Revisão sistemática: trombofilias hereditárias associadas
               aos acidentes vasculares cerebrais pediátricos e a paralisia cerebral

Torres, Vinicius M.; Saddi, Vera A.

doi:10.1016/j.jped.2014.08.004

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Sumário

Artigos de Revisão • J. Pediatr. (Rio J.) 91 (1) • Jan-Feb 2015 • https://doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.004 copiar

Revisão sistemática: trombofilias hereditárias associadas aos acidentes vasculares cerebrais pediátricos e a paralisia cerebral^☆ ☆ Como citar este artigo: Torres VM, Saddi VA. Systematic review: hereditary thrombophilia associated to pediatric strokes and cerebral palsy. J Pediatr (Rio J). 2015;91:22-9.

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

OBJETIVO:

Sistematizar e integrar os últimos conhecimentos sobre mutações e polimorfismos genéticos relacionados às trombofilias hereditárias e suas potenciais associações com acidentes vasculares cerebrais pediátricos (AVC) e paralisia cerebral (PC).

MATERIAL:

Artigos científicos publicados de 1993 a 2013, escritos em português, inglês, francês e espanhol foram selecionados e revisados. As publicações foram pesquisadas nas bases de dados eletrônicas, como também nos acervos das bibliotecas locais. Os termos mutação, polimorfismos, trombofilias hereditárias, acidentes vasculares cerebrais pediátricos e paralisia cerebral foram usados para a pesquisa.

RESULTADOS:

A pesquisa nas bases de dados e nas referências bibliográficas identificou 75 artigos para inclusão nesta revisão. Os estudos que investigaram as trombofilias hereditárias e suas associações à PC e aos AVC pediátricos arteriais e venosos apresentaram resultados contraditórios. As metanálises e os estudos caso-controle que demonstraram resultados positivos para essa associação descreveram riscos relativos discretamente aumentados e, algumas vezes, questionáveis. A associação de duas ou mais trombofilias hereditárias, ou a junção de trombofilias específicas com demais fatores de riscos clínicos, sugerem maior risco no aparecimento da PC e do AVC pediátrico do que as trombofilias hereditárias isoladas.

CONCLUSÃO:

Estudos multicêntricos de grande porte devem ser conduzidos para elucidar o papel real das mutações que levam às trombofilias hereditárias e ao aparecimento da PC e AVC pediátricos. A etiologia multifatorial e complexa da PC e dos AVC torna essa tarefa árdua e difícil, porém, os benefícios gerados por esses estudos são incalculáveis.

Mutação; Polimorfismos; Trombofilias hereditárias; Acidentes vasculares cerebrais pediátricos; Paralisia cerebral

Tipo de acidente vascular cerebral	Incidência	Evolução para paralisia cerebral
Isquêmico arterial perinatal	17 a 23 por 100.000 nascidos vivos^{1 and 2}	68-78% (87,6% hemiplégica e 12,4% para tetraplégica)^{5 and 6}
Isquêmico arterial da infância	17 vezes menos do que o AVC-IA perinatal^{1 and 2}
Trombose venosa central	0,67 para cada 100.000 crianças³	67%⁷
Hemorrágico perinatal Hemorrágico da infância	2-3 por 100.000 crianças⁴	Sequela em 42% dos casos, entre elas a PC⁴

Fatores	Fisiopatologia
Fator V Leiden	A mutação pontual do fator V torna-o resistente à ação proteolítica da proteína C e leva a um aumento da geração da trombina.
PT G20210A	A mutação resulta em aumento nos níveis plasmáticos da protrombina, o que leva a um estado de hipercoagulabilidade.
MTHFR C677T	A mutação reduz a atividade da enzima e acarreta aumento nos níveis de homocisteína, que apresenta efeito pró-trombótico.
Deficiência de ATIII	Serpina multifuncional que inibe enzimas da coagulação ativadas (IIa, iXa, Xa, XIa) na cascata da coagulação.
Deficiência de PROC	Proteína vitamina K dependente com ação anticoagulante.
Deficiência de PROS	Cofator da PROC, vitamina K dependente.
Elevação de lipoproteína-A	Em função da sua homologia ao plasminogênio, esse reduz a geração da plasmina por competir com o plasminogênio para se ligar à fibrina.

Referências	País	Tipo de estudo	Casos (n)	Controles (n)	Genes estudados	Resultados encontrados
Nelson et al., 1998³²	EUA	Caso-controle	31	65	fVL	Aumento significante
Gibson et al., 2003²⁷	EUA	Caso-controle	354	708	fVL, PT20210, MTHFR C677T e A1298G	Diferença não significante
Yehezkely-Schildkraut et al., 2005¹¹	Israel	Caso-controle	61	62	fVL, PT20210, MTHFR C677T	Diferença não significante
Reid et al., 2006²⁸	Canadá	Caso-controle	57	167	fVL	Diferença não significante
Dekker, 2007³¹	Austrália	Caso-controle	443	883	MTHFR C677T PT20210	Aumento de risco em grupos específicos
Wu et al., 2011²⁹	EUA	Caso-controle	138	165	fVL, PT20210, MTHFR C677T	Diferença não significante
Arenas-Sordo et al., 2012³⁰	México	Caso-controle	94	120	fVL	Diferença não significante

Trombofilias congênitas	AVC-IA perinatal (N° de estudos)		AVC-IA da infância (N° de estudos)		TVC da infância (N° de estudos)
	Associação positiva significativa	Associação não significativa	Associação positiva significativa	Associação não significativa	Associação positiva significativa	Associação não significativa
Fator V de Leiden
Caso-controle	5	3	7	6	2	4
Meta-análise	2^a	0	1^a	1	2	0

Protrombina G20210A
Caso-controle	0	8	2	6	1	4
Meta-análise	2^a	0	1	1^a	2	0

MTHFR C677T HOMO
Caso-controle	0	6	1	10	0	3
Meta-análise	1^a	0	2^a	0	0	0

Deficiência de ATIII
Caso-controle	0^b	3^b	0^b	3^b	1	1
Meta-análise	0	1^a	0	2^a	1	0

Deficiência de proteína C
Caso-controle	2	1	2	1	1	1
Meta-análise	1^a	0	2^a	0	1	0

Deficiência de proteína S
Caso-controle	0^b	3^b	0^b	3^b	1	1
Meta-análise	0	1^a	0	2^a	1	0

Elevação de LP-a (>0,3mg/L)
Caso-controle	1	1	2	1	1	0
Meta-análise	1^a	0	1^a	0	0	0

Dois ou mais fatores de risco
Meta-análise	1^a	0	1^a	0	0	1

Referências	País	Tipo de estudo	N° de pacientes caso	N° de pacientes controle	Genes estudados	Resultados encontrados
Göpel et al., 2001⁷²	Alemanha	Caso-controle	43	262	fVL, PT20210, MTHFR C677T	Diferença não significante^a
Petäjä et al., 2001⁶⁸	Finlândia	Caso-controle	22	29	fVL PT20210	Diferença não significante
Komlósi et al., 2005⁶⁹	Hungria	Caso-controle	125	128	fVL	Aumento significativo
Ramenghi et al., 2011⁷⁰	Reino Unido	Caso-controle	22	84	fVL PT20210	^b

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[1] * Autor para correspondência. E-mail: verasaddi@gmail.com (V.A. Saddi).