Molecular regulation of circadian rhythm and psychiatric disorders: a systematic review

Monteiro, Cibele; Tavares, Emanuella; Câmara, Alice; Nobre, Jonas

doi:10.1590/0047-2085000000258

Cibele Monteiro

Departamento de Biofísica e Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil.

https://orcid.org/0000-0002-3492-7811

Emanuella Tavares

Departamento de Biofísica e Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil.

https://orcid.org/0000-0003-4823-0211

Alice Câmara

Departamento de Biofísica e Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil.

https://orcid.org/0000-0002-1974-4363

Jonas Nobre

Departamento de Biofísica e Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil.

https://orcid.org/0000-0003-1646-921X

Address for correspondence: Alice Câmara. Av. Senador Salgado Filho, 3.000, Lagoa Nova – 59064-741 – Natal, RN, Brasil. E-mail: alicecamara@hotmail.com

CONTRIBUIÇÕES INDIVIDUAIS

Cibele Monteiro – Contribuiu substancialmente para a concepção e design ; contribuiu substancialmente para análise e interpretação dos dados; contribuiu substancialmente para redigir o artigo.

Emanuella Tavares – Contribuiu substancialmente para a concepção e design ; contribuiu substancialmente para análise e interpretação dos dados; contribuiu substancialmente para redigir o artigo.

Alice Câmara – Contribuiu substancialmente para análise e interpretação dos dados; contribuiu substancialmente para redigir o artigo ou revisá-lo criticamente para conteúdo intelectual importante.

Jonas Nobre – Contribuiu substancialmente para revisar criticamente o artigo para conteúdo intelectual importante e deu a aprovação final da versão a ser publicada.

CONFLITOS DE INTERESSE

Os autores declaram que não existe conflito de interesses em relação à publicação deste documento.

Bases de Dados

Estratégia de Busca

PubMed

(“psychiatric disorders” [MeSH Terms] OR “depression” [MeSH Terms] OR “seasonal affective disorder” [MeSH Terms] OR “sleep disorders” [MeSH Terms]) OR “suicidal behavior” [MeSH Terms] “anxiety” [MeSH Terms] OR “schizophrenia” [MeSH Terms] OR “seasonal mood changes”) AND (“circadian rhythm” [MeSH Terms] OR “circadian genes” [MeSH Terms] OR “clock genes” [MeSH Terms] )

SciELO

(“transtorno bipolar” OR “transtorno depressivo maior” OR “transtorno afetivo sazonal” OR “distúrbio do sono” OR “comportamento suicida” OR “ansiedade” OR “esquizofrenia” OR “mudanças sazonais de humor”) AND (“ritmo circadiano” OR “genes circadianos” OR “genes relógio”)

