Uso de hidroxicloroquina para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 e tratar COVID-19 leve: revisão sistemática e meta-análise

Tanni, Suzana E; Bacha, Hélio A; Naime, Alexandre; Bernardo, Wanderley M

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Jornal Brasileiro de Pneumologia

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Sumário

REVISÃO SISTEMÁTICA E META-ANÁLISE • J. bras. pneumol. 47 (05) • 2021 • https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20210236 copiar

Uso de hidroxicloroquina para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 e tratar COVID-19 leve: revisão sistemática e meta-análise

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

RESUMO

Objetivo:

A cloroquina ou hidroxicloroquina não apresentou nenhum efeito no tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19. O objetivo deste estudo foi responder a questões a respeito do uso de hidroxicloroquina na profilaxia da infecção por SARS-CoV-2 pré ou pós-exposição e no tratamento de pacientes com COVID-19 leve no tocante à hospitalização, eventos adversos e mortalidade.

Métodos:

Trata-se de uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados aleatórios de fase 3 que foram selecionados por meio de buscas em diversos bancos de dados e que compararam controles e pacientes que receberam hidroxicloroquina para profilaxia de SARS-CoV-2 ou tratamento de COVID-19 leve.

Resultados:

Foram identificados 1.376 estudos. Destes, 9 preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos no estudo. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos hidroxicloroquina e controle quanto à profilaxia da infecção por SARS-CoV-2 pré ou pós-exposição. O uso de hidroxicloroquina aumentou o risco de eventos adversos em 12% (IC95%: 6-18%; p < 0,001), e o número necessário para prejudicar foi 9. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos hidroxicloroquina e controle quanto à hospitalização [diferença de risco (DR) = −0,02; IC95%: −0,04 a 0,00; p = 0,14] e mortalidade (DR = 0,00; IC95%: −0,01 a 0,02; p = 0,98) no tratamento de COVID-19 leve.

Conclusões:

Não é recomendado o uso de hidroxicloroquina nem na profilaxia da infecção por SARS-CoV-2 nem no tratamento de pacientes com COVID-19 leve.

