Doença celíaca em familiares de primeiro grau de portadores

Resumos

OBJECTIVE: To determine the prevalence of celiac disease and to describe the histological alterations, clinical manifestations, and conditions associated with a group of first-degree relatives of celiac disease patients in the municipality of Recife, Northeast Brazil. METHOD: The study was conducted in outpatient clinics of pediatric gastroenterology located in Recife. We included in the study 174 first-degree relatives who were screened for the anti-transglutaminase IgA antibody. Those relatives who had positive serological tests were invited to undergo a small intestine biopsy (classified according to Marsh). They were also evaluated regarding weight, height, clinical symptoms and conditions associated with celiac disease. The chi-square test and Fisher's exact test were used to assess the differences with a significance level of p < 0.05. RESULTS: The anti-transglutaminase IgA antibody was positive for 20.1% (34/174) of the relatives (95%CI 14.6-26.5). There was no difference in terms of positive serological tests regarding either degree of kinship or sex. Twenty-two patients underwent biopsy. Thirteen had histological alterations classified as Marsh stage 3; seven had stage 1; and two had stage zero, with a probable prevalence of 11.5%. All patients, except for one, had symptoms; the only patient with no symptoms was short. CONCLUSION: Celiac disease prevalence in this group of relatives was high. All new cases identified were symptomatic or had associated conditions. In this group, there was a high frequency of individuals with positive serological tests, symptoms suggestive of celiac disease, and no evidence of villous atrophy in the intestinal mucosa.

Celiac disease; epidemiology; diagnosis; serology; pathology

ARTIGO ORIGINAL

Doença celíaca em familiares de primeiro grau de portadores

Margarida M. Castro-Antunes^I; Roberta Magalhães^II; Josemar M. M. Nobre^III; Bruna P. Duarte^IV; Giselia A. P. Silva^V

^IPós-Graduação, Saúde da Criança e do Adolescente, Centro de Saúde, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE, Ambulatório de Gastroenterologia Infantil, Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP), Recife, PE

^IILaboratório Marcelo Magalhães, Recife, PE

^IIILaboratório de Imunologia, IMIP, Recife, PE

^IVAcadêmica, Curso Médico, UFPE, Recife, PE, Brazil, Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

^VPós-Graduação, Saúde da Criança e do Adolescente, Centro de Saúde, UFPE, Recife, PE, Departamento Materno Infantil, Centro de Ciências da Saúde, UFPE, Recife, PE

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Determinar a prevalência da doença celíaca e descrever as alterações histológicas, manifestações clínicas e condições associadas de um grupo de familiares de primeiro grau de celíacos na cidade de Recife (PE), Nordeste do Brasil.

MÉTODO: O estudo foi realizado em ambulatórios de gastropediatria da cidade de Recife. Foram incluídos no estudo 174 familiares de primeiro grau submetidos à pesquisa do anticorpo antitransglutaminase IgA. Os familiares com sorologia positiva foram convidados a realizar biópsia do intestino delgado (classificadas segundo Marsh) e avaliação do peso, estatura, manifestações clínicas e condições associadas à doença celíaca. Foram utilizados os testes do qui-quadrado e de Fisher para avaliar as diferenças, considerando-se significativo o valor de p < 0,05.

RESULTADOS: O anticorpo antitransglutaminase IgA foi positivo em 20,1% (34/174) dos familiares (IC95% 14,6-26,5). Não se observou diferença na positividade da sorologia quanto ao grau de parentesco, nem quanto ao sexo. Vinte e dois pacientes submeteram-se a biópsia. Treze apresentaram alterações histológicas grau III de Marsh; sete, grau I; e dois, grau zero, conferindo uma prevalência presumível de 11,5%. Todos os pacientes, exceto um, eram sintomáticos; o único paciente sem sintomas tinha baixa estatura.

CONCLUSÃO: A prevalência de doença celíaca nesse grupo de familiares foi elevada. Todos os novos casos identificados tinham sintomas ou condições associadas. Nesse grupo, houve uma frequência elevada de indivíduos com sorologia positiva, sintomatologia sugestiva de doença celíaca e sem evidência de atrofia vilositária na mucosa intestinal.

Palavras-chave: Doença celíaca, epidemiologia, diagnóstico, sorologia, patologia.