Referência	Transtorno psiquiátrico e método(s) utilizado(s)	Gene relógio/família	Principal local de expressão do gene no sistema nervoso em humanos	Funções do gene
Shiino, 2003²⁶	TB (PCR)	PER2 Proteína intracelular	Núcleo supraquiasmático	Codifica componentes envolvidos nos ritmos circadianos, na atividade locomotora, no metabolismo e comportamento. Polimorfismos nesse gene pode aumentar o risco de contrair certos tipos de câncer e estão associados a distúrbios do sono.
Bailer, 2005²⁷	TB e TDM unipolar (PCR)	CLOCK Enzima	Cerebelo	Codifica proteína com papel central na regulação dos ritmos circadianos. A proteína contém atividade de acetiltransferase histona ligante ao DNA. Polimorfismos nesse gene podem estar associados a mudanças comportamentais em certas populações, obesidade e síndrome metabólica.
Artioli, 2007¹⁸	TDM e TB (PCR)	PER3 Proteína intracelular	Núcleo supraquiasmático	Codifica componentes envolvidos nos ritmos circadianos, na atividade locomotora, no metabolismo e comportamento. Polimorfismos nesse gene estão associados a síndrome metabólica, obesidade e alterações comportamentais em certas populações.
Kato, 2008²⁸	TB em pacientes com doença de Wolfram ( Western blot, Microarray e RT-PCR )	WFS1 Glicoproteína transmembrana	Gânglios da base	Codifica uma proteína transportadora de membrana. Mutações nesse gene estão associadas a síndrome de Wolfram e surdez.
Kishi, 2008²⁹	TB e TDM (TaqMan SNP)	NR1D1 Proteína intracelular	Córtex cerebral	Codifica uma proteína que regula negativamente a expressão dos genes relógio e que pode estar envolvida em processos metabólicos, inflamatórios e cardiovasculares.
Kishi, 2010²⁴	TDM (PCR)	SIRT1 Proteína intracelular	Cerebelo	As funções da proteína codificada pelo gene ainda são desconhecidas. Acredita-se que a proteína funcione como reguladora intracelular em humanos, com uma atividade de mono-ADP-ribosiltransferase.
Dallaspezia, 2011³⁰	TDM pós-parto em portadores de TB (PCR)	PER3*	*	*
Wilkosc, 2013³¹	TDM (qPCR)	ARNTL Proteína intracelular TIMELESS Proteína intracelular, PER3 e CLOCK*	ARNTL – Córtex cerebral TIMELESS – Gânglios da base CLOCK e PER3*	TIMELESS – A proteína codificada por esse gene está envolvida na sobrevivência celular após dano ou estresse, aumento na atividade da DNA polimerase, manutenção do comprimento dos telômeros e morfogênese das células epiteliais. Alterações no gene estão envolvidas com alguns tipos de câncer. ARNTL – A proteína codificada por esse gene forma um heterodímero com o CLOsCK, o qual se liga aos genes PER e CRY, ativando suas transcrições. Defeitos nesse gene têm sido associados a infertilidade, problemas na gliconeogênese, lipogênese e padrões alterados do sono. CLOCK e PER3*
Szczepankiewicz, 2013³²	TB e TDM (TaqMan SNP)	CRHR1 e AVPR1b Receptores acoplados à proteína G	CRHR1 – Cerebelo AVPR1b – Glândula pituitária	CRHR1 – O receptor codificado por esse gene liga os neuropeptídeos da família de hormônios liberadores de corticotropina, que são os principais reguladores da via hipotálamo-hipófise-adrenal. O receptor é essencial para a ativação de vias de transdução de sinal que regulam diversos processos fisiológicos, incluindo estresse, reprodução, resposta imune e obesidade. AVPR1b – A proteína codificada por esse gene atua como receptor da arginina vasopressina. Estimula o sistema mensageiro do fosfatidil-inositol-cálcio. O receptor também estimula a liberação de ACTH e é expresso em altos níveis nos adenomas hipofisários secretores de ACTH.
