das exacerbações, diminuem a taxa de
hospitalização, reduzem a morbidade e podem ser eficazes mesmo quando usados durante
curtos períodos.(
1111. Kroegel C. Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines: 15 years
of application. Expert Rev Clin Immunol. 2009;5(3):239-49.
http://dx.doi.org/10.1586/eci.09.1
http://dx.doi.org/10.1586/eci.09.1...
) Eles também são usados como terapia adjuvante para asma eosinofílica
grave.(
99. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, et al.
Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in
subjects with asthma. Respir Med. 2013;107(5):656-64.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.02.010
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.02...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
,
1212. Aggarwal P, Bhoi S. Comparing the efficacy and safety of two
regimens of sequential systemic corticosteroids in the treatment of acute
exacerbation of bronchial asthma. J Emerg Trauma Shock. 2010;3(3):231-7.
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.66522
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.6652...
)
Apenas alguns estudos pequenos examinaram a eficácia do uso de corticosteroides orais para reduzir a inflamação eosinofílica das vias aéreas na asma. Nosso objetivo, portanto, foi examinar, por meio de revisão sistemática e meta-análise, o tamanho do efeito de corticosteroides orais para o tratamento de eosinofilia nas vias aéreas em pacientes com asma.
Métodos
Estratégia de busca
Pesquisamos a literatura nos seguintes bancos de dados eletrônicos: Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2007, número 4), que contém o Acute Respiratory Infections Group's Specialized Register; Medline (1966-2012); EMBASE (1974-2012) e LILACS (1982-2012).
Realizamos as seguintes buscas por termos isolados ou combinados (com operadores booleanos):
-
"prednisone" OR "prednisolone"
-
"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations"
-
"bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"
-
"cytokines"
-
"induced sputum"
-
"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"
-
"prednisone" OR "prednisolone" AND "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"
-
"cytokines" OR "induced sputum"
-
"prednisone" OR "prednisolone" OR "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity" AND "cytokines" OR "induced sputum"
Também pesquisamos as referências bibliográficas de todos os artigos assim selecionados, mesmo que não tivessem sido identificadas na busca realizada nos bancos de dados.
Critérios de elegibilidade
Foram inicialmente selecionados artigos que preenchessem os seguintes critérios: ensaio clínico sobre os efeitos da prednisona ou prednisolona (em comparação com os efeitos de outro tratamento de bronquite eosinofílica em asma ou versus um controle) ou estudo pré e pós-tratamento examinando os efeitos da prednisona ou prednisolona na bronquite eosinofílica; estudo envolvendo o tratamento com prednisona ou prednisolona durante pelo menos três dias e estudo com desfechos pré e pós-tratamento que incluíssem eosinófilos, IL-5 e proteína catiônica eosinofílica (PCE) no escarro, bem como VEF1 pós-broncodilatador, com os IC95% correspondentes ou com dados suficientes para calculá-los. Não foram impostas restrições à idade dos participantes ou à definição de gravidade da asma em estudos individuais. Não foram incluídos estudos não publicados ou em andamento.
Dois dos autores do presente estudo, trabalhando individualmente, fizeram uma triagem dos títulos e resumos de citações identificadas e independentemente adquiriram o texto completo de qualquer artigo que julgassem elegíveis. Também de maneira independente, revisaram e selecionaram ensaios a partir dos resultados das buscas, avaliando a adequação, a metodologia e a qualidade dos estudos. Os casos de discordância ou incerteza foram resolvidos por consenso ou por meio de consulta a um dos outros autores.
Extração dos dados
Os dados foram extraídos por meio de um protocolo adaptado da declaração
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
Meta-Analyses (PRISMA, Itens Preferenciais para Relato em Revisões
Sistemáticas e Meta-Análises),(
1313. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis
JP, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of
studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS
Med. 2009;6(7):e1000100.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1000100
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1...
) incluindo os dados de identificação do estudo; a duração do estudo; o
desenho do estudo; critérios de inclusão e exclusão; critérios para o diagnóstico
de asma; a idade e o gênero dos participantes; o número de participantes; o método
de randomização; a gravidade da asma no(s) grupo(s) de estudo; os métodos de
processamento e medição do escarro; e os métodos de avaliação de alterações
pós-tratamento em eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro, bem como no VEF1
pós-broncodilatador.