Introdução

A doença celíaca (DC) é determinada por alterações inflamatórias e autoimunes desencadeadas pelo glúten em indivíduos geneticamente susceptíveis¹. Ela acomete entre 0,5 e 1% da população mundial, e o seu tratamento é a dieta de isenção de glúten por toda a vida. No Brasil, embora inicialmente tida como rara, os novos estudos sorológicos evidenciaram que a DC está presente em 0,15 a 1,75 % da população geral^2-5. Essa frequência é semelhante à encontrada na maioria dos países europeus⁶.

Os familiares de primeiro grau de pacientes celíacos compartilham fatores de risco genéticos e ambientais para DC, portanto, são os indivíduos de maior risco para desenvolver essa doença⁷. Neles, a frequência de DC é de 10 a 20 vezes maior que a da população geral. Por esse motivo, é consenso que, nesses indivíduos, se deva realizar busca ativa por meio de sorologia, mesmo nos que se dizem assintomáticos^8,9.

Segundo o critério de 1990, da Sociedade Europeia de Gastroenterologia e Nutrição (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN), o diagnóstico da DC se baseia na presença de: atrofia vilositária em biópsia de intestino delgado (Marsh III), clínica e sorologia durante o consumo de glúten e normalização desses parâmetros após a retirada dessa proteína da dieta¹⁰. Contudo, utilizando-se esses parâmetros, são frequentes as situações de indefinição diagnóstica. Em 2005, a Sociedade Norte-Americana de Gastroenterologia e Nutrição Pediátrica (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN) publicou uma orientação diagnóstica revisando o critério da ESPGHAN e abordando as situações especiais de diagnóstico⁸. Essa orientação recomenda realizar sorologia em indivíduos de grupos de risco, mesmo que assintomáticos, após os 3 anos de idade.

Em muitos dos familiares com sorologia positiva para DC, não se evidencia atrofia vilositária na biópsia do intestino delgado. Muitos deles, além disso, têm sintomas inespecíficos ou são assintomáticos¹¹. Embora, atualmente, alterações inflamatórias mínimas (Grau I de Marsh) ainda não sejam suficientes para o diagnóstico de DC, alguns autores sugerem que os pacientes em que foram evidenciadas essas alterações, se tiverem sorologia positiva e sintomas, deveriam ser submetidos a um teste com dieta de isenção de glúten e acompanhamento^12,13.

Outro aspecto do diagnóstico é que, no Brasil, como em outros países em desenvolvimento, as enteroinfecções e a desnutrição crônica são muito frequentes e podem determinar alterações na mucosa intestinal que se confundem com as da enteropatia celíaca^14,15. A população brasileira, pela sua miscigenação, tem características genéticas diferentes da europeia, onde a maioria dos estudos foi realizada, e, portanto, pode também ter formas de apresentação clínica e histológica características.

Baseado nesses pressupostos, o objetivo desse estudo foi determinar a prevalência da DC e descrever as alterações histológicas, manifestações clínicas e condições associadas de um grupo de familiares de primeiro grau de celíacos na cidade de Recife (PE), Nordeste do Brasil.

Método

População, local e desenho do estudo

A pesquisa foi realizada em ambulatórios de gastroenterologia infantil de Recife, Nordeste do Brasil, no período de agosto de 2007 a março de 2009. Pacientes com diagnóstico pregresso de DC foram identificados como casos-índice, e os seus familiares de primeiro grau, maiores do que 18 meses, convidados a participar da pesquisa. Considerou-se caso-índice o indivíduo cujo diagnóstico havia sido firmado conforme o critério da ESPGHAN de 1990¹⁰, independentemente do tempo de acompanhamento. Os familiares que aceitaram participar do estudo foram submetidos a coleta de 5 mL de sangue, avaliação de peso e estatura e respondiam a um questionário que investigava sintomas. Os familiares que tiveram sorologia positiva foram convidados a submeter-se a biópsia intestinal.