Hua, 2014³³	TDM (PCR)	CRY1, CRY2, TEF Proteína intracelular	CRY1 – Cerebelo CRY2 – Córtex cerebral TEF – Cerebelo	CRY1/CRY2 – Esse gene codifica uma proteína de ligação ao dinucleotídeo flavina adenina, que regula o ritmo circadiano. Polimorfismos nesse gene têm sido associados a padrões alterados no sono. TEF – O gene codifica um membro da subfamília PAR (rico em prolina e aminoácidos). A expressão do TEF coincide com o aparecimento do hormônio estimulador da tireoide beta (TSHB). De fato, o TEF pode se ligar e ativar o promotor de TSHB.
Nováková, 2015³⁴	TB associado a episódios de mania ou depressão (RT-qPCR)	PER1 Proteína intracelular NR1D1*	PER1 – Córtex cerebral NR1D1*	PER1 – Codifica componentes envolvidos nos ritmos circadianos, na atividade locomotora, no metabolismo e comportamento. Polimorfismos nesse gene podem aumentar o risco de contrair certos tipos de câncer. NR1D1*
Rybakowski, 2014³⁵	TB (PCR)	CLOCK, ARNTL, TIMELESS, PER3*	*	*
Maglione, 2015³⁶	TDM ( Golden Gate assay )	RORA Proteína intracelular, PER3*	RORA – Cerebelo PER3*	RORA – A proteína codificada por esse gene pode se ligar aos elementos de resposta hormonal para melhorar a expressão desses genes. Foi demonstrado que a proteína interage com NM23-2, um nucleosídeo difosfato cinase, envolvido na organogênese e diferenciação, bem como com NM23-1, o produto de um gene candidato a supressor de metástases tumorais. Além disso, foi demonstrado que a proteína auxilia na regulação transcricional de alguns genes envolvidos no ritmo circadiano.PER3*
Parekh, 2018¹⁷	TB ( Western blot e RT-PCR)	GLUA1 Proteína de membrana	Hipocampo	Codifica o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, o glutamato. O glutamato está envolvido no desenvolvimento neural, na plasticidade sináptica, no aprendizado, na memória, na epilepsia, na isquemia neural, na tolerância e na dependência a drogas, na dor neuropática, na ansiedade e na depressão.
Suzuki, 2017³⁷	TB (PCR)	CLOCK*	*	*
Banach, 2018³⁸	TB associado a abuso/dependência de álcool (TaqMan SNP)	CLOCK ARNTL TIMELESS e PER3*	*	*
Matsunaga, 2012³⁹	TDM TB, Esquizofrenia (PCR)	CSNK1D e CSNK1E Enzimas	CSNK1D – Córtex cerebral CSNK1E – Cerebelo	CSNK1D – A proteína codificada por esse gene está implicada no controle de processos citoplasmáticos e nucleares, incluindo replicação e reparo do DNA. A proteína também pode estar envolvida na regulação da apoptose, ritmo circadiano, dinâmica dos microtúbulos, segregação cromossômica e efeitos mediados por p53 no crescimento. CSNK1E – A proteína codificada por esse gene está implicada no controle de processos citoplasmáticos e nucleares, incluindo replicação e reparo do DNA. A proteína é capaz de fosforilar uma variedade de proteínas, incluindo ela mesma e uma proteína do ritmo circadiano (PER).
Kim, 2015²⁵	Transtorno afetivo sazonal (PCR)	NPAS2 Proteína intracelular, CLOCK e ARNTL*	NPAS2 – Gânglios da base CLOCK e ARNTL*	NPAS2 – A proteína codificada por esse gene pode desempenhar um papel regulador na aquisição de tipos de memória específicos, funcionando também como parte do relógio molecular.
Węglarz, 2016⁷	Distúrbios do sono (TaqMan SNP)	CLOCK, ARNTL, TIMELESS e PER3*	*	*