Descritores:
Hidroxicloroquina; Infecções por coronavirus; Betacoronavirus

Estudo/país	N de participantes	Tipo/identificador	Contexto	Critérios de elegibilidade	Grupos	Desfechos	Período de acompanhamento
Abella et al.⁸8 Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, Uspal JE, Hyman MC, Frank I, et al. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(2):195-202. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6319 https://doi.org/10.1001/jamainternmed.20... Estados Unidos	132	ECA paralelo NCT04329923	Profilaxia pós-exposição	Profissionais de saúde em unidades para COVID-19 e sem infecção prévia por SARS-CoV-2 nas duas últimas semanas	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 600 mg/dia durante 8 semanas	- Teste positivo para SARS-CoV-2 durante 8 semanas - Eventos adversos	8 semanas
Mitjà et al.¹⁰10 Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Alemany A, Suñer C, Tebé C, et al. A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):417-427. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021801 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021801... Espanha	2.485	ECA por clusters NCT04304053	Profilaxia pós-exposição	Profissionais de saúde, contatos domiciliares e profissionais e residentes de ILPI sem infecção prévia por SARS-CoV-2 nas duas últimas semanas	Tratamento-padrão vs. Hidroxicloroquina, 800 mg no 1º dia e, em seguida, 600 mg/dia durante 6 dias	- Sintomas e teste positivo para SARS-CoV-2 - Hospitalização - Eventos adversos - Óbito	4 semanas
Boulware et al.¹²12 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517-525. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638... Estados Unidos e Canadá	821	ECA paralelo NCT04308668	Profilaxia pós-exposição	Exposição domiciliar ou ocupacional a indivíduos com COVID-19 confirmada (distância ≤ 2 metros durante >10 min com um indivíduo infectado ou sem uso de máscara facial ou viseira)	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 800 mg no 1º dia e 600 mg 6-8 h depois da primeira dose; a partir de então, 600 mg/dia durante 4 dias	- Teste positivo para SARS-CoV-2 - Hospitalização - Eventos adversos - Óbito	2 semanas
Rajasingham et al.¹¹11 Rajasingham R, Bangdiwala AS, Nicol MR, Skipper CP, Pastick KA, Axelrod ML, et al. Hydroxychloroquine as Pre-exposure Prophylaxis for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Workers: A Randomized Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(11):e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571... Estados Unidos e Canadá	1.483	ECA paralelo NCT04328467	Profilaxia pré-exposição	Profissionais de saúde com alto risco de exposição a SARS-CoV-2 (UTI, PS, unidades para COVID-19)	Placebo (ácido fólico) vs. Hidroxicloroquina, 400 mg no 1º dia e 400 mg 6-8 h depois; a partir de então, 400 mg uma vez por semana durante 12 semanas vs. Hidroxicloroquina, 400 mg no 1º dia e 400 mg 6-8 h depois; a partir de então, 400 mg duas vezes por semana durante 12 semanas	- Sem COVID-19 (sem sintomas ou RT-PCR com resultado negativo) - Hospitalização - Eventos adversos - Óbito	12 semanas
Barnabas et al.⁹9 Barnabas RV, Brown ER, Bershteyn A, Stankiewicz Karita HC, Johnston C, Thorpe LE, et al. Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection : A Randomized Trial [published correction appears in Ann Intern Med. 2021 Mar;174(3):435]. Ann Intern Med. 2021;174(3):344-352. https://doi.org/10.7326/M20-6519 https://doi.org/10.7326/M20-6519... Estados Unidos	689	ECA paralelo NCT04328961	Profilaxia pós-exposição	Contato com um caso-índice de infecção por SARS-CoV-2 diagnosticado em 96 h	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 400 mg durante 3 dias e, em seguida, 200 mg/dia durante 11 dias	- Teste positivo para SARS-CoV-2 - Eventos adversos	14 dias
Omrani et al.¹⁴14 Omrani AS, Pathan SA, Thomas SA, Harris TRE, Coyle PV, Thomas CE, et al. Randomized double-blinded placebo-controlled trial of hydroxychloroquine with or without azithromycin for virologic cure of non-severe Covid-19. EClinicalMedicine. 2020;29:100645. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100645 https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.10... Catar	456	ECA paralelo triplo NCT04349592	Pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve	Doença leve ou sem sintomas, pacientes ambulatoriais	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 600 mg/dia durante 1 semana vs. Hidroxicloroquina, 600 mg/dia durante 1 semana + azitromicina	- Carga viral - Hospitalização - Eventos adversos graves - Óbito	14 dias
Reis et al.¹³13 Reis G, Moreira Silva EADS, Medeiros Silva DC, Thabane L, Singh G, Park JJH, et al. Effect of Early Treatment With Hydroxychloroquine or Lopinavir and Ritonavir on Risk of Hospitalization Among Patients With COVID-19: The TOGETHER Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(4):e216468. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.6468 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.... Brasil	685	ECA paralelo triplo NCT04403100	COVID-19 leve	Pacientes ambulatoriais com relato de menos de 8 dias desde o surgimento de sintomas semelhantes aos da gripe ou TC de tórax consistente com COVID-19	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 800 mg como dose de ataque e, em seguida, 400 mg diariamente durante 9 dias vs. Dose de ataque de 800 mg de lopinavir e 200 mg de ritonavir a cada 12 h e, em seguida, 400 mg e 100 mg, respectivamente, a cada 12 h durante os próximos 9 dias	- Eventos adversos - Eventos adversos graves - Hospitalização - Óbito	90 dias
Mitjà et al.¹⁵15 Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Peñafiel J, Tobias A, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1009. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009... Espanha	293	ECA paralelo NCT04304053	Sintomas leves de COVID-19	Pacientes ambulatoriais; sintomas durante menos de 5 dias antes da entrada no estudo	Tratamento-padrão vs. Hidroxicloroquina, 800 mg no 1º dia e, em seguida, 400 mg/dia durante 6 dias	- Carga viral - Escala de progressão da OMS - Hospitalização - Eventos adversos graves - Óbito	28 dias
Skipper et al.¹⁶16 Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19 : A Randomized Trial [published correction appears in Ann Intern Med. 2021 Mar;174(3):435]. Ann Intern Med. 2020;173(8):623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207 https://doi.org/10.7326/M20-4207... Estados Unidos e Canadá	491	ECA paralelo NCT04308668	COVID-19 leve	Pacientes ambulatoriais, teste positivo para SARS-CoV-2 e sintomas durante ≤ 4 dias ou sintomas compatíveis após exposição de alto risco a um contato com SARS-CoV-2 confirmado por PCR nos 14 últimos dias	Placebo vs. Hidroxicloroquina, 800 mg uma vez e 600 mg 6-8 h depois da primeira dose; a partir de então, 600 mg diariamente por mais 4 dias	- Hospitalização - Eventos adversos - Óbito	14 dias