Análise estatística
Os dados foram analisados por meio do programa MIX para meta-análise, versão 1.7
(Centro de Pesquisa Clínica Kitasato, Sagamihara, Japão).(
1414. Bax L, Yu LM, Ikeda N, Tsuruta H, Moons KG. Development and
validation of MIX: comprehensive free software for meta-analysis of causal research
data. BMC Med Res Methodol. 2006;6:50.
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2288-6-50
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2288-6-50...
) Os estudos incluídos foram agrupados para produzir as médias ou
medianas de eosinófilos no escarro, PCE no escarro, IL-5 no escarro e
VEF1, com os respectivos IC95% ou ep. Para as variáveis contínuas,
foram calculadas as médias e IC95%. Se os autores haviam relatado os dp, estes
eram usados para calcular os ep, por meio da seguinte fórmula:
dp = ep* √(N)
Quando os dp não estavam disponíveis para essas variáveis, os IC95% eram transformados em dp, por meio da seguinte fórmula:
ep = (limite superior do IC95% − limite inferior do IC95%)/(1,96*2), dp = ep* √(N).
A inconsistência entre as estimativas combinadas foi quantificada com a estatística I2 de Higgins, que mede o grau de heterogeneidade verdadeira e é determinada por meio da seguinte equação:
I2 = [(Q − gl)/Q] × 100
na qual Q é o Q de Cochran (baseado no qui-quadrado) e gl significa graus de liberdade. Isso ilustra a porcentagem de variabilidade em estimativas de efeitos resultantes da heterogeneidade, e não de um erro amostral. ( 1515. Highly sensitive search strategies for identifying reports of randomized controlled trials in MEDLINE. In: Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 4.2.5. Chichester, UK: John Wiley & Sons; 2005. ) Em caso de heterogeneidade, usava-se um modelo de efeitos aleatórios. Foram realizadas análises de sensibilidade em que se compararam os modelos de efeitos aleatórios e fixos. O potencial de viés de publicação foi avaliado por meio do teste de Egger, da estatística I2 de Higgins e de gráficos de funil (funnel plots). Um modelo de efeitos aleatórios foi usado para a análise de eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro, em virtude da grande heterogeneidade desses marcadores nos estudos, sendo Q = 168,1; p < 0,001; I2 = 96,4%, Q = 8,7; p = 0,013; I2 = 77,0% e Q = 700,9; p < 0,001; I2 = 99,6%, respectivamente.
Resultados
Por meio das buscas nos bancos de dados, foram identificados 223 artigos. A revisão
dos títulos e resumos resultou na exclusão de 191 estudos (Figura 1). Dos 32 artigos remanescentes, alguns foram ainda
excluídos pelos seguintes motivos: ausência de informações a respeito de desfechos
primários (n = 4)(
66. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, Boulet LP, Lemière C, Pizzichini
E, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on
exacerbations. Eur Respir J. 2006;27(3):483-94.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00137704
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
,
1616. Jayaram L, Duong M, Pizzichini MM, Pizzichini E, Kamada D,
Efthimiadis A, et al. Failure of montelukast to reduce sputum eosinophilia in
high-dose corticosteroid-dependent asthma. Eur Respir J. 2005;25(1):41-6.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.04.00008104
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.04.00...
); artigo de revisão ou meta-análise (n = 2)(
1717. Rowe BH, Keller JL, Oxman AD. Effectiveness of steroid therapy in
acute exacerbations of asthma: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 1992;10(4):301-10.
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)90007-K
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)9...
,
1818. Bousquet J, Ben-Joseph R, Messonnier M, Alemao E, Gould AL. A
meta-analysis of the dose-response relationship of inhaled corticosteroids in
adolescents and adults with mild to moderate persistent asthma. Clin Ther.
2002;24(1):1-20. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(02)85002-0
http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(02)...
); relato de caso ou série de casos (n = 3)(
77. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
,
1919. Parameswaran K, Leigh R, Hargreave FE. Sputum eosinophil count to
assess compliance with corticosteroid therapy in asthma. J Allergy Clin Immunol.
1999;104(2 Pt 1):502-3.
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70402-1
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)...
,
2020. Wong AG, Pavord ID, Sears MR, Hargreave FE. A case for serial
examination of sputum inflammatory cells. Eur Respir J. 1996;9(10):2174-5.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.96.09102174
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.96.09...
