Desequilíbrios genômicos na cardiopatia congênita sindrômica<sup>,</sup>

Molck, Miriam Coelho; Simioni, Milena; Vieira, Társis Paiva; Sgardioli, Ilária Cristina; Monteiro, Fabíola Paoli; Souza, Josiane; Fett-Conte, Agnes Cristina; Félix, Têmis Maria; Monlléo, Isabella Lopes; Gil-da-Silva-Lopes, Vera Lúcia

doi:10.1016/j.jped.2016.11.007

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Sumário

Artigos originais • J. Pediatr. (Rio J.) 93 (5) • Sep-Oct 2017 • https://doi.org/10.1016/j.jped.2016.11.007 copiar

Desequilíbrios genômicos na cardiopatia congênita sindrômica^☆ ☆ Como citar este artigo: Molck MC, Simioni M, Vieira TP, Sgardioli IC, Monteiro FP, Souza J, et al. Genomic imbalances in syndromic congenital heart disease. J Pediatr (Rio J). 2017;93:497–507. ^,^☆☆ ☆☆ Estudo realizado na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Departamento de Genética Médica, Campinas, SP, Brasil.

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Objetivo:

Identificar desequilíbrios genômicos patogênicos em pacientes que apresentam cardiopatias congênitas (CC) e anomalias extracardíacas e exclusão da síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2).

Métodos:

Foram avaliados por microarray cromossômico (CMA) 78 pacientes negativos para a deleção 22q11.2, previamente testados por hibridação in situ com fluorescência (FISH) e/ou amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligação (MLPA).

Resultados:

Foram identificadas variações do número de cópias de DNA (CNVs) clinicamente significativas (≥ 300 kb) em 10% (8/78) dos casos, além de CNVs potencialmente relevantes em dois casos (duplicação de 993 kb em 15q21.1 e duplicação de 706 kb em 2p22.3). Genes envolvidos como IRX4, BMPR1A, SORBS2, ID2, ROCK2, E2F6, GATA4, SOX7, SEMAD6D, FBN1 e LTPB1 são conhecidos por atuar no desenvolvimento cardíaco e podem ser genes candidatos a CC.

Conclusão:

Esses dados mostram que pacientes que apresentam CC, com anomalias extracardíacas e exclusão da SD22q11.2, devem ser investigados por CMA. Ainda, este estudo enfatiza a possível função das CNVs nas CC.

PALAVRAS-CHAVE
Variações do número de cópias de DNA; Cardiopatias congênitas; Síndrome de deleção 22q11; Hibridização genômica comparativa; Aberrações cromossômicas