Estudo	Ano	Randomização	Cegamento/Sigilo de alocação	Cegamento duplo	Cegamento dos avaliadores dos desfechos	Perdas	Característica prognóstica	Desfecho apropriado	Análise por intenção de tratar	Cálculo do tamanho da amostra	Interrupção precoce
Abella et al.⁸8 Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, Uspal JE, Hyman MC, Frank I, et al. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(2):195-202. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6319 https://doi.org/10.1001/jamainternmed.20...	2021	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Alto	Baixo	Alto	Baixo	Baixo
Barnabas et al.⁹9 Barnabas RV, Brown ER, Bershteyn A, Stankiewicz Karita HC, Johnston C, Thorpe LE, et al. Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection : A Randomized Trial [published correction appears in Ann Intern Med. 2021 Mar;174(3):435]. Ann Intern Med. 2021;174(3):344-352. https://doi.org/10.7326/M20-6519 https://doi.org/10.7326/M20-6519...	2021	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Alto	Incerto	Baixo	Alto	Baixo	Baixo
Mitjà et al.¹⁰10 Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Alemany A, Suñer C, Tebé C, et al. A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):417-427. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021801 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021801...	2021	Baixo	Baixo	Alto	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Alto	Baixo	Baixo
Rajasingham et al.¹¹11 Rajasingham R, Bangdiwala AS, Nicol MR, Skipper CP, Pastick KA, Axelrod ML, et al. Hydroxychloroquine as Pre-exposure Prophylaxis for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Workers: A Randomized Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(11):e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571...	2020	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Alto	Baixo	Baixo
Boulware et al.¹²12 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517-525. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638...	2020	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Incerto	Alto	Baixo	Incerto	Alto	Baixo

Estudo	Ano	Randomização	Cegamento/ Sigilo de alocação	Cegamento duplo	Cegamento dos avaliadores dos desfechos	Perdas	Característica prognóstica	Desfecho apropriado	Análise por intenção de tratar	Cálculo do tamanho da amostra	Interrupção precoce
Reis et al.¹³13 Reis G, Moreira Silva EADS, Medeiros Silva DC, Thabane L, Singh G, Park JJH, et al. Effect of Early Treatment With Hydroxychloroquine or Lopinavir and Ritonavir on Risk of Hospitalization Among Patients With COVID-19: The TOGETHER Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(4):e216468. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.6468 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen....	2021	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Omrani et al.¹⁴14 Omrani AS, Pathan SA, Thomas SA, Harris TRE, Coyle PV, Thomas CE, et al. Randomized double-blinded placebo-controlled trial of hydroxychloroquine with or without azithromycin for virologic cure of non-severe Covid-19. EClinicalMedicine. 2020;29:100645. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100645 https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.10...	2020	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Mitjà et al.¹⁵15 Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Peñafiel J, Tobias A, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1009. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009...	2020	Baixo	Baixo	Alto	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo
Skipper et al.¹⁶16 Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, Bangdiwala AS, Abassi M, Lofgren SM, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19 : A Randomized Trial [published correction appears in Ann Intern Med. 2021 Mar;174(3):435]. Ann Intern Med. 2020;173(8):623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207 https://doi.org/10.7326/M20-4207...	2020	Baixo	Baixo	Baixo	Incerto	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo	Baixo