Sorologia

Três mL de sangue foram acondicionados em tubo seco para realização da sorologia. O sangue coletado foi centrifugado, e o soro obtido nesse processo, armazenado em tubos Eppendorf a -18 ºC. A pesquisa do anticorpo antitransglutaminase tecidual (tTG) no soro foi feita pela técnica de ELISA semi-quantitativa com kit comercialmente disponível (ImmuLisa^TM, IMMCO Diagnostics Inc, Buffalo, NY, EUA). O exame foi realizado em duplicata em duas leitoras distintas e foi considerado positivo o indivíduo cujas duas leituras foram maiores do que 25 UI/mL, conforme estabelecido pelo fabricante.

Biópsia intestinal

Quatro a seis fragmentos de mucosa foram coletados em bulbo e duodeno distal por meio de endoscopia digestiva alta. A avaliação histopatológica, realizada após coloração por hematoxilina-eosina, utilizou a classificação de Marsh para diagnóstico de DC¹⁶.

Avaliação clínica

As medidas de peso e estatura foram realizadas pelo mesmo examinador e classificadas em percentis de acordo com a curva do Centers for Disease Control and Prevention (CDC)¹⁷. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado utilizando a razão do peso pelo quadrado da estatura. Para pesquisa de sintomas e condições associadas, utilizou-se formulário com respostas fechadas. Os sinais e sintomas foram agrupados em três categorias: 1) perda de peso; 2) gastrointestinais – dor abdominal, diarreia, constipação, distensão abdominal, flatulência, empachamento; 3) não gastrointestinais – aftas, dor articular, fadiga, irritabilidade, insônia, alopecia, dermatite. As condições mórbidas avaliadas foram: anemia, osteoporose, dermatite herpetiforme, tireoidite, convulsão, depressão, doenças reumatológicas, síndromes genéticas e nefropatia crônica.

Análise estatística

As frequências estão descritas em porcentagem com os seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%) e as idades em mediana e percentil (P25-75%). Utilizaram-se os testes do qui-quadrado e de Fisher para testar diferenças entre as frequências e o teste t para testar as diferenças entre as médias. Considerou-se o valor do p < 0,05 como estatisticamente significante.

Aspectos éticos

Um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi obtido de todos os participantes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Instituto de Medicina Integral Fernando Figueira (IMIP), Recife (PE), e cumpriu as determinações da Declaração de Helsinque. Os indivíduos que tiveram diagnóstico de DC ou sorologia positiva foram encaminhados para acompanhamento em ambulatório especializado.

Resultados

Foram identificados 199 familiares de 66 casos-índice de DC, e 174 (87,4%) aceitaram participar e foram incluídos no estudo. Todas as famílias apresentavam apenas um indivíduo com diagnóstico prévio de DC. Os familiares eram 78 homens (44,8%) e 96 mulheres (55,2%). Quanto ao tipo de parentesco com o caso-índice, 49 eram pais, 63 mães e 62 irmãos. A idade dos pais variou entre 23 e 56 anos, mediana de 38 anos (P25-75% 33-42 anos), e a dos irmãos, de 20 meses a 27 anos, mediana de 13 anos (P25-75% 8-17 anos). Observou-se predomínio do sexo feminino na população estudada (p = 0,05).

Sorologia

O tTG foi positivo em 35/174 dos familiares, conferindo uma soropositividade de 20,1% (IC95% 14-26). Os resultados das sorologias, segundo o tipo de parentesco e sexo, estão descritos na Tabela 1. Não se observa diferença nas frequências da soropositividade da tTG quanto ao parentesco com o caso-índice, nem quanto ao sexo.

Histologia do intestino delgado

Dos familiares com sorologia positiva, 22/35 (62,8%) aceitaram submeter-se à endoscopia com biópsia. Dentre eles, 20/22 (90,9%) tiveram biópsias alteradas, sendo sete compatíveis com o grau I de Marsh e 13 com o grau III. Considerando-se como celíaco o paciente com biópsia alterada e sintomas, observamos uma frequência presumível de DC de 11,5% (IC95% 7,3-17,4). A Figura 1 demonstra a sequência e distribuição dos resultados das sorologias e biópsias.

Sintomas

Um dos dois familiares com tTG positiva e biópsia normal era assintomático, e o outro apresentava dor e distensão abdominal, diarreia, empachamento, flatulência, constipação, dor articular, fadiga, irritabilidade, alopecia e doença reumatológica sem diagnóstico definido. Na Tabela 2, estão descritos idade, parentesco, resultado da tTG, classificação da estatura, IMC, alterações histológicas, sintomas e condições associadas nos 20 familiares que tiveram biópsia alterada.