Pawlak, 2016¹²	Comportamento suicida (RT-PCR)	SLC6A4 Proteína de membrana HTR2A, HTR2C e ADRA2A Receptores acoplados à proteína G CRHR1*	SLC6A4, HTR2A, ADRA2A – Córtex cerebral HTR2C – Gânglios da base CRHR1*	SLC6A4 – O gene codifica uma proteína que transporta a serotonina das fendas sinápticas para os neurônios pré-sinápticos. A proteína finaliza a ação da serotonina e a recicla. A proteína é um alvo dos estimulantes psicomotores. Um polimorfismo de repetição nesse gene afeta a taxa de captação de serotonina, podendo desempenhar um papel no comportamento agressivo, doença de Alzheimer, suscetibilidade à depressão e síndrome da morte súbita do bebê. HTR2A – O gene codifica um dos receptores da serotonina. Mutação no HTR2A está associada à suscetibilidade a esquizofrenia, TOC e resposta ao tratamento antidepressivo. ADRA2A – O gene codifica um receptor que possui papel crítico na regulação da liberação de neurotransmissores. HTR2C – O gene codifica um dos receptores da serotonina. Anormalidades na edição do RNA desse gene foram associadas à depressão e ao suicídio. Polimorfismos no promotor desse gene estão associados com distúrbios comportamentais. CRHR1*
Pawlak, 2016¹²	Comportamento suicida (RT-PCR)	TPH1, TPH2, NTRK2 e ACP1 Enzimas BDNF Proteína intracelular	TPH2, BDNF – Ponte e medula TPH1 e ACP1 – Córtex cerebral NTRK2 –Amígdala	TPH2 – Esse gene codifica uma proteína que catalisa o primeiro passo na biossíntese da serotonina. Mutações nesse gene estão associadas ao TB e TDM. BDNF – Esse gene codifica uma proteína envolvida no crescimento e sobrevivência neuronal. A expressão desse gene é reduzida nas doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington. Esse gene pode desempenhar um papel nos transtornos de humor e resposta ao estresse. TPH1 – Esse gene codifica uma proteína que catalisa o primeiro passo na biossíntese da serotonina. Mutações nesse gene estão associadas a esquizofrenia, ansiedade, TB, comportamento suicida, vícios e outros. ACP1 – O produto desse gene funciona como uma fosfatase ácida e uma tirosina fosfatase. Esta enzima também hidrolisa monoésteres ortofosfóricos. NTRK2 – Esse gene codifica um receptor que, após a ligação à neurotrofina, fosforila a si próprio e aos membros da família MAPK. A sinalização por meio dessa cinase leva à diferenciação celular e mutações nesse gene têm sido associadas a obesidade e transtornos de humor.
Pawlak, 2017⁴⁰	TB e comportamento suicida (RT-PCR)	CLOCK, ARNTL, TIMELESS e PER3*	*	*
Yang, 2018⁴¹	Mudanças sazonais de humor (RT-PCR)	ST8SIA2 e NCAM1 Proteína intracelular	ST8SIA2 – Ponte e medula NCAM1 – Mesencéfalo	ST8SIA2 – A proteína codificada por esse gene pode estar envolvida com a catálise da transferência de ácido siálico aos oligossacarídeos e glicoproteínas. A proteína pode estar envolvida com a produção de ácido polissiálico, um modulador das propriedades adesivas da molécula de adesão a células neuronais (NCAM1). NCAM1 – Esse gene codifica uma proteína de adesão celular, que está envolvida nas interações célula-célula e nas interações célula-matriz durante o desenvolvimento e diferenciação. A proteína está envolvida no desenvolvimento do sistema nervoso e das células envolvidas com a expansão das células T, desempenhando um papel importante no sistema imune.
Zhang, 2017⁸	Comportamento depressivo (RT-qPCR)	ARNTL, CLOCK, PER1 e PER2*	*	*
Zhao, 2018⁹	Ansiedade (qPCR)	GFP – Enzima NR1D1*	GFP – Córtex cerebral NR1D1*	GFP – Codifica a enzima que limita a taxa da via da hexosamina e controla o fluxo de glicose nessa via. O produto desse gene também catalisa a formação de glucosamina-6-fosfato. NR1D1*
Liberman, 2018⁴²	Depressão e ansiedade (RT-qPCR)	REV Proteína intracelular PER1/2/3, CRY1/2, ARNTL, CLOCK, NPAS2*	REV – Cerebelo PER1, PER2, PER3, CRY1/2, ARNTL, CLOCK, NPAS2*	REV – As proteínas REV contêm um domínio importante nas interações proteína-proteína. Um papel sugerido da proteína é recrutar polimerases de DNA envolvidas na síntese do DNA danificado. PER1, PER2, PER3, CRY1/2, ARNTL CLOCK, NPAS2*