ID	Tipo de CC	CNV	Local	Número de cópias	Início (bp)	Final (bp)	Tamanho (kb)	Genes RefSeq	DGV	DECIPHER	Validado por aCGH
2	DAS	del	12p12.1-p12.2	1	20.994.908	21.415.634	421	SLCO1B3, SLCO1B7, SLCO1B1	+	+	Sim
3	DAS	dup	15q22.2	3	62.209.640	62.543.660	334	VPS13 C, C2CD4A, C2CD4B	-	+	NR
8	ToF, AAI	del	16p11.2	1	29.567.295	30.177.916	611	SLC7A5P1, SPN, QPRT, ZG16, KIF22, MAZ, PRRT2, MVP, CDIPT, SEZ6L2, ASPHD1, KCTD13, TMEM219, TAOK2, HIRIP3, INO80E, DOC2A, FAM57B, ALDOA, PPP4 C, TBX6, YPEL3, GDPD3, MAPK3	+	+	Sim
13	TA	dup	8p11.1-p11.21	3	42.935.729	43.776.564	841	FNTA, SGK196, HGSNAT, POTEA	+	+	Sim
14	DSV, DAS, AP	del	10q25.1	1	110.420.129	111.116.531	696	RNU6-53, MAPKAPK5P1-001	-	+	Sim
19	DSV	dup	Yp11.2	2	9.664.007	9.997.425	333	TTTY23, TTTY23B	-	+	NR
20	DAS, PDA, AP	dup	2q13	3	110.504.318	111.365.996	862	RGPD5, RGPD6, LIMS3, LIMS3L, LIMS3-LOC440895, LOC440895, LOC100288570, LOC440894, MIR4267, MALL, MIR4436B2, MIR4436B1, NPHP1, LINC00116, LOC100507334, LOC151009	-	+	Sim
21	DAS	dup	7q21.13	3	88.819.024	89.678.695	860	ZNF804B	+	+	Sim
24	DAS, TA, AP	del	16p11.1-p11.2	1	34.197.616	35.158.405	961	UBE2MP1, LOC283914, LOC146481, LOC100130700, RN5S411, FLJ26245	-	-	Sim
26	VAB	del	17q12	1	34.477.385	36.283.612	1.806	TBC1D3B, CCL3L3, CCL3L1, CCL4L2, CCL4L1, TBC1D3 C, TBC1D3H, TBC1D3G, ZNHIT3, MYO19, PIGW, GGNBP2, DHRS11, MRM1, LHX1, AATF, MIR2909, ACACA, C17orf78, TADA2A, DUSP14, SYNRG, DDX52, HNF1B, LOC284100	-	+	Sim
29	PCA	del	5p15.1-p15.33	1	113.576	17.511.896	17.398	PLEKHG4B, LRRC14B, CCDC127, SDHA, PDCD6, AHRR, C5orf55, EXOC3, PP7080, SLC9A3, MIR4456, CEP72, TPPP, ZDHHC11, BRD9, TRIP13, LOC100506688, NKD2, SLC12A7, MIR4635, SLC6A19, SLC6A18, TERT, MIR4457, CLPTM1L, SLC6A3, LPCAT1, SDHAP3, LOC728613, MIR4277, MRPL36, NDUFS6, IRX4, IRX2, C5orf38, LOC285577, IRX1, LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7, MIR4278, MIR4454, LOC442132, ADCY2, C5orf49, FASTKD3, MTRR, LOC729506, LOC100505738, MIR4458, SEMA5A, MIR4636, LOC100505806, SNORD123, TAS2R1, LOC285692, FAM173B, CCT5, CMBL, MARCH6, ROPN1L, ANKRD33B, DAP, CTNND2, TAG, DNAH5, TRIO, FAM105A, FAM105B, ANKH, LOC100130744, MIR4637, FBXL7, MARCH11, ZNF622, FAM134B, MYO10, LOC285696, BASP1, LOC401177	-	+	NR
30	DAS	dup	5q33.2	3	154.330.014	154.664.212	334	MRPL22, KIF4B	-	-	NR
35	ToF, AP, PLSVC	dup	15q21.1	3	48.023.616	49.017.024	993	SEMA6D, SLC24A5, MYEF2, CTXN2, SLC12A1, DUT, FBN1	-	+	Sim
40	ToF, AP, DAS, PVCSE	dup	3q26.2	3	168.485.398	170.468.489	1.983	EGFEM1P, MECOM, TERC, ACTRT3, MYNN, LRRC34, LRRIQ4, LRRC31, SAMD7, LOC100128164, SEC62, GPR160, PHC3, PRKCI, SKIL, CLDN11, SLC7A14	-	+	Sim
52	ToF, AP, DAS	dup	2p22.3	3	32.628.617	33.334.307	706	BIRC6, MIR558, TTC27, MIR4765, LINC00486, LOC100271832, LTBP1	+	+	Sim
58	ToF, AP	dup	6q14.3	3	87.387.316	87.921.049	534	HTR1E, CGA, ZNF292	-	+	Sim
59	ToF, AP, MVP	dup	16q23.1	3	77.923.068	78.596.237	673	VAT1L, CLEC3A, WWOX	-	+	Sim
63	ToF, AP	dup	3p26.3	3	1.750.535	2.205.306	455	CNTN4, CNTN4-AS2	+	+	Sim
67	ToF	dup	3p26.3	3	1.775.844	2.158.248	382	CNTN4, CNTN4-AS2	+	+	Não
71	ToF	del	10q22.3-q23.2	1	81.446.577	89.253.430	7.807	LOC650623, LOC642361, LOC100288974, MBL1P, SFTPD, LOC219347, C10orf57, PLAC9, ANXA11, LOC439990, MAT1A, DYDC1, DYDC2, FAM213A, TSPAN14, SH2D4B, NRG3, GHITM, C10orf99, CDHR1, LRIT2, LRIT1, RGR, LOC170425, FAM190B, GRID1-AS1, GRID1, MIR346, WAPAL, OPN4, LDB3, BMPR1A, MMRN2, SNCG, C10orf116, AGAP11, FAM25A, GLUD1, FAM35A, FAM22A, LOC728190, LOC439994, FAM22D, LOC728218	-	+	Sim
72	DAS, AP, ASD, TGA	dup	2p24.3-p25.3	3	12.770	14.851.012	14.838	FAM110 C, SH3YL1, ACP1, FAM150B, TMEM18, LOC339822, SNTG2, TPO, PXDN, MYT1L, LOC730811, TSSC1, TRAPPC12, ADI1, RNASEH1, LOC100506054, RPS7, COLEC11, ALLC, LOC100505964, LOC727982, SOX11, LOC150622, LOC400940, LINC00487, CMPK2, RSAD2, LOC386597, RNF144A, LOC100506274, LOC339788, LINC00299, ID2, KIDINS220, MBOAT2, ASAP2, ITGB1BP1, CPSF3, IAH1, ADAM17, YWHAQ, TAF1B, GRHL1, KLF11, CYS1, RRM2, C2orf48, MIR4261, HPCAL1, ODC1, SNORA80B, NOL10, ATP6V1C2, PDIA6, KCNF1, FLJ33534, C2orf50, PQLC3, ROCK2, LINC00570, E2F6, GREB1, MIR4429, NTSR2, LPIN1, MIR4262, TRIB2, MIR3125, LOC100506474, FAM84A	-	+	Sim
		del	4q35.1-q35.2	1	186.464.011	190.957.473	4.493	SORBS2, TLR3, FAM149A, FLJ38576, CYP4V2, KLKB1, F11, LOC285441, MTNR1A, FAT1, LOC339975, ZFP42, TRIML2, TRIML1, LOC401164, HSP90AA4P, FRG1, LOC100288255, FRG2	-	+	Sim
		del	16p12.2	1	21.576.802	21.951.415	375	METTL9, IGSF6, OTOA, RRN3P1	+	+	Sim
77	DSV, AP, DAS, PVCSE	del	8p23.1	1	8.093.065	11.935.465	3.842	FLJ10661, SGK223, CLDN23, MFHAS1, ERI1, MIR4660, PPP1R3B, LOC157273, TNKS, MIR597, LINC00599, MIR124-1, MSRA, PRSS55, RP1L1, C8orf74, SOX7, PINX1, MIR1322, XKR6, MIR598, MTMR9, SLC35G5, TDH, C8orf12, FAM167A, BLK, LINC00208, GATA4, NEIL2, FDFT1, CTSB, DEFB136, DEFB135, DEFB134, LOC100133267, DEFB130	-	+	VA
78	VAB, EA, SV	del	22q13.33	1	50.100.435	51.197.838	1.097	BRD1, LOC90834, ZBED4, ALG12, CRELD2, PIM3, IL17REL, MLC1, MOV10L1, PANX2, TRABD, SELO, TUBGCP6, HDAC10, MAPK12, MAPK11, PLXNB2, FAM116B, PPP6R2, SBF1, ADM2, MIOX, LMF2, NCAPH2, SCO2, TYMP, ODF3B, KLHDC7B, SYCE3, CPT1B, CHKB-CPT1B, CHKB, LOC100144603, MAPK8IP2, ARSA, SHANK3, ACR, RPL23AP82	-	+	VA