Discussão

Neste estudo, observou-se uma soroprevalência de 20,1% e uma prevalência de DC estimada em 11,5%, em familiares de pacientes celíacos. Essa frequência é elevada e semelhante às da Europa e América do Norte^13,18. Os dois estudos brasileiros em familiares que temos conhecimento até o momento foram realizados no centro-sul do Brasil e encontraram a prevalência máxima de 4,8%. Ambos utilizaram o anticorpo antiendomísio (anti-endomysial antibody, EmA) para triagem inicial^19,20. Acreditamos que a diferença nas soroprevalências entre estes e o presente estudo tenha sido acentuada pelo fato de que o EmA, embora mais específico, é menos sensível do que o tTG²¹.

Optamos pela tTG IgA como teste único para triagem dos familiares pela sua alta sensibilidade, baixo custo e facilidade técnica. A maior causa de falso-negativo da tTG IgA é a deficiência de IgA. Na população brasileira, a deficiência de IgA ocorre em cerca de 0,1%, uma das menores relatadas no mundo²², e mesmo considerando a maior frequência dentre celíacos, essa possibilidade nesse grupo é baixa.

Uma das maiores limitações operacionais do estudo foi a dificuldade de retorno dos familiares provenientes de zonas afastadas da cidade do Recife. Por esse motivo, 13/34 (37%) dos pacientes com sorologia positiva não se submeteram a biópsia. É provável que alguns desses pacientes sejam portadores de DC e que a frequência desse grupo seja ainda maior do que a observada.

Outro dado encontrado no estudo foi que, dentre os 22 pacientes que se submeteram a biópsia, sete tiveram alterações mínimas (grau I de Marsh). Nesses casos, podemos levantar a possibilidade de um falso-positivo da sorologia, de a coleta do fragmento não ter sido realizada numa área acometida do intestino delgado ou a DC encontrar-se numa fase inicial, em que ainda não há atrofia vilositária. Nessa população, é relevante considerar o diagnóstico diferencial com a enteropatia ambiental, endêmica nessas regiões, e que pode ter apresentação clínica e histológica semelhante à DC. Dados semelhantes foram encontrados na Índia, Egito e Turquia, países onde a população vive em condições comparáveis às do Brasil^14,23,24. Nesse contexto, a sorologia e o acompanhamento da resposta clínica à dieta de isenção de glúten seriam imprescindíveis para o diagnóstico.

Todos os pacientes diagnosticados no estudo, exceto um, eram sintomáticos, e o que se dizia assintomático tinha baixa estatura. Possivelmente, por serem sintomas de menor intensidade e pouco específicos, não os motivou a procurar diagnóstico. Embora muitos estudos já tenham demonstrado que uma parcela elevada de pacientes com constipação, dispepsia e síndrome do intestino irritável são portadores de DC não diagnosticada, a suspeição diagnóstica nessas situações ainda é baixa^25,26.

Esses dados reforçam a necessidade de busca ativa com sorologia nos familiares de pacientes celíacos, inclusive em populações não europeias. Em países em desenvolvimento, a sorologia e o acompanhamento são fundamentais para diagnóstico em familiares. Sugerimos ainda que, nos que tiverem biópsia inconclusiva e que sejam pouco sintomáticos, devem ser considerados testes com dieta de isenção de glúten e novas biópsias para avaliação.

Agradecimentos

A Sérgio Santos, pela coleta de sangue, transporte e processamento das amostras.

À equipe do Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA), Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), pela centrifugação e armazenagem das amostras de sangue.

Artigo submetido em 09.03.2010, aceito em 05.05.2010.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

Apoio financeiro: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (processo: 475120/2006-1).

Este artigo sofreu alterações por solicitação do editor em 2011 conforme ERRATA publicada no Volume 87 Número 1 do periódico. (http://www.scielo.br/pdf/jped/v87n1/v87n01a15.pdf)

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Abr 2011
• Data do Fascículo
  Ago 2010

Histórico

• Recebido
  09 Mar 2010
• Aceito
  05 Maio 2010