) e ausência de dados adequados para a meta-análise (n = 9; avaliação de
um medicamento distinto, ausência de grupo controle ou ausência de dados pré e
pós-tratamento referentes ao uso de prednisona ou prednisolona).(
1212. Aggarwal P, Bhoi S. Comparing the efficacy and safety of two
regimens of sequential systemic corticosteroids in the treatment of acute
exacerbation of bronchial asthma. J Emerg Trauma Shock. 2010;3(3):231-7.
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.66522
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.6652...
,
2121. Romagnoli M, Vachier I, Tarodo de la Fuente P, Meziane H, Chavis C,
Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in sputum of poorly controlled
asthmatics. Eur Respir J. 2002;20(6):1370-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00029202
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00...
22. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. "Refractory"
eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral
corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(6):601-5.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-440OC
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-44...
23. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Factors
associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care
Med. 2001;164(5):744-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.5.2011026
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.5.2...
24. van den Berge M, Arshad SH, Ind PW, Magnussen H, Hamelmann E,
Kanniess F, et al. Similar efficacy of ciclesonide versus prednisolone to treat
asthma worsening after steroid tapering. Respir Med. 2009;103(8):1216-23.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.01.024
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.01...
25. van den Berge M, Kerstjens HA, Meijer RJ, de Reus DM, Koëter GH,
Kauffman HF, et al. Corticosteroid-induced improvement in the PC20 of adenosine
monophosphate is more closely associated with reduction in airway inflammation than
improvement in the PC20 of methacholine. Am J Respir Crit Care Med.
2001;164(7):1127-32. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.7.2102135
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.7.2...
26. Xu J, Jiang F, Nayeri F, Zetterstrom O. Apoptotic eosinophils in
sputum from asthmatic patients correlate negatively with levels of IL-5 and eotaxin.
Respir Med. 2007;101(7):1447-54.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2007.01.026
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2007.01...
27. Kerzerho J, Wunsch D, Szely N, Meyer HA, Lurz L, Röse L, et al.
Effects of systemic versus local administration of corticosteroids on mucosal
tolerance. J Immunol. 2012;188(1):470-6.
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1101405
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.11014...
-
2828. Kulkarni NS, Hollins F, Sutcliffe A, Saunders R, Shah S, Siddiqui S,
et al. Eosinophil protein in airway macrophages: a novel biomarker of eosinophilic
inflammation in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol.
2010;126(1):61-9.e3.
) Os 14 artigos remanescentes foram revisados, e apenas 8 preencheram os
critérios de inclusão.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
,
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
30. Baigelman W, Chodosh S, Pizzuto D, Cupples LA. Sputum and blood
eosinophils during corticosteroid treatment of acute exacerbations of asthma. Am J
Med. 1983;75(6):929-36.
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)90871-9
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)9...
31. Claman DM, Boushey HA, Liu J, Wong H, Fahy JV. Analysis of induced
sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic
subjects. J Allergy Clin Immunol. 1994;94(5):861-9.
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)90154-6
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)9...
32. Di Franco A, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Dente FL, Taccola M,
et al. Inhaled fluticasone propionate is effective as well as oral prednisone in
reducing sputum eosinophilia during exacerbations of asthma which do not require
hospitalization. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(5):353-60.
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09...
33. Scheicher ME, Teixeira MM, Cunha FQ, Teixeira AL, Jr., Filho JT,
Vianna EO. Eotaxin-2 in sputum cell culture to evaluate asthma inflammation. Eur
Respir J. 2007;29(3):489-95.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00060205
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00060...
-
3434. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled
and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit
Care Med. 1997;155(2):542-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.2.9032192
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.2.9...
) As características dos estudos incluídos estão descritas na Tabela 1.
Fluxograma da seleção de estudos. PCE: proteína catiônica eosinofílica. PCE: proteína catiônica eosinofílica.
Efeitos sobre eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro
A análise conjunta (n = 198) revelou uma redução média de seis vezes no número de eosinófilos no escarro após o tratamento (↓8,2%; IC95%: 7,7-8,7; p < 0,001; Figura 2). Dentre os estudos que avaliaram IL-5 (em pg/mL) antes e depois do tratamento com prednisona ou prednisolona (n = 114), houve uma redução média de aproximadamente quatro vezes nos níveis de IL-5 (↓83,6; IC95%: 52,5-83,6; p < 0,001; Figura 3). Além disso, dentre os estudos que avaliaram a PCE (em μg/L) em indivíduos tratados com prednisona ou prednisolona (n = 80), o tratamento resultou em uma redução média de cinco vezes nos níveis de PCE (↓267,6; IC95%: 244,6-290,6; p < 0,001; Figura 4).