Referência	Modelo	n	Idade	Principais achados	Limitações dos estudos
Shiino, 2003²⁶	Humanos (Japão)	215	43,3+/-14,1	Não houve diferença significativa entre os pacientes com TB e controles em relação à frequência do polimorfismo S662G.	No presente estudo foi analisada apenas uma parte do gene PER2 . Outros polimorfismos restantes na região de ligação CKIe não foram investigados.
Bailer, 2005²⁷	Humanos (Áustria)	205	44,06+/-14,28	Não foi encontrada associação entre o SNP T3111C do gene CLOCK e o transtorno afetivo. Testes adicionais referentes ao SNP T3111C e idade de início, número de episódios afetivos e subtipo melancólico também não mostraram associações significativas.	Pequeno tamanho amostral.
Artioli, 2007¹⁸	Humanos (Itália)	1.031	49,91+/-13,42	Os genótipos PER3 podem influenciar características específicas em indivíduos com transtorno de humor.	Fraqueza das associações observadas e frequentes achados falso-positivos.
Kato, 2008²⁸	Camundongos C57BL/6J (B6) knockout para Wfs1	20	34 semanas	Camundongos knockout WFS1 apresentaram retardo no comportamento e diminuição da interação social. A imunorreatividade do tipo WFS1 no cérebro de camundongos mostrou um padrão de distribuição com vários núcleos potencialmente relevantes para os sintomas dos transtornos do humor.	Função do WFS1 ainda não bem estabelecida na literatura.
Kishi, 2008²⁹	Humanos (Japão)	829	44,8+/-15	Nenhuma associação significativa foi encontrada com TDM. Os achados sugerem que a NR1D1 não desempenha um papel importante na fisiopatologia dos transtornos de humor na população japonesa.	A falta de associação pode ser devida a amostras enviesadas, como amostras envelhecidas sem correspondência, ou pequeno tamanho amostral.
Kishi, 2010²⁴	Humanos (Japão)	1.216	43,2+/-17,3	Associação significativa entre o haplótipo rs10997875 do gene SIRT1 e pacientes japoneses com TDM. Não houve relação significativa entre o gene SIRT1 e a responsividade ao tratamento com o inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI).	Ausência de triagem de mutações, pequeno tamanho amostral, diferença de idade significativa entre os grupos.
Dallaspezia, 2011³⁰	Humanos (Itália)	67	27,11+/-6,44	Homozigotos PER3 portadores de TB possuem risco aumentado de depressão no pós-parto. O alelo PER3 5 protege contra o início de depressão pós-parto em portadores de TB, mas aumenta o risco de câncer de mama na pré-menopausa.	Pequeno tamanho amostral, ausência de uma melhor descrição dos critérios de escolha, falta de utilização de testes comportamentais e análise de outros polimorfismos.
Wilkosc, 2013³¹	Humanos (Polônia)	1.475	-	Foi sugerido um papel putativo dos polimorfismos CLOCK, ARNTL e TIMELESS na suscetibilidade a transtornos do humor.	Amostragem pouco caracterizada, pequeno tamanho amostral, Metodologia e resultados pouco descrita e discutidos, respectivamente.
Szczepankiewicz, 2013³²	Humanos (Polônia)	1.413	43,3+/-13,3	A análise da interação gene-gene revelou uma interação epistática significativa entre os genes AVPR1b e CRHR1 na suscetibilidade ao TDM. Polimorfismos de CRHR1 e AVPR1b podem modificar a suscetibilidade a transtornos de humor.	Ausência de triagem psiquiátrica cautelosa no grupo controle, resultando em falso-negativos ou falso-positivos. Pequeno tamanho amostral.
Hua, 2014³³	Humanos (China)	590	65,2+/-6,55	Relação significativa dos SNP rs2287161 de CRY1 e rs738499 de TEF com TDM. Não houve relação significativa entre o SNP de CRY2 e TDM.	Pequeno tamanho amostral do grupo com TDM.
Nováková, 2015³⁴	Humanos (República Tcheca)	57	41,8+/-3,13	Os dados revelaram diferenças no estado funcional do ciclo circadiano em pacientes com TB, dependendo se eles estavam experimentando um episódio maníaco ou depressivo.	Pacientes com TB eram medicados durante todo o estudo. O papel do lítio no TB precisa ser considerado, porque o lítio afeta o mecanismo do gene relógio por meio de múltiplas vias.
Rybakowski, 2014³⁵	Humanos (Polônia)	70	59+/-12	Foram encontradas associações entre temperamentos hipertímico e ansioso com SNPs do gene ARNTL . Foram encontradas associações entre temperamentos ciclotímico e depressivo com SNPs dos genes TIM e PER3 . Nenhuma associação foi observada com SNPs do gene CLOCK .	Pequeno tamanho amostral e correção insuficiente para múltiplos testes.
Maglione, 2015³⁶	Humanos (Estados Unidos)	2.010	80,3+/-4,57	Significativa relação entre PER3 e alguns sintomas do TDM e significativa relação entre RORA e muitos sintomas do TDM.	Pequeno tamanho amostral e uso de um questionário em vez de uma entrevista diagnóstica para avaliar sintomas depressivos.
Parekh, 2018¹⁷	Camundongos BALB/cJ mutantes para Clock∆19	-	6-12 semanas	A sinalização excitatória do nucleus accumbens via expressão de Gria1 é essencial para os efeitos do gene CLOCK em comportamentos tipo maníacos.	Incapacidade de determinar a identidade celular de neurônios em mutantes do gene CLOCK .
