Índice de fragilidade e quociente de fragilidade em ensaios clínicos randomizados

CENÁRIO CLÍNICO

Em um ensaio clínico randomizado (ECR) de Meyer et al.,¹ comparou-se tenecteplase mais heparina com placebo mais heparina em pacientes com embolia pulmonar. O desfecho primário (morte ou descompensação hemodinâmica) ocorreu em 13 dos 506 pacientes (2,6%) do grupo intervenção em comparação com 28 dos 499 pacientes (5,6%) do grupo controle (OR = 0,44; IC95%: 0,23-0,87; p = 0,02).

ROBUSTEZ DOS ECR

Os ECR são caros e demorados e geralmente possuem tamanhos de amostra limitados; portanto, os resultados podem depender de poucos eventos. No ECR mencionado acima,¹ apesar do grande tamanho da amostra, se apenas mais 3 pacientes do grupo intervenção tivessem apresentado o desfecho primário, o valor de p seria maior que 0,05, o que significa que se 16 pacientes, e não 13 pacientes, do grupo experimental tivessem tido tal desfecho, o estudo não seria significativo. Esse número que indica quantos eventos adicionais em um dos grupos seriam necessários para transformar um ensaio estatisticamente significativo em um ensaio estatisticamente não significativo é denominado índice de fragilidade (IF).

IF

O IF é calculado mudando o status de 1 paciente do grupo com o menor número de eventos (controle ou experimental) de “não-evento” (não apresentou o desfecho primário) para “evento” e então recalculando o teste exato de Fisher bilateral até que p se torne ≥ 0,05.² A Tabela 1 ilustra o cálculo do IF para o ECR mencionado acima.¹ Portanto, o IF é uma medida da robustez dos resultados dos ensaios clínicos; quanto menor o IF, menos robusto é considerado o ensaio. Embora o IF não tenha um ponto de corte formal, ele serve como um indicador adicional de quão facilmente a significância estatística de um ECR depende de um pequeno número de eventos. Além disso, como regra, se o número de pacientes com perda de seguimento for maior que o IF, o ensaio deve ser considerado menos robusto.

Tabela 1
Exemplo de cálculo do índice de fragilidade.^a

Amostra do estudo (N = 1.005)	Morte ou descompensação hemodinâmica	Nem morte nem descompensação hemodinâmica	p
Desfecho do estudo			0,02
Grupo intervenção	13	493
Grupo controle	28	471
Primeira etapa do cálculo do IF			0,027*
Grupo intervenção	14	492
Grupo controle	28	471
Segunda etapa do cálculo do IF			0,043*
Grupo intervenção	15	491
Grupo controle	28	471
Terceira etapa do cálculo do IF			0,065*
Grupo intervenção	16	490
Grupo controle	28	471

• IF: índice de fragilidade. ^aAdaptado de Meyer et al.1⁾ *As etapas do índice de fragilidade e os valores de p foram calculados por meio do “pacote R: índice de fragilidade”.

O quociente de fragilidade (QF) é o IF dividido pelo tamanho da amostra, e um QF baixo indica um ensaio menos robusto. O QF para o ECR mencionado acima¹ seria 3/1.005 = 0,003, que é pequeno e também indica que o ensaio não é robusto. O QF proporciona uma maneira de avaliar a vulnerabilidade dos estudos em relação ao tamanho da amostra, especialmente quando os tamanhos das amostras variam amplamente entre os estudos que abordam a mesma intervenção.

USO E LIMITAÇÕES DO IF

Um IF grande não indica necessariamente um resultado conclusivo, e um IF pequeno não indica que os resultados dos ECR sejam triviais. Não há um consenso claro sobre a definição do que é um estudo “frágil”, mas o IF e o QF podem ajudar os clínicos a tomar decisões de saúde considerando a fragilidade dos resultados dos ECR.

A principal limitação do IF é que ele se aplica apenas a ECR com desfechos dicotômicos. Outra limitação é o IF igual à zero. Enquanto os ensaios utilizam o teste do qui-quadrado para calcular os valores de p, o IF é calculado por meio do teste exato de Fisher, e, portanto, IF = 0 pode ocorrer nesses ensaios quando a significância estatística for perdida simplesmente mudando a análise do teste do qui-quadrado para o teste exato de Fisher.

MENSAGENS-CHAVE

O IF estima o número de eventos necessários para transformar um ensaio estatisticamente significativo em não significativo. Quanto menor for o IF, menos robusto é o ensaio.

O IF e o QF oferecem uma alternativa à abordagem frequentista da análise de ECR e têm sido cada vez mais utilizados na avaliação crítica de ECR como uma ferramenta complementar para a interpretação desses ensaios.

REFERENCES

• ¹
  Meyer G, Vicaut E, Danays T, Agnelli G, Becattini C, Beyer-Westendorf J, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370(15):1402-1411. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1302097
  » https://doi.org/10.1056/NEJMoa1302097
• ²
  Tignanelli CJ, Napolitano LM. The Fragility Index in Randomized Clinical Trials as a Means of Optimizing Patient Care. JAMA Surg. 2019;154(1):74-79. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2018.4318
  » https://doi.org/10.1001/jamasurg.2018.4318

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Mar 2023
• Data do Fascículo
  2023