Redução de eosinófilos no escarro após tratamento com prednisona ou prednisolona por via oral.
Redução dos níveis de proteína catiônica eosinofílica no escarro após tratamento com prednisona ou prednisolona por via oral.
Efeitos sobre o VEF1
Foram também analisadas as mudanças no VEF1 pós-broncodilatador após o
tratamento com prednisona ou prednisolona nos 194 pacientes com asma para os quais
estavam disponíveis os dados relevantes.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
,
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
30. Baigelman W, Chodosh S, Pizzuto D, Cupples LA. Sputum and blood
eosinophils during corticosteroid treatment of acute exacerbations of asthma. Am J
Med. 1983;75(6):929-36.
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)90871-9
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)9...
31. Claman DM, Boushey HA, Liu J, Wong H, Fahy JV. Analysis of induced
sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic
subjects. J Allergy Clin Immunol. 1994;94(5):861-9.
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)90154-6
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)9...
-
3232. Di Franco A, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Dente FL, Taccola M,
et al. Inhaled fluticasone propionate is effective as well as oral prednisone in
reducing sputum eosinophilia during exacerbations of asthma which do not require
hospitalization. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(5):353-60.
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09...
) Nessa análise, foi também usado um modelo de efeitos aleatórios, em
virtude da grande heterogeneidade (Q = 46,03; p < 0,0001; I2 =
89,1%). Após 6-14 dias de tratamento, houve um aumento médio significativo no
VEF1 pós-broncodilatador (↑8,1%; IC95%: 5,3-10,8; z = 5,8; p <
0,001; Figura 5). Uma análise dos dados
referentes aos valores absolutos de VEF1 pós-broncodilatador (em
litros) revelou um aumento médio pós-tratamento, de 1,88 para 2,34 L (↑0,46 L; p
< 0,001; dados não apresentados).
Gerenciamento de resultados
Em virtude da grande heterogeneidade, foi realizada uma metarregressão para examinar os efeitos do tratamento com prednisona ou prednisolona por idade, gênero e dose (Figura 6). A dose de prednisona pareceu ser responsável pela heterogeneidade dos níveis de eosinófilos no escarro (T2 = 8,753) e de PCE no escarro (T2 = 172,8). A regressão linear não mostrou nenhuma associação entre a dose de prednisona e eosinófilos no escarro (p = 0,55), PCE no escarro (p = 0,38), IL-5 no escarro (p = 1,00) ou VEF1 pós-broncodilatador (p = 0,27).
Gráficos de funil (funnel plots). MD: mediana; PCE: proteína catiônica eosinofílica; e BD: broncodilatador.
Discussão
Nossas análises mostram que o tratamento com prednisona ou prednisolona é altamente eficaz na redução de eosinófilos no escarro na bronquite eosinofílica. Essa redução é acompanhada de uma redução de outros marcadores inflamatórios no escarro ligados à bronquite eosinofílica, tais como PCE e IL-5. Além disso, constatou-se que o tratamento da bronquite eosinofílica com prednisona ou prednisolona resulta em um aumento significativo do VEF1 pós-broncodilatador.
Dados sugerem que a eosinofilia no escarro e altos níveis de marcadores eosinofílicos
estão relacionados com mau controle da asma, e não com a gravidade da
asma.(
77. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
,
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
2121. Romagnoli M, Vachier I, Tarodo de la Fuente P, Meziane H, Chavis C,
Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in sputum of poorly controlled
asthmatics. Eur Respir J. 2002;20(6):1370-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00029202
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00...
,
2626. Xu J, Jiang F, Nayeri F, Zetterstrom O. Apoptotic eosinophils in
sputum from asthmatic patients correlate negatively with levels of IL-5 and eotaxin.
Respir Med. 2007;101(7):1447-54.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2007.01.026
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2007.01...
) O componente da asma que responde aos corticosteroides é a bronquite
eosinofílica, que pode agora ser reconhecida pelo confiável método da contagem de
células em amostras de escarro induzido.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
) O tratamento adequado com corticosteroides reduz a proporção de
eosinófilos no escarro a valores normais, mesmo na asma dependente de
prednisona.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1919. Parameswaran K, Leigh R, Hargreave FE. Sputum eosinophil count to
assess compliance with corticosteroid therapy in asthma. J Allergy Clin Immunol.