	Caso 08	Caso 26	Caso 29	Caso 40	Caso 71	Caso 72	Caso 77	Caso 78	22q11.2DS^a a McDonald-McGinn et al.2.
Desequilíbrio genômico	del 16p11.2	del 17q12	del 5p15.1-p15.33	dup 3q26.2	del 10q22.3-q23.2	del 4q35.1-q35.2	del 8p23.1	del 22q13.33	del 22q11.2
Tamanho da aberração	611 Kb	1,8 Mb	17,4 Mb	2,0 Mb	7,8 Mb	4,5 Mb	3,8 Mb	1,1 Mb	1,5-3,0 Mb
Sexo	masculino	masculino	masculino	feminino	masculino	feminino	feminino	masculino	Distribuída igualmente
Idade na avaliação	7 y	11 y	1 y	2 y	3 y	39 y	5 y	10 y	56% ≤5 a
Atraso no crescimento	+	-	+	-	-	-	-	-	NR
Cardiopatia congênita	+	+	+	+	+	+	+	+	74%
Anomalias palatais	+	+	+	+	-	-	+	-	69%
Dismorfismos faciais	+	+	+	+	+	+	+	+	Comum
Anomalias imunológicas	+	-	-	-	+	-	+	+	Comum
Atraso no desenvolvimento	-	+	+	-	+	+	+	+	70-90%
Problemas na alimentação	-	-	-	-	-	-	-	+	30%
Perda auditiva	+	+	-	-	-	-	-	-	39%
Anomalias oculares	-	-	-	-	-	-	-	-	≥69%
Anomalias neurológicas	-	-	-	-	-	-	-	-	NR
Anomalias no trato urinário	-	-	+	-	-	-	-	-	37%
Anomalias gastrointestinais	+	-	+	-	-	-	+	-	NR
Anomalias esqueléticas	-	-	-	+	+	+	+	+	NR