Suzuki, 2017³⁷	Humanos (Itália)	132	47,75+/-11,5	Os portadores do polimorfismo rs1801260 do gene CLOCK apresentaram maiores escores de discrepância no BDI-HDRS do que os homozigotos. A análise de mediação revelou que a dimensão da cognição depressiva medeia completamente a associação entre o polimorfismo do CLOCK e a discrepância entre BDI-HDRS.	Muitos polimorfismos genéticos diferentes do gene CLOCK também podem influenciar a discrepância do BDI-HDRS e as distorções cognitivas depressivas.
Banach, 2018³⁸	Humanos (Polônia)	853	45,5+/-10,75	Confirmação da existência de ligações diretas entre os genes relógio, doenças comórbidas e predisposição genética para abuso/dependência de álcool. Os homens apresentam mais frequentemente um cronotipo noturno e isso predispõe aos vícios.	Pequeno tamanho amostral, falta de dados de verificação e de entrevista com o paciente. Além da desproporção de gênero.
Matsunaga, 2012³⁹	Humanos (Japão)	8.115	47,5+/-15	A correlação entre SNPs dos genes estudados com TB, depressão e esquizofrenia não foi significativa.	Não foram avaliadas interações gene-gene. Amostras coletadas em diversas regiões do Japão, podendo resultar em heterogeneidade genética.
Kim, 2015²⁵	Humanos (Coreia do Sul)	507	-	Primeiro estudo a revelar associações entre o gene CLOCK , variações sazonais de humor e comportamentos em uma população coreana.	Não foram apontadas limitações do estudo.
Węglarz, 2016⁷	Humanos (Polônia)	237	40,5+/-9,5	Os resultados obtidos confirmam o papel do SNP rs11600996 do gene relógio ARNTL em distúrbios da qualidade do sono. O estudo também mostra interações epistáticas significativas entre o polimorfismo do gene PER3 (rs2640909) e do gene CLOCK (rs11932595) e a duração do sono, eficiência habitual do sono e qualidade subjetiva do sono.	Pequeno tamanho da amostra, baixo número de polimorfismos selecionados, estudos de associação não foram possíveis e a ausência do uso de métodos objetivos para avaliar a qualidade do sono.
Pawlak, 2016¹²	Humanos (Polônia)	1.672	37,3+/-12,5	Confirmou o papel dos polimorfismos de TPH1, TPH2, 5HT2A , CRHR1 e ACP1 no risco de comportamento suicida.	Número limitado de genes candidatos. Ausência de dados sobre o tratamento farmacológico dos pacientes investigados.
Pawlak, 2017⁴⁰	Humanos (Polônia)	577	-	Significativa relação entre variantes genéticas selecionadas entre CLOCK, ARNTL, TIMELESS e PER3 e variáveis que descrevem o curso da doença; falta de correlação epistática significativa entre variantes genéticas circadianas e número de tentativas de suicídio.	Lista de fatores de risco suicida não é específico para TB. Fatores de risco de abordagem psicológica, número de participantes, dados clínicos e genéticos limitados.
Yang, 2018⁴¹	Humanos (Coreia do Sul)	261	-	Demonstrou associações entre variantes de ST8SIA2 e NCAM1 com sazonalidade em indivíduos saudáveis da população geral coreana. Sugere que esses dois genes podem ter um papel importante na preferência da regulação do ciclo circadiano.	Análise incompleta da região genômica do NCAM1. Apenas indivíduos saudáveis foram analisados neste estudo.
Zhang, 2017⁸	Camundongos C57BL/6J	309	6-8 semanas	A exposição materna a distúrbios circadianos crônicos durante a gravidez pode levar a transtornos de humor que persistem por pelo menos duas gerações filiais. Os mecanismos subjacentes podem depender de alterações nos níveis plasmáticos de corticosterona, marca-passo circadiano e expressão da proteína hipotalâmica.	Resta determinar se os machos que sofreram mecanismos estressores no útero têm descendentes com suscetibilidade ao desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.
Zhao, 2018⁹	Camundongos C57BL/6J	54	10-12 semanas	NR1D1 modula o comportamento relacionado com a sociabilidade e ansiedade de uma maneira específica. O ritmo circadiano pode estar envolvido na expressão desses fenótipos comportamentais.	Não foram apontadas limitações do estudo.
Liberman, 2018⁴²	Humanos (Estados Unidos)	528	19+/-1	O polimorfismo rs57875989 do gene PER3 foi significativamente associado à depressão, e indivíduos homozigotos para SNP rs228697 do gene PER3 , relataram maior ansiedade.	Não foi avaliado o papel do sono no estudo. Uso de questionários para medir a depressão e ansiedade, ao invés de uma entrevista diagnóstica. Abordagem de genes candidatos altamente seletiva.

[1] Address for correspondence: Alice Câmara. Av. Senador Salgado Filho, 3.000, Lagoa Nova – 59064-741 – Natal, RN, Brasil. E-mail: alicecamara@hotmail.com

Brasil

Brasil

Molecular regulation of circadian rhythm and psychiatric disorders: a systematic review

ABSTRACT

Objective

Methods

Results

Conclusions