1999;104(2 Pt 1):502-3.
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70402-1
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)...
) Nesta meta-análise, houve uma redução de seis vezes dos eosinófilos no
escarro após o tratamento com prednisona ou prednisolona.
Como a redução da eosinofilia no escarro está relacionada com uma resposta clínica e
funcional positiva aos corticosteroides, nossos resultados apoiam a recomendação de
que se deve aumentar a dose de corticosteroides quando a asma se torna
descontrolada.(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
2121. Romagnoli M, Vachier I, Tarodo de la Fuente P, Meziane H, Chavis C,
Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in sputum of poorly controlled
asthmatics. Eur Respir J. 2002;20(6):1370-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00029202
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00...
) Em uma análise de regressão múltipla, ten Brinke et al.(
2323. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Factors
associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care
Med. 2001;164(5):744-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.5.2011026
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.164.5.2...
) constataram que o fator mais importante potencialmente relacionado com
obstrução persistente do fluxo aéreo na asma grave foi uma proporção de eosinófilos
no escarro > 2% (OR ajustada = 7,7). No entanto, existem indivíduos com asma não
controlada que não apresentam eosinofilia no escarro. Ainda não se determinou se esse
subgrupo é menos sensível aos corticosteroides.
Os eosinófilos há muito são considerados mediadores inflamatórios essenciais na patogênese da asma, embora seu papel exato não esteja claro. Em estudos de populações heterogêneas de pacientes com asma, a regulação negativa da atividade de eosinófilos por meio da inibição específica de IL-5 (uma citocina pró-eosinofílica) produziu resultados decepcionantes.( 3535. Barratt S. Mepolizumab in corticosteroid-resistant eosinophilic asthma. Thorax. 2009;64(6):552. )
Em um estudo com pacientes com asma grave e inflamação eosinofílica das vias aéreas
refratária,(
2222. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. "Refractory"
eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral
corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(6):601-5.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-440OC
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-44...
) constatou-se que a administração de triancinolona por via intramuscular
reduziu a proporção média de eosinófilos no escarro de 12,6% para 0,2%, semelhante às
reduções obtidas por meio do uso de corticosteroides inalatórios (> 1.600 μg/dia)
ou do uso crônico de prednisona oral.(
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
,
3232. Di Franco A, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Dente FL, Taccola M,
et al. Inhaled fluticasone propionate is effective as well as oral prednisone in
reducing sputum eosinophilia during exacerbations of asthma which do not require
hospitalization. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(5):353-60.
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09...
) Os autores também observaram um aumento do VEF1 e uma redução
do uso de medicação de resgate. (
2222. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. "Refractory"
eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral
corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(6):601-5.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-440OC
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200404-44...
) Esses dados estão de acordo com os de outros estudos com pacientes com
asma e confirmam que a eosinofilia no escarro é um bom preditor da resposta aos
corticosteroides.(
66. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, Boulet LP, Lemière C, Pizzichini
E, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on
exacerbations. Eur Respir J. 2006;27(3):483-94.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00137704
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
7. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
-
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
3636. Bacci E, Cianchetti S, Bartoli ML, Dente FL, Di Franco A, Vagaggini
B, et al. Low sputum eosinophils predict the lack of response to beclomethasone in
symptomatic asthmatic patients. Chest. 2006;129(3):565-72.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.3.565
http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.3.56...
) Não se sabe o motivo desse distinto efeito em curto prazo dos
corticosteroides, em oposição ao bem conhecido efeito positivo em longo prazo na
maioria dos pacientes com asma.(
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
) Uma possível explicação é que a inflamação não eosinofílica talvez
responda aos corticosteroides mais lentamente do que a inflamação
eosinofílica.(
3737. Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol.
2006;533(1-3):2-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2005.12.052
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2005....
)
Os dados aqui apresentados ratificam a utilidade da avaliação de eosinófilos no
escarro para prever quando pacientes com asma grave podem se beneficiar de um aumento
da dose de corticosteroides.(
66. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, Boulet LP, Lemière C, Pizzichini
E, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on
exacerbations. Eur Respir J. 2006;27(3):483-94.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00137704
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00...
7. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
-
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
,
3636. Bacci E, Cianchetti S, Bartoli ML, Dente FL, Di Franco A, Vagaggini
B, et al. Low sputum eosinophils predict the lack of response to beclomethasone in
symptomatic asthmatic patients. Chest. 2006;129(3):565-72.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.3.565
http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.3.56...
) A classificação de fenótipos de asma grave em eosinofílicos e não
eosinofílicos pode ter implicações clínicas na escolha da terapia
farmacológica.(
77. Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK,
Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow
limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11...
,
1919. Parameswaran K, Leigh R, Hargreave FE. Sputum eosinophil count to
assess compliance with corticosteroid therapy in asthma. J Allergy Clin Immunol.
1999;104(2 Pt 1):502-3.
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)70402-1
http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(99)...
,
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
)
A persistência de eosinofilia na asma grave poderia ser um reflexo da insensibilidade
aos corticosteroides, e é possível que a asma refratária responda à terapia anti-IL-5
com mepolizumabe. (
44. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Souza A, et
al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med.
2009;360(10):973-84. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808991...
,
55. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A,
Pizzichini E, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum
eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360(10):985-93.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805435...
,
3838. Chung KF. Inflammatory biomarkers in severe asthma. Curr Opin Pulm
Med. 2012;18(1):35-41.
http://dx.doi.org/10.1097/MCP.0b013e32834d09a5
http://dx.doi.org/10.1097/MCP.0b013e3283...
,
3939. Antoniu SA. Mepolizumab for difficult-to-control asthma with
persistent sputum eosinophilia. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(6):869-71.
http://dx.doi.org/10.1517/13543780902922678
http://dx.doi.org/10.1517/13543780902922...
) Como mencionado anteriormente, constatou-se no presente estudo que os
níveis de IL-5 no escarro diminuíram após tratamento com prednisona ou prednisolona.
Como a IL-5 é uma citocina pró-inflamatória que aumenta o recrutamento, a ativação e
a sobrevivência de eosinófilos, é considerada de importância fundamental na
fisiopatologia da asma.(
4040. O'Byrne PM, Inman MD, Parameswaran K. The trials and tribulations of
IL-5, eosinophils, and allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(4):503-8.
http://dx.doi.org/10.1067/mai.2001.119149
http://dx.doi.org/10.1067/mai.2001.11914...
) Ying et al.(
4141. Ying S, Humbert M, Barkans J, Corrigan CJ, Pfister R, Menz G, et al.
Expression of IL-4 and IL-5 mRNA and protein product by CD4+ and CD8+ T cells,
eosinophils, and mast cells in bronchial biopsies obtained from atopic and nonatopic
(intrinsic) asthmatics. J Immunol. 1997;158(7):3539-44.
) mostraram elevada expressão de IL-5 em células T, eosinófilos e
mastócitos em amostras de biópsia brônquica de pacientes com asma. Outros estudos
mostraram que os níveis de IL-5 no escarro tendem a ser maiores em pacientes com asma
eosinofílica, ao passo que os de IL-8 tendem a ser maiores em pacientes com asma não
eosinofílica.(
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
,
4242. Dente FL, Carnevali S, Bartoli ML, Cianchetti S, Bacci E, Di Franco
A, et al. Profiles of proinflammatory cytokines in sputum from different groups of
severe asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(3):312-20.
http://dx.doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60795-8
http://dx.doi.org/10.1016/S1081-1206(10)...
) Há evidências de que a IL-5 é detectável no escarro induzido de
pacientes com asma e que os níveis de IL-5 no escarro são mais elevados em pacientes
com asma grave do que naqueles com asma de leve a moderada.(
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
,
4242. Dente FL, Carnevali S, Bartoli ML, Cianchetti S, Bacci E, Di Franco
A, et al. Profiles of proinflammatory cytokines in sputum from different groups of
severe asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(3):312-20.
http://dx.doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60795-8
http://dx.doi.org/10.1016/S1081-1206(10)...
)
Nossos resultados mostram que os corticosteroides sistêmicos são eficazes não só na
redução dos níveis de eosinófilos no escarro, mas também na inibição da liberação de
citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel relevante na perpetuação da
inflamação das vias aéreas em pacientes com asma refratária. Nossos dados estão de
acordo com os de outros estudos que mostram que os corticosteroides diminuem o número
de células T ativadas que expressam RNA mensageiro de IL-4 e IL-5 no lavado
broncoalveolar de pacientes com asma, independentemente da gravidade da
asma.(
4343. Robinson DS, Hamid Q, Ying S, Tsicopoulos A, Barkans J, Bentley AM,
et al. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma.