IRX4	606199	Ligação específica ao DNA	Estabelecimento de orientação de órgãos; desenvolvimento do coração; regulação da transcrição; modelo do DNA
BMPR1A	601299	Receptor de BMP, fator de transcrição RNA-polimerase II, homodimerização de proteínas e atividade de proteína serina/treonina quinase; ATP, SMAD, glicoproteína, ligação de íons metálicos e proteínas	Via de sinalização BMP; desenvolvimento do sistema de condução do coração; ventrículo direito cardíaco, aorta dorsal e morfogênese da válvula mitral; formação do coração
SORBS2	616349	Atividade do adaptador citoesquelético, íon metálico, RNA poli (A) e ligação da proteína; componente estrutural do citoesqueleto; componente estrutural do músculo	Organização dos filamentos de actina; processo biológico; adesão celular; crescimento celular envolvido no desenvolvimento celular do músculo cardíaco; migração celular
ID2	600386	ATP, proteína Rho GTPase, íon metálico, RNA poli(A) e ligação da proteína; atividade de dimerização proteica	morfogênese do septo membranoso; desenvolvimento metanéfrico; desenvolvimento do organismos multicelulares; diferenciação celular das células natural killer
ROCK2	604002	Proteína serina dependente de Rho, proteína serina/treonina quinase e atividade molecular estrutural	duplicação dos centrossomas; organização do citoesqueleto de actina cortical; via de sinalização do receptor de efrina; regulação negativa da angiogênese
E2F6	602944	DNA, proteína e atividade do fator de transcrição, ligação específica ao DNA, atividade do correpressor de transcrição	Regulação negative da transcrição do fator promotor de RNA-polimerase II; regulação da transcrição envolvida na transição G1/S do ciclo celular mitótico; transcrição, modelo do DNA
GATA4	600576	DNA, proteína NFAT, fator de transcrição do RNA-polimerase II, fato de transcrição de ativação, cromatina, co-SMAD, potenciador da ligação específica ao DNA e ligação específica ao DNA; atividade de coativação da transcrição; ligação de íons de zinco	formação da estrutura anatômica envolvida na morfogênese; septo atrial, morfogênese do ventrículo cardíaco; desenvolvimento celular; crescimento celular envolvido no desenvolvimento celular do músculo cardíaco; especificação do padrão anterior/posterior do tubo embrionário do coração; desenvolvimento do coxim endocárdico; looping cardíaco
SOX7	612202	Proteína, atividade do fator de transcrição, ligação específica ao DNA e ligação ao DNA à região reguladora da transcrição	formação da endoderme; regulação negative de proliferação celular; regulação negativa da transcrição, modelo do DNA; regulação positiva da atividade da cisteína endopeptidase envolvida no processo apoptótico; regulação da via de sinalização canônica Wnt; transcrição, modelo do DNA

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[1] * Autor para correspondência. E-mail:vlopes@fcm.unicamp.br (V.L. Gil-da-Silva-Lopes).