Avaliação da certeza							Pacientes (n)		Efeito		Certeza
Estudos (n)	Desenho do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Indirectness	Imprecisão	Outras considerações	HCQ	CONTROLE	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
RT-PCR COM RESULTADO POSITIVO
6	ensaios aleatórios	sério^a,b,c,d,e	não sério	não sério	não sério	nenhuma	148/3.026 (4.9%)	124/3.071 (4.0%)	RR 1.19 (0,95 a 1,50)	8 a mais por 1.000 (de 2 a menos a 20 a mais)	⨁⨁⨁ MODERADA
HOSPITALIZAÇÃO
4	ensaios aleatórios	sério^a,b,c,d,e	não sério	não sério	não sério	nenhuma	24/2.609 (0.9%)	33/2.674 (1.2%)	RR 0.74 (0,44 a 1,25)	3 a menos por 1.000 (de 7 a menos a 3 a mais)	⨁⨁⨁ MODERADA
EFEITOS ADVERSOS
4	ensaios aleatórios	sério^a,b,c,d,e	muito sério^f	não sério	não sério	forte suspeita de viés de publicação^g	522/1.756 (29.7%)	305/1.731 (17.6%)	RR 1.69 (1,36 a 2,09)	122 a mais por 1.000 (de 63 a mais a 192 a mais)	⨁ MUITO BAIXA
EFEITOS ADVERSOS GRAVES
4	ensaios aleatórios	sério^a,b,c,d,e	muito sério^f	não sério	não sério	forte suspeita de viés de publicação^g	26/2.548 (1.0%)	16/2.603 (0.6%)	RR 1.70 (0,91 a 3,17)	4 a mais por 1.000 (de 1 a menos a 13 a mais)	⨁ MUITO BAIXA
ÓBITO
4	ensaios aleatórios	sério^a,b,c,d,e	não sério	não sério	não sério	nenhuma	5/2.609 (0.2%)	8/2.674 (0.3%)	RR 0.66 (0,22 a 2,02)	1 a menos por 1.000 (de 2 a menos a 3 a mais)	⨁⨁⨁ MODERADA

Avaliação da certeza							Pacientes (n)		Efeito		Certeza
Estudos (n)	Desenho do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Indirectness	Imprecisão	Outras considerações	HCQ	CONTROLE	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
HOSPITALIZAÇÃO
4	ensaios aleatórios	não sério	não sério	não sério	não sério	nenhuma	23/714 (3.2%)	36/747 (4.8%)	RR 0.68 (0.41 a 1.14)	15 a menos por 1.000 (de 28 a menos a 7 a mais)	⨁⨁⨁⨁ ALTA
EFEITOS ADVERSOS
2	ensaios aleatórios	não sério	muito sério^a	não sério	sério^b	forte suspeita de viés de publicação^c	138/426 (32.4%)	92/438 (21.0%)	RR 1.47 (0.79 a 2.72)	99 a mais por 1.000 (de 44 a menos a 361 a mais)	⨁ MUITO BAIXA
EFEITOS ADVERSOS GRAVES
3	ensaios aleatórios	não sério	não sério	não sério	não sério	nenhuma	11/502 (2.2%)	12/536 (2.2%)	RR 0.97 (0.44 a 2.16)	1 a menos por 1.000 (de 13 a menos a 26 a mais)	⨁⨁⨁⨁ ALTA
ÓBITO
4	ensaios aleatórios	não sério	não sério	não sério	não sério	nenhuma	1/714 (0.1%)	1/747 (0.1%)	RR 1.07 (0.15 a 7.86)	0 a menos por 1.000 (de 1 a menos a 9 a mais)	⨁⨁⨁⨁ ALTA

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[1] Endereço para correspondência: Suzana E Tanni. Disciplina de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Distrito de Rubião Junior, s/n, CEP 18618-970, Botucatu, SP, Brasil. Tel.: 55 14 3811-1171. E-mail: suzanapneumo@gmail.com