N Engl J Med. 1992;326(5):298-304.
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199201303260504
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM1992013032...
) Nossos resultados também mostram que o tratamento com prednisona ou
prednisolona pode resultar em uma redução de quatro vezes nos níveis de PCE no
escarro. Quando consideramos os níveis de PCE em sobrenadantes de escarro,
constatamos que esses níveis relacionaram-se com mau controle da asma, o que sublinha
o fato de que os eosinófilos desempenham um papel nessa equação.(
2828. Kulkarni NS, Hollins F, Sutcliffe A, Saunders R, Shah S, Siddiqui S,
et al. Eosinophil protein in airway macrophages: a novel biomarker of eosinophilic
inflammation in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol.
2010;126(1):61-9.e3.
) No entanto, não obstante as expectativas de que os pacientes com asma
grave apresentariam níveis mais elevados de PCE no escarro, Romagnoli et
al.(
2121. Romagnoli M, Vachier I, Tarodo de la Fuente P, Meziane H, Chavis C,
Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in sputum of poorly controlled
asthmatics. Eur Respir J. 2002;20(6):1370-7.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00029202
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.02.00...
) não observaram diferenças entre grupos de pacientes com asma,
estratificados por gravidade da asma, no tocante aos níveis de PCE no escarro.
Em um estudo de exacerbações agudas da asma, Baigelman et al.(
3030. Baigelman W, Chodosh S, Pizzuto D, Cupples LA. Sputum and blood
eosinophils during corticosteroid treatment of acute exacerbations of asthma. Am J
Med. 1983;75(6):929-36.
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)90871-9
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)9...
) demonstraram que o VEF1 melhora dentro das primeiras 24 h de
tratamento com prednisona ou prednisolona, e mais ainda após 48-72 h de tratamento.
No entanto, em um estudo semelhante, Belda et al.(
4444. Belda J, Margarit G, Martinez C, Bellido-Casado J, Casan P, Torrejón
M, et al. Anti-inflammatory effects of high-dose inhaled fluticasone versus oral
prednisone in asthma exacerbations. Eur Respir J. 2007;30(6):1143-9.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00050306
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00050...
) não observaram nenhuma mudança no VEF1 nas primeiras 24 h.
Aggarwal & Bhoi(
1212. Aggarwal P, Bhoi S. Comparing the efficacy and safety of two
regimens of sequential systemic corticosteroids in the treatment of acute
exacerbation of bronchial asthma. J Emerg Trauma Shock. 2010;3(3):231-7.
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.66522
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.6652...
) também estudaram exacerbações agudas da asma e sugeriram que
metilprednisolona intravenosa seguida de metilprednisolona oral é um regime
terapêutico mais eficaz e mais seguro do que hidrocortisona intravenosa seguida de
prednisolona oral. No entanto, os autores empregaram apenas avaliação clínica e
espirometria, sem analisar os mediadores inflamatórios no escarro ou outras secreções
respiratórias.
Em uma meta-análise realizada em 1992, Rowe et al.(
1717. Rowe BH, Keller JL, Oxman AD. Effectiveness of steroid therapy in
acute exacerbations of asthma: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 1992;10(4):301-10.
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)90007-K
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)9...
) mostraram que o uso de corticosteroides no início do tratamento de
exacerbações da asma reduz o número de internações hospitalares em adultos e crianças
e que os corticosteroides são eficazes na prevenção de recidiva no tratamento
ambulatorial de exacerbações da asma. Corticosteroides orais e intravenosos parecem
ter efeitos equivalentes sobre a função pulmonar em exacerbações agudas,(
1717. Rowe BH, Keller JL, Oxman AD. Effectiveness of steroid therapy in
acute exacerbations of asthma: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 1992;10(4):301-10.
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)90007-K
http://dx.doi.org/10.1016/0735-6757(92)9...
) e estudos recentes demonstraram que corticosteroides inalatórios e orais
são igualmente eficazes.(
2424. van den Berge M, Arshad SH, Ind PW, Magnussen H, Hamelmann E,
Kanniess F, et al. Similar efficacy of ciclesonide versus prednisolone to treat
asthma worsening after steroid tapering. Respir Med. 2009;103(8):1216-23.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.01.024
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2009.01...
,
3232. Di Franco A, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Dente FL, Taccola M,
et al. Inhaled fluticasone propionate is effective as well as oral prednisone in
reducing sputum eosinophilia during exacerbations of asthma which do not require
hospitalization. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(5):353-60.
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.pupt.2005.09...
,
3333. Scheicher ME, Teixeira MM, Cunha FQ, Teixeira AL, Jr., Filho JT,
Vianna EO. Eotaxin-2 in sputum cell culture to evaluate asthma inflammation. Eur
Respir J. 2007;29(3):489-95.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00060205
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00060...
,
4444. Belda J, Margarit G, Martinez C, Bellido-Casado J, Casan P, Torrejón
M, et al. Anti-inflammatory effects of high-dose inhaled fluticasone versus oral
prednisone in asthma exacerbations. Eur Respir J. 2007;30(6):1143-9.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00050306
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00050...
)
Não obstante a heterogeneidade dos estudos aqui avaliados no tocante às doses e à
duração do tratamento/acompanhamento,(
88. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J,
Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory
indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9...
,
1010. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Pavord I,
Dolovich J, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced
sputum. Eur Respir J. 1999;13(1):15-21.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13101599
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.99.13...
,
2929. Dente FL, Bacci E, Bartoli ML, Cianchetti S, Costa F, Di Franco A,
et al. Effects of oral prednisone on sputum eosinophils and cytokines in patients
with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(6):464-70.
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2010.04...
30. Baigelman W, Chodosh S, Pizzuto D, Cupples LA. Sputum and blood
eosinophils during corticosteroid treatment of acute exacerbations of asthma. Am J
Med. 1983;75(6):929-36.
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)90871-9
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9343(83)9...
-
3131. Claman DM, Boushey HA, Liu J, Wong H, Fahy JV. Analysis of induced
sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic
subjects. J Allergy Clin Immunol. 1994;94(5):861-9.
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)90154-6
http://dx.doi.org/10.1016/0091-6749(94)9...
) a maior parte da exposição a prednisona ou prednisolona foi > 30
mg/dia, o que é suficiente para suprimir os eosinófilos no escarro, reduzir os níveis
de PCE, inibir a IL-5 e aumentar o VEF1. No entanto, em virtude da grande
heterogeneidade, foi necessário realizar uma metarregressão de ajuste para a dose e
duração do tratamento.
A meta-análise é uma ferramenta poderosa para estudar dados cumulativos de estudos individuais com amostras pequenas e baixo poder estatístico. O agrupamento de efeitos de estudos individuais por meio de meta-análise pode aumentar o poder estatístico e pode ajudar a detectar diferenças modestas de risco entre grupos experimentais.
É possível obter uma alteração detectável em índices inflamatórios durante 14 dias de
tratamento com corticosteroides. Benefícios clínicos e efeitos anti-inflamatórios
foram relatados em pacientes com asma tratados com esses esquemas curtos, que são
comumente usados na prática clínica.(
1212. Aggarwal P, Bhoi S. Comparing the efficacy and safety of two
regimens of sequential systemic corticosteroids in the treatment of acute
exacerbation of bronchial asthma. J Emerg Trauma Shock. 2010;3(3):231-7.
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.66522
http://dx.doi.org/10.4103/0974-2700.6652...
,
3434. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled
and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit
Care Med. 1997;155(2):542-8.
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.2.9032192
http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.2.9...
)
Em suma, constatou-se que, em pacientes com bronquite eosinofílica de moderada a grave, o tratamento com prednisona ou prednisolona resultou em uma redução significativa dos níveis de eosinófilos no escarro, bem como dos níveis de IL-5 e PCE no escarro. Essa redução da resposta inflamatória foi acompanhada de um aumento significativo do VEF1 pós-broncodilatador.
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7Parameswaran K, Pizzichini MM, Li D, Pizzichini E, Jeffery PK, Hargreave FE. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow limitation. Eur Respir J. 1998;11(6):1405-8. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.98.11061405
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8Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J, Dolovich J, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(5):1501-8. http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154849
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Apoio financeiro: Nenhum
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Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil
Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
Sep-Oct 2014
Histórico
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Recebido
20 Mar 2014 -
Aceito
27 Jun 2014